Официальное наблюдение за фармакологической безопасностью (ФБ) началось после трагедии с талидомидом в 1960–х гг. одновременно с разработкой системы спонтанных сообщений о побочных лекарственных реакциях. С тех пор сделано многое для выявления риска, связанного с применением лекарственных средств (ЛС), и проведения мероприятий для его минимизации. Так, за последние 40 лет с фармацевтического рынка по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 ЛС. Треть этих изъятий происходила в пределах 2 лет, а половина – в пределах 5 лет маркетинга. Однако, несмотря на глобальное внедрение систем наблюдения за ФБ, неблагоприятные побочные реакции (НПР) все еще остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. По данным, полученным в 1994 г., НПР послужили причиной более 100 тыс. летальных исходов, став четвертой по значимости причиной смертности в США. Следовательно, необходимость глобального внедрения надежных и правильных систем наблюдения за ФБ сейчас столь же важна, как и раньше.
Наблюдение за ФБ ранее определялось как “процесс оценки и повышения качества зарегистрированных лекарственных препаратов”. Это определение базировалось на принципе разделения жизненного цикла препарата на стадию предрегистрационной разработки и стадию пострегистрационного (маркетингового) применения. Недавно ВОЗ расширила определение наблюдения за ФБ до следующего: “Фармаконадзор – это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом”.
Изучение профиля безопасности ЛС – постоянно развивающийся процесс. Поэтому непонятно, почему наблюдение за ФБ должно начинаться только после выхода препарата на фармацевтический рынок. Многие факторы, влияющие на профиль безопасности, обнаруживаются уже на стадии разработки. Сюда относятся данные доклинических экспериментов на животных и in vitro, результаты фармакологических экспериментов и клинических исследований у человека. Различные факторы риска, которые могут относиться и к серьезным, выявляются и при широком практическом применении ЛС у крупных, специально не отобранных контингентов больных.
Чтобы систематически и эффективно “просеивать” появляющуюся информацию о ранее нераспознанных или изменившихся НПР, следует разработать принципы наблюдения за ФБ. Оценка этой информации и проведение необходимых мероприятий являются основными функциями регистрационных и контролирующих органов в области наблюдения за ФБ, направленными на обеспечение безопасного и эффективного применения ЛС.
Одним из примеров эффективного мониторинга НПР является организация службы фармаконадзора в странах Европы.
Европейская система фармаконадзора
У стран–членов Евросоюза имеются общие административные органы, которые позволяют на общеевропейском уровне принимать решения по вопросам, представляющим взаимный интерес. Население ЕC, включавшего на 1 мая 2004 г. 25 стран, составляет 450 млн человек. Приведение в соответствие (гармонизация) европейского фармацевтического законодательства было завершено в 1992 г. До 1994 г. свидетельства о регистрации ЛС в каждом из государств ЕС выдавались национальными регистрационными органами. Однако в 1995 г. в соответствии с европейским законодательством была внедрена процедура (известная под названием “централизованной процедуры”), позволявшая для определенных лекарственных препаратов иметь единое регистрационное свидетельство, действительное на всей территории ЕС. Была разработана и вторая процедура, согласно которой страны–члены ЕС могли признавать свидетельства о регистрации ЛС, выданные в одной из них (эта процедура известна под названием “процедура взаимного признания”). Однако принципы наблюдения за ФБ относятся ко всем препаратам.
Ролевые функции и ответственность каждой из сторон (стран–членов ЕС, Еврокомиссии, Европейского Агентства по изучению лекарственных препаратов (ЕМЕА) и владельцев свидетельств на регистрацию препаратов), участвующих в наблюдении за ФБ в соответствии с типом регистрационного свидетельства, установлены законодательно Директивой ЕС 2001/83 и нормативным актом 2309/93, с последующими поправками и инструкциями в томе IX правовых актов по применению лекарственных препаратов у человека и животных в ЕС.
В соответствии с фармацевтическим законодательством ЕС также был создан обязательный арбитражный механизм Сообщества, который носит название “обращение” и может запускаться на основании ряда статей закона. Например, согласно статьи 29 страна–член ЕС считает, что существуют основания для предположения, что выдача свидетельства о регистрации того или иного ЛС может быть сопряжена с риском для общественного здоровья. Согласно статьи 31 страны–члены, или Еврокомиссия, или сторона, подавшая заявку на регистрацию либо уже получившая свидетельство о регистрации, в особых случаях, при которых затронуты интересы Сообщества, могут потребовать рассмотреть данный вопрос в соответствующих регуляторных органах ЕС.
Существующая система допускает экспертную оценку; выявление сигнала или оценка соотношения риск/польза, проводимая параллельно или серийно, могут увеличить чувствительность и качество подобного процесса. Общепризнанные достижения системы включают качественную оценку пользы и риска, согласованные действия официальных инстанций посредством “обращений” и взаимодействия регистрационных органов, возможность с помощью базы данных Eudravigilance (Европейская система наблюдения за ФБ) управлять данными по НПР в масштабе ЕС. Страны–члены ЕС занимаются локальным сбором данных, реагируют на запросы своих национальных органов наблюдения за ФБ, обеспечивают обратную связь с местной общественностью и проводят мероприятия по минимизации конкретного риска с определенной степенью гибкости.
Организация фармаконадзора в СССР и России
В СССР Отдел учета, систематизации и экспресс–информации о побочном действии лекарственных средств был создан в 1969 г. В апреле 1973 г. указанный отдел был преобразован во Всесоюзный организационно–методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). За годы его существования была проделана достаточно большая работа – создана специальная форма карты–извещения о НПР; на основании получаемой информации о выявленных НПР разрабатывались меры их коррекции и профилактики. Два раза в год ВЦПДЛ издавал информационные письма, в которых рассматривались все зарегистрированные НПР. Одной из важнейших задач ВЦПДЛ было предоставление Управлению по внедрению новых ЛС и медицинской техники Минздрава СССР и Фармакологическому комитету обобщенных материалов о НПР для принятия оперативных мер. На основе изучения и анализа собственных данных и зарубежных публикаций о НПР ВЦПДЛ издавал ежемесячный реферативный журнал “Побочные действия лекарственных средств”. Эта информация поступала практически во все крупные поликлиники и больницы страны.
Однако в связи с ликвидацией в 1991 г. Минздрава СССР работа по выявлению и регистрации НПР в нашей стране была приостановлена и возобновилась только в 1997 г., когда по инициативе сотрудников кафедры общей и клинической фармакологии РУДН на ее базе был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. Принципиальным отличием вновь созданной системы фармаконадзора была организация наряду с Федеральным центром региональных центров по контролю безопасности ЛС. В настоящее время на территории России функционирует 30 таких центров. В результате ряда реорганизаций Федеральный центр по изучению побочных действий ЛС на сегодняшний день функционирует на базе отдела токсикологии и изучения побочных эффектов лекарственных препаратов Института доклинической и клинической экспертизы лекарств (ИДКЭЛ) Государственного научного центра экспертизы средств медицинского применения.
С целью предоставления информации о побочных эффектах препаратов по унифицированному образцу сотрудниками ИДКЭЛ была разработана индивидуальная форма–извещение о НПР и инструкция по ее заполнению, в которой объясняется, какая информация должна быть предоставлена в Научный центр при выявлении НПР.
Методы выявления и регистрации НПР
Учитывая ограничения домаркетинговых клинических исследований, можно сделать вывод о том, что регистрация и следующее за ней широкое внедрение нового ЛС должны знаменовать начало новой фазы или продолжение его клинической разработки. К постмаркетинговым исследованиям (или IV фазе клинических испытаний) относят ряд мероприятий, включающий спонтанные сообщения о подозреваемых НПР (например, Схема желтой карты (Yellow Card Scheme) в Великобритании), фармакоэпидемиологические исследования (например, по типу случай–контроль и когортные) и мониторинг нежелательных явлений.
Важность этих постмаркетинговых мероприятий иллюстрируется, в частности, изменениями дозы ЛС после его поступления в продажу. Так, в ряде исследований изучалась степень отклонения дозы ЛС после его лицензирования по сравнению с исходной. В одном из исследований сообщалось о 115 случаях изменения установленной суточной дозы (УСД) в период с 1982 по 2000 г., причем в 60 % случаев это было снижение исходной УСД. Отмечено, что наибольшим изменениям подвергаются УСД сердечно–сосудистых препаратов. Увеличение дозы чаще происходит в отношении антибактериальных препаратов, причем эти изменения отличаются в разных европейских странах, что можно объяснить особенностями их использования в конкретной стране и локальной антибиотикорезистентностью. Эти данные могут свидетельствовать о неадекватном подборе дозы во время домаркетинговых клинических исследований. Однако вряд ли это является единственной причиной. Часто высокие дозы, подобранные на ранних фазах клинических испытаний, используются в последующих исследованиях, чтобы подтвердить эффективность ЛС, при том что полную оценку его безопасности в клинических исследованиях выполнить невозможно, учитывая обсуждавшиеся ограничения. Следовательно, доза ЛС при его поступлении в продажу может быть весьма высокой, но субоптимальной, если судить по отношению польза/риск в общей популяции.
Хорошим примером является каптоприл, рекомендуемая суточная доза которого с течением времени претерпела серьезные изменения. Каптоприл был первым активным при приеме внутрь ингибитором АПФ, предназначенным для лечения тяжелой артериальной гипертензии или гипертензии, резистентной к принятой в то время (1980–е гг.) терапии. В начале исследования этого ЛС была установлена доза 75 мг, которую в течение недели увеличивали до 450 мг (в три раздельных приема). В некоторых протоколах изучались дозы до 1000 мг/сут за четыре приема. Это сопровождалось высокой частотой нежелательных эффектов, включая макулопапулезную сыпь, нарушения вкуса и протеинурию. При постмаркетинговых исследованиях были уточнены некоторые клинически значимые характеристики каптоприла, в частности была показана равная эффективность препарата в дозах 37,5 и 150 мг/сут. Также было отмечено значительное снижение частоты кожной сыпи и изменений вкуса при применении каптоприла в суточной дозе ≤ 150 мг. Наконец, было продемонстрировано усиление гипотензивного действия препарата при добавлении диуретика. Эта комбинация позволяет избежать применения высоких доз (как каптоприла, так и диуретика) и способствует снижению частоты дозозависимых НПР. Таким образом, постмаркетинговые исследования способствовали более безопасному использованию каптоприла.
Рекомендации по проведению постмаркетинговых наблюдений были разработаны в Великобритании, подверглись пересмотру в 1993 г. и были включены в IX том правил, регулирующих обращение ЛС, предназначенных к применению у человека и животных. Это руководство применяется к исследованиям, которые полностью или частично спонсируются фармацевтической промышленностью и оценивают безопасность препаратов, уже прошедших регистрацию. Подобного рода исследования целесообразны в следующих ситуациях:
- препарат с новой химической структурой или новым механизмом действия;
- неопределенность относительно клинической значимости токсического эффекта, выявленного у животных;
- наличие нерешенных аспектов профиля безопасности;
- необходимость лучшей категоризации НПР, обнаруженных в клинических исследованиях, и уточнения факторов риска;
- высокоспецифичная область применения, что требует контроля со стороны специалистов.
Такие исследования могут иметь разный дизайн, включая обсервационное когортное исследование или исследование по типу случай–контроль. В пострегистрационных исследованиях безопасности можно проверять конкретные гипотезы, оценивать риск или проводить активное наблюдение в повседневных условиях применения ЛС. Наблюдение следует проводить в соответствии с самыми высокими этическими и профессиональными стандартами.
Наблюдение за ФБ должно обеспечивать быструю оценку рисков, ассоциирующихся с применением лекарственных средств, и такую возможность предоставляют валидированные автоматизированные базы данных здравоохранения, связывающие выписанные рецепты (назначенные препараты) и клиническую документацию. Однако исследования с использованием баз данных все еще требуют больших ресурсов и существенных навыков, опыта и доступа к указанной информации. Количество таких баз данных должно увеличиваться, а доступ к ним – находиться под контролем регистрационных агентств по всей Европе, что позволит проводить исследования, которые не будут спонсироваться собственниками свидетельств о регистрации.
Спонтанные сообщения о подозрении на побочные лекарственные реакции
Наиболее удобным методом постмаркетинговой регистрации НПР является система спонтанных сообщений. Развитие такого рода систем было стимулировано ятрогенными катастрофами, наиболее известной из которых является трагедия с талидомидом, произошедшая в начале 1960–х гг. В Великобритании в 1964 г. была создана схема “желтой карты”, позволяющая всем врачам, стоматологам и исследователям сообщать о любых предполагаемых НПР в национальное Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). Затем к числу лиц, направляющих сообщения, добавили фармацевтов и медицинских сестер.
Метод спонтанных сообщений о НПР является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах мира. Основным принципом данного метода является добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР.
Согласно требованиям служб фармаконадзора следует сообщать:
- о всех нежелательных эффектах новых препаратов (в большинстве стран ЛС считаются новыми в течение 5 лет после их регистрации);
- о неизвестных и неожиданных эффектах “старых” препаратов;
- о серьезных НПР любых препаратов.
Серьезные неблагоприятные реакции – это НПР, повлекшие за собой:
- смерть пациента;
- угрожающее жизни состояние;
- необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации, связанные с проведением лекарственной терапии;
- снижение жизненной активности на 3 месяца и более или инвалидизацию;
- развитие генетических нарушений, дефектов развития (в т. ч. внутриутробного), врожденных уродств; злокачественных или доброкачественных новообразований;
- невынашивание плода, досрочное прерывание беременности в т. ч. по медицинским показаниям, которые возникли в ходе проведения терапии.
Помимо клинических проявлений НПР учету подлежат и нарушения в лабораторных показателях, осложнения, связанные с качеством препарата, а также отсутствие терапевтического эффекта, случаи развития резистентности, последствия применения фальсифицированных лекарственных средств.
Для учета случаев НПР используется специальная форма–извещение, которая должна содержать, как минимум, следующую информацию о:
- больном: возраст, пол, этническая принадлежность и краткая история болезни;
- неблагоприятной побочной реакции: описание, результаты обследования и тестов, время появления, лечение НПР и исход;
- подозреваемом ЛС: название (торговое, международное), ингредиенты, производитель, доза, способ введения, время начала и окончания применения;
- сопутствующей терапии: названия препаратов, дозы, пути введения, время начала и окончания;
- факторах риска: например, нарушение функции выделительных органов, применение подозреваемого препарата в прошлом, наличие аллергии и т. д.;
- имя и адрес отправителя.
Основным преимуществом системы спонтанных сообщений является возможность зарегистрировать очень редкие или неожиданные НПР, так как ЛС в течение длительного времени применяется в очень большой популяции. Например, поражение клапанов сердца при приеме фенфлурамина было зарегистрировано через 24 года после появления данного ЛС на рынке, в основном из–за учащения его применения в качестве средства, вызывающего анорексию. Система спонтанных сообщений позволила выявить такие важные НПР, как увеит при приеме метипранолола, нарушение полей зрения при применении вигабатрина и удлинение интервала QT при приеме цизаприда.
Основным недостатком спонтанной системы сообщений является, как это ни парадоксально, ее опора на работников сферы здравоохранения, поскольку они сообщают далеко не обо всех НПР. Даже в странах с хорошо отлаженной системой фармаконадзора (Австралия, Новая Зеландия, Великобритания, Швеция, Канада) сообщается не более чем о 10 % НПР от числа выявляемых. Причинами этого являются недостаток времени, плохое знание системы и, особенно, трудности в установлении причинной связи между реакцией и приемом ЛС.
Установление причин НПР
Формальное установление причинной связи между подозреваемым препаратом и побочной реакцией является основной задачей опытного клинического фармаколога. Система спонтанных сообщений разработана для сбора информации о подозреваемых НПР, при этом сообщающий не должен решать, точно ли данный подозреваемый препарат вызвал данную реакцию. Однако симптомы НПР могут напоминать симптомы заболевания, поэтому для возникновения подозрения необходима клиническая подготовка сообщающего.
Очевидно, что для оценки вероятности причинной связи важно детально знать фармакологию подозреваемого ЛС и возможные причины клинического явления.
Причинно–следственная связь может быть классифицирована как:
- достоверная;
- вероятная;
- возможная;
- невозможная;
- условная/неклассифицированная;
- не поддающаяся оценке и классификации.
Критериями установления достоверной причинно–следственной связи являются:
- клинический случай, включая изменения лабораторных тестов, который возник в достоверной временно'й связи с назначением лекарства и который не может быть объяснен сопутствующими заболеваниями или действием других ЛС и химических веществ;
- наличие клинически достоверного ответа на отмену лекарства;
- случай должен быть определен фармакологически или феноменологически с использованием удовлетворительной процедуры воспроизведения.
Причинно–следственная связь не подлежит оценке и классификации при наличии следующих критериев:
- сообщение о неблагоприятной реакции не может быть оценено из–за недостаточности информации или противоречивости данных, не может быть дополнено или верифицировано;
- случай неблагоприятного эффекта может быть обусловлен уже известным фармакологическим или аллергическим действием одного из подозреваемых лекарств или химических соединений.
Для определения степени достоверности причинно–следственной связи между возникшей реакцией и получаемым пациентом лекарством в клинической практике можно использовать шкалу Наранжо. Она предусматривает выявление следующих степеней достоверности причинно–следственной связи: определенная, вероятная, возможная и сомнительная.
Для балльной оценки степени достоверности по шкале Наранжо ответы на 10 предлагаемых вопросов ранжируются в соответствии с табл. 1.
При общей сумме баллов:
- 9–11 – причинно–следственная связь определенная;
- 5–8 – причинно–следственная связь вероятная;
- 1–4 – причинно–следственная связь возможная;
- 0 – причинно–следственная связь сомнительная.
Мониторинг явлений
Одним из недостатков системы спонтанных сообщений является отсутствие данных о точном числе лиц, принимающих препарат, поэтому достаточно большое значение имеет проведение постмаркетинговых когортных исследований. Такая система мониторинга существует в Великобритании и проводится Отделом исследования безопасности лекарств – ОИБЛ (Drug Safety Research Unit). Целью мониторинга является идентификация всех пациентов, получающих определенный препарат по назначению британских врачей общей практики. Сведения о назначениях с сохранением конфиденциальности направляются в ОИБЛ, который затем просит сообщать о любых явлениях, развившихся у пациента приблизительно за 6 месяцев. Преимуществом данного метода является то, что сообщающий может и не подозревать о связи между клиническим явлением и препаратом. Кроме того, врачам общей практики напоминают о необходимости сообщения, что приводит к увеличению числа последних (до 60 % от всех НПР). Также метод дает возможность оценить общее число лиц, получающих препарат, что позволяет установить частоту НПР. Основным ограничением данной системы является недостаточность данных о выполнении назначений врача.
Следует понимать, что как система спонтанных сообщений, так и система мониторинга явлений являются важными инструментами выработки гипотез, методами начального выявления определенной связи между ЛС и НПР. Для подтверждения таких гипотез или отказа от них необходимо проводить формальные эпидемиологические исследования, такие как исследование случай–контроль или когортное.
Несмотря на указанные выше ограничения, система спонтанных сообщений должна продолжать функционировать, пока не будет продемонстрирована эффективность альтернативных методов. Необходимо разработать методы, которые способствовали бы получению сообщений о НПР, особенно серьезных и неожиданных, а также возникающих в больничном звене медицинской помощи. Возможные способы улучшения системы сообщений – это предоставление более широкой возможности посылать сообщения всем сотрудникам системы здравоохранения и пациентам; образование врачей, назначающих ЛС; разработка электронного метода сообщения. Эта система могла бы быть оптимизирована и при улучшении качества сообщаемых данных, а также полном соблюдении требований к оформлению сообщений.
Периодические отчеты–резюме по безопасности
Периодически обновляемый отчет по безопасности (ПООБ) был разработан в качестве независимого документа, позволяющего проводить периодическую всеобъемлющую оценку мировых данных по безопасности зарегистрированных ЛС или биологических продуктов. ПООБ может выступать в качестве важнейшего источника для идентификации новых сигналов в отношении безопасности; средства, позволяющего выявлять изменения в соотношении риск/польза при применении ЛС; эффективного средства направления сообщений о рисках в органы власти; показателя необходимости инициатив по управлению рисками, а также в качестве механизма отслеживания эффективности таких инициатив. В связи с этим ПООБ является одним из важнейших инструментов фармаконадзора.
Концепция ПООБ стала развитием отчета II Рабочей группы Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS). Данная инициатива легла в основу Руководства “Работа с данными по клинической безопасности лекарственных средств: периодические отчеты по безопасности зарегистрированных лекарственных средств (Е2С)”, изданного Международной конференцией по гармонизации. Концепция ПООБ уже получила одобрение в целом ряде европейских стран и Японии, существует предложение о применении ПООБ вместо формы периодической отчетности, которая в настоящее время используется в США.
Хотя концепция ПООБ предусматривает его стандартный формат и содержание (табл. 2), в некоторых странах может потребоваться внесение в Отчет дополнительной информации (например, сообщений потребителей о случаях побочного действия ЛС). ПООБ должен содержать информацию, предоставленную или подтвержденную специалистом в области здравоохранения. Однако в ряде стран, включая США, органы власти требуют предоставления отчетов потребителей, — это осуществляется путем включения этой информации в приложение к ПООБ.
Информация по безопасности, содержащаяся в ПООБ, поступает из самых разнообразных источников: информация о случаях спонтанных добровольных сообщений из различных стран, данные литературы, результаты клинических испытаний, журналы записей и др. Европейские ПООБ составляются в соответствии с рекомендациями Е2С, установленными Международной конференцией по гармонизации (ICH), техническими требованиями к регистрации ЛС, предназначенных к применению у человека.
В Европе официальные инстанции рассматривают ПООБ как важный инструмент обобщения и анализа данных по безопасности ЛС. Особое место в ПООБ уделяется серьезным НПР, а также реакциям, не относящимся к серьезным, но не указанным в инструкциях по применению ЛС. Анализ всех клинических и доклинических данных из всех значимых источников позволяет проводить суммарную оценку безопасности препарата. Однако ПООБ имеют и недостатки: они представляют только точку зрения собственника регистрационного свидетельства, качество их бывает разным, возможно дублирование оценки в разных странах Европы. Официальным инстанциям рекомендовано проводить дальнейшую эффективную оценку этих отчетов.
Активное наблюдение
Регистры, охватывающие систематически наблюдаемые группы пациентов, получающих конкретный препарат или имеющих конкретный диагноз, помогают получить данные в отношении очень больших популяций и обеспечивают более активный подход к динамическому наблюдению, чем пассивный вариант мониторинга с помощью спонтанных сообщений. В некоторых случаях регистры могут облегчить оценку сигналов в отношении безопасности ЛС, если с их помощью удается подобрать подходящие контрольные группы. Регистры могут пригодиться при применении новых биологических препаратов, внутриутробном воздействии ЛС, оценке ЛС, применяющихся при редко встречающихся заболеваниях, или в других случаях, когда одних спонтанных сообщений недостаточно. Разработку и ведение таких регистров можно осуществлять на основе соглашений между официальными инстанциями и научными учреждениями. В настоящее время европейские регистры созданы по таким заболеваниям, как бронхиальная астма, рак, инфекционные болезни, врожденные пороки развития, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, эпилепсия, артериальная гипертензия, психические расстройства, болезни опорно–двигательного аппарата и инсульт.
Стандартизация сведений об НПР
В целях стандартизации получаемых сведений о возникших НПР был разработан MedDRA – Медицинский словарь нормативно–правовой деятельности, который представляет собой структурированный комплекс терминов, используемых для регистрации информации, относящейся ко всем стадиям разработки и использования ЛС. MedDRA использован в базе данных по безопасности EudraVigilance, которая поддерживается Европейской организацией по оценке лечебных продуктов (EMEA), и в базе данных системы отчетов по нежелательным событиям (AERS) FDA США. MedDRA необходим для электронного обмена информацией (по случаям, подозрительным на возникновение побочной реакции) между промышленностью и регулятивными органами после регистрации лекарственного средства в ЕС. В настоящее время японским регулятивным органом в сфере ЛС и FDA ведется работа по приданию MedDRA статуса программного продукта, пользование которым в сфере вопросов по безопасности ЛС станет обязательным.
Хотя в настоящее время нормативно–правовая база не требует использования MedDRA для клинических испытаний. Разработанный ICH общий технический документ рекомендует пользоваться словарем при оформлении результатов анализов безопасности, проводящихся в рамках программ клинических исследований, которые необходимо предоставлять при регистрации лекарственных средств. В руководстве Европейского комитета высказывается предположение о том, что использование MedDRA станет в будущем обязательным при подаче срочных отчетов по всем клиническим испытаниям, которые проводятся в медицинских центрах ЕС.
MedDRA представляет собой иерархически структурированный словарь, включающий термины для обозначения заболеваний, диагнозов, синдромов, признаков, симптомов, количественных результатов лабораторных и клинических исследований и обстоятельств социального характера. Словарь имеет пять уровней (табл. 3): термины низшего уровня (ТНУ); термины предпочтительного употребления (ТПУ); термины высокого уровня (ТВУ); групповые термины высокого уровня (ГТВУ), последние разделены на 26 системно–органных классов (СОК). Индивидуальный термин может находиться более чем в одном СОК (терминология является многоосевой), но только один СОК рассматривается как основное местонахождение для каждого термина (остальные рассматриваются как вторичные).
Внедрение MedDRA и его признание в качестве международного стандарта может иметь несколько положительных следствий в плане идентификации рисков и управления ими:
- возможность осуществлять эффективный обмен данными между различными организациями;
- электронная пересылка данных;
- точное представление медицинского состояния больного;
- гибкость поиска и случаев за счет иерархической организации и архитектуры;
- расширение диапазона терминов или их ревизия при возникновении такой потребности у пользователя.
С другой стороны, необходимо отметить сложность пользования MedDRA и отсутствие ясности в вопросе о том, как могут сказаться высокая специфичность ТПУ и их большое число на анализе данных клинических испытаний и выявлении сигналов. Кроме того, разнообразие подходов к применению MedDRA может снизить его ценность как стандартного словаря в глазах пользователей.
При пользовании многоосевой структурой необходимо руководствоваться нормативно–правовыми рекомендациями, особенно это касается практики выбора пользователем СОК для ТПУ. Кроме того, необходимо изучить сопряжение MedDRA с различными коммерческими базами данных по безопасности лекарственных средств в плане эффективности их использования для извлечения данных и идентификации случаев. Во избежание нежелательных последствий в отношении извлечения и предоставления данных необходимо стандартизировать подходы к применению новых версий MedDRA. Кроме того, ценную информацию могут дать исследования эффективности использования различных уровней MedDRA при работе со статистическими/математическими методами, облегчающими обнаружение сигнала.
MedDRA предоставляет своеобразные “строительные блоки” для тех, чья деятельность лежит в области фармаконадзора и управления рисками, позволяя регистрировать нежелательные явления, возникающие у лиц, принимавших исследуемые или коммерческие препараты в ходе клинических испытаний, а также побочное действие коммерческих препаратов. Его использование играет ведущую роль в определении профилей безопасности новых ЛС, идентификации и изучении сигналов о новых побочных реакциях, связанных с приемом коммерческих препаратов, а также в описании рисков в стандартных документах, предоставляющих информацию о продукте.
