Основные принципы инспектирования систем качества на фармацевтических предприятиях

Важность лекарственной терапии в современной медицине не вызывает сомнения. Практически каждый человек рано или поздно прибегает к помощи лекарственных средств, а многие постоянно нуждаются в медикаментозной поддержке. Однако следует учитывать, что действие лекарственных средств будет достаточно эффективным только при их соответствии требованиям критериев качества.

Речь идет о качестве, которое должно быть заложено в продукт (в данном случае в лекарственное средство) в процессе производства и проконтролировано на всех стадиях его изготовления, как это предусмотрено Правилами GMP. Жесткие требования обусловлены гуманитарными особенностями продукта и спецификой производства.

Не является секретом, что сфера обращения лекарственных средств остается зоной повышенного риска. В связи с этим большинство стран закрепляют на государственном уровне строгие меры контроля в соответствии с международными правовыми нормами. Это одна из немногих позиций глобального международного взаимодействия, где присутствует единая идеология - перенос акцента с контроля качества готовой продукции на обеспечение качества на всех этапах обращения лекарственных средств.

Необходимость государственного контроля в сфере обращения лекарственных средств стала очевидна еще позапрошлом веке. В России 20 сентября 1789 был принят "Аптекарский устав", уже в то время официально регламентировавший оборот лекарственных средств. Важно отметить, что значительная часть этого документа (8 параграфов из 23), ставшего основополагающим, была посвящена проблеме обеспечения качества лекарственных средств.

Во втором издании Аптекарского Устава (1836 г.) требования, предъявляемые к качеству лекарственных средств, были существенно расширены. Более того, вводились жесткие санкции к недоброкачественным фармацевтам, предусматривающие уголовную ответственность в случаях, "когда могли бы случиться опасные последствия, или произошел уже вред здоровью употреблявших неправильно приготовленное лекарство".

С развитием фармацевтической промышленности в России (в конце XIX - начало XX вв.) были установлены "Правила об условиях, порядке разрешения и обустройстве фабрик, лабораторий и особых отделений химических заводов, для изготовления сложных фармацевтических препаратов". Этими правилами строго регламентировалась процедура освидетельствования предприятия на соответствие установленным требованиям, осуществляемого специальной комиссией; устанавливался состав комиссии, порядок и сроки проведения освидетельствования. Таким образом, в России на рубеже XIX - XX вв. контроль качества лекарственных средств был законодательно закреплен на государственном уровне.

Следует подчеркнуть, что государство обязано защитить граждан в ситуации, когда они самостоятельно не в состоянии оценить степень возможной опасности, исходящей от недоброкачественных лекарственных средств. Проблема эта чрезвычайно важна. Даже в самых, казалось бы, благополучных странах время от времени возникают тяжелейшие осложнения лекарственной терапии, нередко имеющие массовый характер и напрямую зависящий от качества препарата.

Нарушение установленных Правил могут быть выявлены на любом этапе обращения лекарственных средств, в т. ч. и на уровне распределения, что нередко оказывается запоздалым и потому весьма опасным. О появлении на рынке фальсифицированных лекарственных средств говорилось на заседании коллегии МЗ РФ в марте 1999 г. (протокол № 5). Да и средства массовой информации проявляют по этому поводу вполне обоснованную озабоченность. Ведь выявляются фальсификаты заводского изготовления, когда внешне соответствующая стандарту по признакам упаковки и маркировки лекарственная форма не содержит активного ингредиента. Это вполне реально может привести к трагическому исходу по причине отсутствия планируемого лечебной программой и ожидаемого эффекта. Особенно печально, что такого рода фальсификатами, производимыми в заводских условиях, торгуют аптечные учреждения. Примером этому более чем достаточно.

Коллегия Министерства в этой связи обратила внимание на недостаточную численность инспектированной службы в системе обращения лекарственных средств и недостаточное ее финансирование. Это важно. Без достаточных средств организовать инспекционную работу нельзя. Нельзя экономить на качестве как таковом, а на качестве лекарственных средств - еще и аморально.

Инспекционный контроль в сфере обращения лекарственных средств является неотъемлемой составляющей систем качества, что записано в стандартах всех стран. Следуя этому, прагматики американцы, относят инспекторов FDA к 5 % наиболее высокооплачиваемых федеральных чиновников. В Дании инспектора по оплате находятся в первой десятке. Аналогичная ситуация существует и в других странах. Очевидно, что инспектирование, организованное по принципу общественного поручения, не может решить проблему. Контроль систем качества не для любителей. Не случайно он четко регламентирован ГОСТом Р ИСО 10011-1-93; 10011-2-93; 10011-3-93, текст которого, по существу, полностью идентичен тексту международного стандарта ИСО 1999 г.

Весьма важны в этих условиях является установление норм и правил взаимоотношения участников сферы обращения лекарственных средств со структурами внешнего контроля систем качества. Необходимо уточнить, кто и на каком этапе взаимодействия названных субъектов представляет интересы сторон, их полномочия и ответственность. Здесь просматриваются признаки несовершенства отечественной нормативной базы, хотя Закон "О лекарственных средствах", даже в том виде, в каком он сегодня прописан, позволяет внести в эти вопросы достаточную ясность.

В Законе сказано: "Запрещается производство лекарственных средств с нарушением правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденных федеральным органом контроля качества лекарственных средств" (ст. 13, п.3). Правила в соответствии с Законом утверждены Министром здравоохранения РФ в 1998 г. и зарегистрированы соответствующим образом в виде ОСТа 42-510-98. Название его полностью соответствует редакции Закона: "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств".

На лицо полная текстуальная идентичность и абсолютное смысловое соответствие. Казалось бы, все расставлено по местам. Более того, Законом предусмотрено: "Полномочия по осуществлению государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств не могут быть возложены на федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий государственное управление промышленным производством лекарственных средств и медицинских изделий" (ст. 9, п. 3). Следовательно, полномочия остаются за Министерством здравоохранения, а оно утвердило Положение. Если строго следовать букве закона, то с момента регистрации Положения в силу вступает ст. 13, п.3, запрещающая производство лекарственных средств с нарушением тех правил, которые установлены ОСТом 42-510-98.

Понятно, что в наше непростое время не следует упрощать ситуацию, хотя, казалось бы, все ясно и следует приступить к исполнению. Ведь существует закон прямого действия. Однако сегодня не лучшее время для прямолинейных, формальных решений и поэтому следует приветствовать совместный приказ Министерств здравоохранения и экономики о поэтапном введении в действие Правил GMP (ОСТ 42-510-98). Ситуация и здравый смысл требуют объединения усилий и реальных действий.

Объективно существует необходимость широкого обсуждения всеобъемлющего понятия GMP, отношение к которому в нашей стране далеко неоднозначно. Объяснений этому несколько. Прежде всего, в силу разных обстоятельств укоренилось предвзятое отношение к GMP. Правила ассоциируются с некой "страшилкой" и упоминание о них вызывает тревожное чувство ожидания беды, которое нередко инспирируется "сверху".

Многие, в т. ч. и лица, от которых зависит принятие ответственных решений, попросту не в полной мере осведомлены о чем идет речь или, в силу своего временного должностного положения (что типично сегодня для системы управления в России), не хотят ввязываться в это непростое дело, тем более, что оно ориентированно на длительную перспективу. Примеров более чем достаточно, они нашли отражение в прессе, и нет смысла к ним возвращаться. Важно обсудить два основных заблуждения, относящихся к обсуждаемой проблеме.

Первое из них состоит в том, что GMP - это нововведение, придуманное "акулами фармацевтического рынка" с целью устранения конкурентов в лице российских производителей и расширения границ собственного влияния, и нам не следует идти у них на поводу. Рассмотрим это положение. Прежде всего, сегодня мы, скажем, глядя правде в глаза, никому серьезными конкурентами не являемся. В то же время ничего нового и надуманного для российской промышленности правила GMP не несут. Буквально все основные принципы, заложенные в Правилах надлежащей производственной практики, задолго до их официального признания в сфере производства лекарственных средств, применялось в России на так называемых оборонных предприятиях. Ракету, например, поздно контролировать по параметрам качества, когда она снаряжена и находится на стартовой площадке. Качество в нее закладывается в процессе производства, который нашими производителями осуществляется строго по правилам, валидируется, контролируется на всех этапах и скрупулезно документируется. Что это, если не GMP?

Рождение Правил GMP формально относятся к 1962 г. Уместно вспомнить, когда мы запустили первый спутник? Так что принципиально ничего нового для российской промышленности в обсуждаемой проблеме нет, и это очевидно. Необходимо лишь вернуться к известному опыту и расширить сферу его применения на фармацевтическую промышленность, где специалистов из бывшей так называемой "оборонки" вполне достаточно.

Согласно второму заблуждению, GMP требует невероятных финансовых средств на новое строительство, оборудование и т. д., а их нет и в обозримом будущем не предвидится. Очевидно, что материальные затраты на модернизацию производства необходимы, но не это главное. Очень точно и ясно по этому поводу высказался заместитель Президента Ассоциации "Росмедпром" М.И. Григорьев: "С моей точки зрения, GMP - это прежде всего, философия, идеология производства лекарств, которая состоит из нескольких главных составляющих: персонал, технология, документация, и в последнюю очередь оборудование. Причем акцент на технике, который сегодня у нас является главным, в принципе является неправильным. Можно иметь супероборудование и никакого GMP не иметь. Поэтому оборудование является больше категорией экономической".

Допустим, что завтра финансирование будет в желаемом объеме. Сможем ли мы при этом работать в строгих рамках правил? Однозначно нет. Мы опаздываем с внедрением GMP в фармацевтической промышленности ровно на столько, сколько необходимо для изменения нашей ментальности, внедрения в кровь и плоть чувства ответственности и обязательности исполнения установленных стандартов. На это уйдут годы. Это главное, что сегодня необходимо осознать. Нужны не столько деньги, сколько понимание сути. Мы должны быть в состоянии обеспечить скрупулезное выполнение Правил в объективно непростых условиях, а это возможно лишь при достижении единства в понимании идеологии GMP.

Первостепенное значение имеет коренное изменение менталитета всех участников процесса производства лекарственных средств, от лиц принимающих решения до исполнителей любого уровня, а также осознание неизбежности перехода к работе в рамках Правил GMP в кратчайшие, реально возможные, сроки. Нас торопит время. Все мы дружно ратовали за рыночные отношения, очень этого добивались и теперь должны принять как должное, что срок установлен и вступает в действие жесткое правило рынка - кто не успел, тот опоздал. Такова реальность, пора от слов переходить к делу.

Что же касается контроля систем качества, то он был, есть и будет в дальнейшем совершенствоваться в плане гармонизации с зарубежными контрольными системами, имеющими колоссальный опыт. На этом пути уже сделаны определенные шаги. Принять Закон "О лекарственных средствах, который однозначно ориентирует участников сферы обращения лекарственных средств на качество фармацевтической продукции. Определены структура управления и уровень ответственности исполнителей.

В развитие Закона организован Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (НЦ ЭГКЛС МЗ РФ), в составе которого создана Инспекция обращения лекарственных средств. Основной ее задачей является контроль систем качества и организационно-методическая работа в сфере обращения лекарственных средств, в первую очередь, а в сфере их производства. На правительственном уровне ведутся переговоры о присоединении России к "Конвенции по фармацевтическим инспекциям (PIC)" или к "Системе сотрудничества по фармацевтическим инспекциям (PIC/S)".

В своей работе Инспекция намерена использовать накопленный отечественный и зарубежный опыт инспектирования фармацевтических предприятий, принятую в РФ нормативную базу, а так же рекомендации ВОЗ по инспектированию. Главная задача инспекции - проверка систем качества, которая является показателем удовлетворительной работы предприятия.

Обычно все эти сведения находят отражение в стандарте предприятия, который устанавливает политику производителя по обеспечению качества, обозначает структуру управления, необходимую для осуществления этой политики; оговаривает методики, гарантирующие, что для продукции установлены адекватные стандарты качества, правильно организуются производственные процессы, протоколы отражают контроль качества и т. д. Все это и является предметом инспектирования.

Перед выдачей разрешения на реализацию серии ОКК обязан гарантировать, а инспектор должен проверить соблюдение следующих обязательных требований:

• Серия продукции соответствует требованиям регистрационных материалов и лицензии на производство.
• Основные технологические процессы и методики испытаний прошли валидацию.
• Были проведены все необходимые проверки и испытания, а также учтены все условия изготовления и протоколы производства.
• Перед реализацией любой продукции были получены сведения о намеченных изменениях или отклонениях в производстве или контроле качества в соответствии с установленной надлежащим образом системой информирования. Может потребоваться, чтобы информация о таких изменениях была доведена до сведения уполномоченного органа по контролю лекарств для получения его разрешения.
• Все дополнительные отборы проб, контроль, испытания и проверки были осуществлены или запланированы, чтобы разрешить намеченные изменения и отклонения.
• Вся необходимая документация, касающаяся технологического процесса и контроля качества, была заполнена и подписана (одобрена) контролерами, которые прошли подготовку по соответствующим дисциплинам.
• Опытный и обученный персонал провел соответствующие аудиты, самоинспекции и выборочные проверки.
• При оценке документации были учтены все относящиеся к делу факторы, в т. ч. непосредственно не связанные с выпуском серии (например, подразделение выпускаемых серий из общей промежуточной продукции, а также факторы, связанные с непосредственным технологическим процессом, и т. д.).

Как свидетельствует мировая практика, инспекционные проверки обычно проводятся в следующих режимах:

• плановая инспекция:

1. полная или обычная;
2. сокращенная или краткая;

последующая или повторная инспекция;

специальная инспекция.

Плановые проверки назначаются в соответствии с графиком, утверждаемым Департаментом государственного контроля качества. Их частота и продолжительность определяются типом проводимой проверки, но не реже 1 раза в 5 лет.

Плановые проверки проводятся:

• при получении лицензии на деятельность, связанную с производством лекарственных средств, когда производитель является вновь организованным предприятием (полная), и через год после начала работы (сокращенная);
• когда требуется обновление (продление) лицензии на право производства и реализации лекарственных средств или в случае ввода новых технологических линий, освоения новых лекарственных форм, существенной модификации производства, изменений в составе руководящего персонала и т. д. (сокращенная);
• при сертификации системы обеспечения качества предприятия (отечественного и зарубежного) в Системе сертификации лекарственных средств Системы ГОСТ Р (как правило, сокращенная, если ей предшествовала полная плановая проверка в установленные сроки);
• при освоении или регистрации отечественным и зарубежным предприятием новых лекарственных форм или введении новых производственных линий (сокращенная);
• когда зарубежные производители впервые регистрируют производимые ими лекарственные средства в Российской Федерации (режим инспекции определяется по согласованию сторон);
• при внесении предприятием значительных изменений в технологические процессы производства (сокращенная);
• при замене предприятием лиц, отвечающих за производство или контроль качества лекарственных средств (сокращенная);
• при переносе производства уже производимых или или зарегистрированных лекарственных средств в другие помещения или территории, другие филиалы компании, другие производственные участки (требуется индивидуальное решение о режиме проверки);
• при наличии в прошлом серьезных нарушений Правил GMP (полная);
• инспекции по инициативе руководства предприятия, когда оно намерено убедиться в правильности своих действий по внедрению Правил GMP или желает получить методическую помощь, дополнительные консультации на этапе планирования или подготовки производства и т. д.;
• при отсутствии в Департаменте сведений о проверке предприятия в течение последних 5 лет работы предприятия (полная).

Предприятия, не имеющие рекламаций на качество поставляемой продукции и замечаний по выполнению Правил GMP, могут подвергаться плановой сокращенной проверке. При этом проверяются определенные требования Правил GMP, которые выбираются инспектором (ами) в качестве характерных показателей соблюдения всех требований GMP, а тек же устанавливается наличие существенных изменений, произошедших после проведения последней проверки, и приводится их оценка. При неудовлетворенных результатах сокращенной плановой проверке может быть принято решение о проведении полной проверки предприятия.

При выявлении поставок в Российскую Федерацию фармацевтической продукции зарубежных производителей, не соответствующей установленным стандартам, так же назначается инспекционная проверка (сроки ее проведения и режим проверки определяются индивидуально, по согласованию сторон).

Последующая проверка производится для контроля выполнения предприятием работ по устранению выявляемых в процессе предшествующей проверки нарушения Правил GMP.

Сроки выполнения работ устанавливаются в соответствии с планом мероприятий по устранению выявляемых недостатков, разработанным предприятием при участии Инспекции. План представляется в Департамент не позднее 30 дней с момента завершения инспекционной проверки.

Последующая проверка проводится, как правило, в течении первого года после плановой проверки. Время ее проведения определяется совместно Инспекцией и руководством предприятия.

Специальная проверка предприятия назначается при поступлении в Департамент:

• рекламаций на недоброкачественную продукцию, выпускаемую предприятием, низкое качество которой может повлечь серьезные последствия для здоровья потребителя;
• сообщений о серьезных побочных реакциях, вызванных лекарствами, выпущенными предприятием;
• по просьбе других министерств и ведомств.

При специальной проверке инспектором(ами) проверяется:

• производство отдельного лекарственного средства или лекарственной формы;
• выполнение отдельных технологических операций (взвешивание, стерилизация, маркировка и т. д.).

Порядок организации и проведения инспектирования производства лекарственных средств

Инспектирование предприятия осуществляется на основании указания или распоряжения Департамента, которое дается Инспекции за 30 дней до начала плановой проверки. Одновременно о предстоящей проверке извещается администрация предприятия.

Инспекция при получении указания (распоряжения) Департамента составляет план проведения проверки и совершает последующие действия в соответствии с установленными правилами, изложенными в соответствующей инструкции, являющейся обязательным документом Инспекции. При плановой инспекции проводится комплексная проверка выполнения предприятием Правил GMP (ОСТ 42-510-98) и положений других нормативных документов, регламентирующих обращение лекарственных средств.

Предприятие-производитель в заранее оговоренный срок, но не позднее 10 дней до проведения проверки, представляет в Инспекцию следующие документы и сведения:

• копию лицензии на право производства и реализации лекарственных средств (если предприятие ее имеет) и/или сертификаты соответствия производства Правилам GMP, сертификат соответствия производства лекарственных средств Системы сертификации лекарственных средств Системы ГОСТ Р;
• отчеты по изучению имевшихся за последние 5 лет побочных эффектах лекарственных средств, выпускаемых предприятием (если побочные эффекты не были выявлены, это должно быть отражено);
• сведения о рекламациях на качество выпускаемой продукции, полученных предприятием за последние 2 года;
• сведения о новых лекарственных средствах, освоенных (зарегистрированных) предприятием за последние 2 года;
• копии патентов в Российской Федерации или лицензионных договоров, разрешающих производство патентованных лекарственных средств;
• список технологических регламентов, имеющихся на производстве (с указанием срока действия и названия базовой организации, согласовавшей регламент);
• перечень или, что лучше, образцы основных инструкций, регламентирующих производственный процесс;
• основные данные о предприятии в соответствии с установленной формой.

Вновь организованные предприятия (производства) также представляют:

• документ подтверждающие согласие органов местного самоуправления на размещение производства лекарственных средств на данной территории (для вновь организуемых производств);
• данные экспертиз экологической и санитарно-эпидемиологической безопасности производства лекарственных средств.

При проведении инспекционной проверки сотрудниками Инспекции должны быть обеспечены необходимые условия для работы. Инспектор(а), проводящие проверку предприятия, имеют право:

• беспрепятственно получать доступ в любое помещение предприятия;
• снимать копии с документов, необходимых для проведения проверки предприятия и составление отчета;
• вносить в Департамент предложение о запрещении производства лекарственных средств и продажу ужу производственных лекарственных средств в случаях, исчерпывающий перечень которых содержится в правилах организации производства и контроля качества лекарственных средств.

До введения указанных правил вопрос решается Департаментом индивидуально в каждом отдельном случае с учетом степени несоответствия. При выявлении критических несоответствий, Департамент должен быть извещен незамедлительно.

На предприятии инспекторам должно быть выделено рабочее место, технический помощник, возможность пользоваться оргтехникой, телефоном и т. д.

Инспектор(а) обязаны соблюдать конфиденциальность сведений, получаемых в процессе подготовки и при проведении проверки предприятия. Инспекция должна иметь Инструкцию о конфиденциальности в перечне документов, обязательных для исполнения всеми сотрудниками.

При проведении проверки инспектор(амии) должны быть отобраны образцы готовых лекарственных средств, хранящихся на складе, в количестве необходимом для проведения трех полных анализов с оформлением акта отбора образцов. При необходимости производится отбор средней пробы субстанций в соответствии с инструкцией, которая является обязательным документом Инспекции. Стоимость, отобранных инспектором образцов, относят за счет проверяемого предприятия.

По завершении проверки инспектором(ами) составляется отчет, который представляется в Департамент в течение 14 дней с момента проведения проверки предприятия. Копия отчета направляется руководству проверяемого предприятия.

При несогласии с отчетом руководство предприятия может направить свои комментарии в Инспекцию и Департамент. Инспектор(а) несут ответственность за достоверность информации, предоставляемой в Департамент. Действия инспектора(ов) могут быть обжалованы руководством предприятием в Департаменте.

При неудовлетворительных результатах проверки организации производства и контроля качества лекарственных средств на предприятии Департамент, при получении достоверной информации, вправе:

• запретить предприятию производство лекарственных средств до особого распоряжения;
• запретить продажу уже произведенных предприятием лекарственных средств.

Действия Департамента могут быть обжалованы в установленном порядке.

Частота и длительность инспектирования должны определяться видом требуемой инспекции, а также объемом работы и количеством инспекторов. Новые производственные предприятия следует инспектировать до их лицензирования, а новые технические средства - перед началом их использования в ходе технологического процесса.

Инспекции следует проводить регулярно по графику, утвержденному Департаментом. Для крупных компаний, торгующих широким ассортиментом продукции, инспектирование может быть разбито на несколько инспекций в течение более длительного периода, например, 5 лет, поскольку это срок действия лицензии и сертификата GMP. Длительность данной инспекции определяется размером компании и целью инспекции. Она может продолжаться от нескольких дней до 2 недель и более.

Таковы основные положения относительно организации инспектирования фармацевтических предприятий, которые, естественно, требуют совершенствования и дальнейшего развития. Многие вопросы не нашли еще ясного ответа, требуют внимательного рассмотрения и принятия адекватного решения.