Актуальность темы
Сокращение численности населения РФ рассматривается сейчас как самая большая угроза национальной безопасности России. Прогнозы численности населения России неутешительны: к
2050 г. россиян будет на 45 млн меньше. Отсутствие воспроизводства населения уже в ближайшем будущем приведет к сокращению трудоспособной доли населения и увеличению доли населения
пенсионного возраста. Это вызовет увеличение нагрузки на социальные статьи бюджета, снижение темпов экономического роста и деградацию общества.
По данным Ольги Шараповой, директора Департамента медико-социальных проблем семьи, материнства и детства Минздравсоцразвития РФ, бесплодные браки составляют 17 % от всех брачных
пар, около 6 млн супружеских пар бесплодны и из них 3 млн нуждаются во вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ). Опубликованы исследования, показывающие, что в некоторых регионах России частота бесплодия среди женщин детородного возраста составляет 20 %. Согласно нормам Всемирной организации здравоохранения, частота бесплодия, превышающая 15 %-ный уровень, оказывает негативное влияние на демографическую ситуацию в стране. Меры, недавно принятые правительством, – финансовые субсидии в материнский (семейный) капитал и значительное увеличение детских пособий – носят характер опосредованного и отсроченного влияния на повышение рождаемости.
Очевидно, что необходимы меры, имеющие прямое и быстрое влияние на повышение рождаемости путем прямого инвестирования в ВРТ, т. е. меры, способные дать возможность миллионам бесплодных пар стать родителями в ближайшее время, что существенно улучшит демографическую ситуацию в России буквально в течение ближайших 5 лет. В результате убыль населения в стране прекратится, более того – произойдет его прирост за счет рождения детей у бесплодных пар. Очевидно, что кроме инвестиций в ВРТ необходим продуманный комплекс законодательных, экономических и организационных мер, которые приведут к существенному развитию и популяризации ВРТ в России.
Основы стимуляции овуляции гонадотропинами
Несмотря на то что еще в библейских историях мы находим повествования о проблеме бесплодия, по сей день вопрос его лечения остается актуальным. Со временем расширяются понятия об этиологии данного состояния, меняются подходы к терапии, и сегодня мы имеем широкий выбор различных
вариантов достижения долгожданной беременности с помощью как контролируемой индукции овуляции (КИО), так и ВРТ, основанных на индукции суперовуляции (ИСО) в программах “Экстракорпоральное оплодотворение/интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида” (ЭКО/ИКСИ).
Стимуляция функции яичников является одним из основных методов лечения бесплодия у супружеской пары. При этом главной задачей является обеспечение роста одного или нескольких фолликулов до состояния преовуляторных, введение триггера финального созревания ооцитов. В зависимости от
поставленной цели стимуляция завершается естественным зачатием, внутриматочной инсеминацией (ВМИ) или трансвагинальной пункцией фолликулов с последующим оплодотворением ооцитов in vitro. Использование КИО в клинической практике позволяет врачам амбулаторного звена самостоятельно проводить стимуляцию функции яичников. В тех случаях, когда после стимуляции функции яичников необходимо провести оплодотворение in vitro, пациентки направляются в специализированные центры репродукции человека (центры ЭКО) для забора яйцеклеток, проведения эмбриологического
этапа и переноса эмбрионов в полость матки.
Программируемый рост нескольких фолликулов стал возможным благодаря теории роста и селекции доминантного фолликула, предложенной J. Brown и D. Baird и получившей название “теории окна”. Для роста антральных фолликулов в начале фолликулярной фазы цикла уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) должен преодолеть определенное значение, т. н. порог. Уровень данного порога строго индивидуален и, скорее всего, зависит от овариального резерва (уровня базального ФСГ). В естественном менструальном цикле уровень ФСГ в середине фолликулярной фазы цикла снижается и овулирует только один фолликул. При ИСО длительное
воздействие экзогенного ФСГ позволяет фолликулам диаметром до 10 мм в диаметре избегать атрезии и достигать овуляторного размера. Перед назначением препаратов для стимуляции функции яичников необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний к их применению (тяжелые соматические заболевания, злокачественные новообразования, психические заболевания, индивидуальная непереносимость лекарственных препаратов, маточные кровотечения неясной этиологии).
Среди показаний к проведению КИО для естественного зачатия или ВМИ выделяют следующие:
• Наличие проходимых маточных труб.
• Нормальные показатели спермограммы.
• Уровень ФСГ на 2–3-й день менструального цикла не выше 15 МЕ/л.
Кроме того, следует учитывать длительность бесплодия и наличие циклов стимуляции в анамнезе. Не рекомендуется проводить стимуляцию функции яичников в отсутствие возможности ультразвукового (УЗ) мониторинга роста и созревания фолликулов. Показаниями к КИО являются прежде всего I и II типы ановуляторного бесплодия, а также бесплодие неясного генеза.
Для ИСО используют:
• Прямые индукторы – препараты, содержащие гонадотропины.
• Непрямые индукторы – препараты, повышающие собственную продукцию эндогенного ФСГ гипофизом:
неселективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (кломифен цитрат) и ингибиторы ароматаз.
Исторически сложилось, что препаратом первого ряда является кломифен цитрат (КЦ) ввиду его низкой стоимости и простоты применения, но его применение оправданно только при II типе ановуляторного бесплодия. В последнее время все шире для КОС применяют гонадотропины, основным компонентом которых является ФСГ.
ФСГ применяют в следующих случаях:
• Наличие кломифен-резистентности (индекс массы тела > 30 кг/м2 при сниженном овариальном резерве).
• Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (ФСГ < 2 МЕ/л).
• Использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона для десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы.
• Отсутствие беременности на фоне применения КЦ в течение трех циклов.
• Продолжительность бесплодия более года.
• Возраст женщины более 35 лет.
Пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) великолепно отвечают на индукцию овуляции ФСГ, но у них наблюдается созревание множества фолликулов. Это в свою очередь повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), многоплодной беременности и спонтанных выкидышей. В последнее время прослеживается устойчивая тенденция к применению пациентками с СПКЯ щадящих протоколов стимуляции низкими дозами гонадотропинов. Основная задача таких протоколов – вызвать рост одного фолликула и добиться моноовуляции в целях снижения риска развития СГЯ и многоплодия.
В клинической практике применяют два режима стимуляции овуляции гонадотропинами.
• Step-up-режим: ФСГ назначают в дозе 37,5–50,0 МЕ/сут. В отсутствие роста фолликулов через неделю стимуляции доза ФСГ увеличивается на 50 %. При адекватном росте фолликуллов дозировка ФСГ остается прежней.
• Step-down-режим: использование высоких начальных доз ФСГ (100–150 МЕ/сут) с последующим ступенчатым сокращением.
Наиболее сложным на сегодняшний день остается выбор протоколов и стартовых доз гонадотропинов для ИСО в рамках проведения транспортных схем, подразумевающих проведение циклов КИО в амбулаторных условиях с последующей передачей пациентов уже непосредственно в клиники, специализирующиеся на ЭКО.
Для того чтобы избежать ятрогенных осложнений стимуляции, а именно СГЯ, врачам следует тщательно следить за ответом на введенную дозу гонадотропинов с целью своевременной ее корректировки и принятия мер, направленных на профилактику такого осложнения, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). К сожалению, ответ яичников на проводимую стимуляцию, как правило, имеет стохастический характер и не известен до введения препаратов. В настоящее время приходится проводить достаточно сложные аналитические расчеты стартовой дозы гонадотропинов, для того чтобы предложить клиницистам статистические алгоритмы, помогающие рассчитывать
физиологический ответ яичников на стимуляцию яичников гонадотропинами в каждой конкретной группе пациенток и принимать более обоснованные и последовательные решения перед проведением КИО.
С целью определения эффективной тактики и персонализации лечения врачами должны быть рассмотрены индивидуальные особенности пациенток, которые включают клинические данные, гормональные и функциональные биомаркеры.
Выделяют следующие факторы, определяющие индивидуальный ответ пациенток на стимуляцию гонадотропинами:
• Возраст женщины, ИМТ, расовая принадлежность.
• Наличие операций на яичниках и в малом тазу.
• Длительность менструального цикла.
• Базальный уровень ФСГ на 2–3-й день менструального цикла.
• Число антральных фолликулов.
• Уровень антимюллеровского гормона.
Чрезвычайно большое значение для исхода программы КИО имеет выбор времени введения финального триггера созревания ооцитов (хорионического гонадотропина), который является одним из важных факторов, влияющих на исход процедуры ЭКО. В рамках транспортных схем данное решение следует делегировать непосредственно врачам, работающим в центрах ЭКО. Критерии
назначения триггера менялись по мере накопления клинического опыта проведения ИСО, введения в практику трансвагинальной УЗ-диагностики (1985) и допплерометрии, модификации схем ИСО, появления возможности контроля лютеинизирующего гормона.
Изначально основным маркером ИСО, на который ориентируются специалисты при проведении протоколов стимуляции функции яичников, является эстрадиол (Е2) сыворотки крови. При этом одни специалисты оценивают общую величину эстрадиола в периферической крови, другие пересчиты-
вают его значение на один фолликул. В первом случае показатели Е2 варьируются от 188 до 2000 пг/мл, во втором – от 225 до 850 пг/мл. Столь значительный разброс свидетельствует об ориентировочных значениях этого показателя и недостоверности результатов мониторинга фолликулогенеза без данных УЗ-диагностики. С другой стороны, работы H. Wramsby и соавт. и D. Levran и соавт. предполагают возможность проведения только гормонального контроля в программах ИСО. Работы R. Forman и соавт., M. Wikland и соавт. свидетельствуют о возможности проведения нескольких УЗ-исследований перед назначением триггера в соответствии с общей тенденцией упрощения мониторинга фолликулогенеза. Общепризнанным УЗ-критерием оценки ИСО является размер лидирующего фолликула (18 мм и более). При этом одни специалисты ориентируются на размер только одного лидирующего фолликула, другие – двух или трех фолликулов.
Спорным остается вопрос, касающийся гормонального мониторинга (определение Е2) при оценке риска СГЯ. С учетом общей тенденции к снижению суммарной дозы гонадотропинов, назначаемых в рамках протоколов ЭКО с минимальной стимуляцией, в последнее время отмечено существенное снижение клинических проявлений данного синдрома. Кроме того, УЗ-мониторинг позволяет прогнозировать предрасположенность к развитию СГЯ и своевременно подключать методы профилактики.
Последние два десятилетия ознаменовались существенным ростом доли возрастных супружеских пар (старше 37 лет) в структуре популяции лиц, страдающих бесплодием. В связи с чем начиная с конца 1990-х гг. все усилия ученых в области репродукции человека были направлены на создание наиболее приемлемых условий для получения собственных яйцеклеток от пациенток с истощенным фолликулярным запасом яичников.
Ощутимый прорыв в этом направлении был сделан группой японских ученых из клиники доктора Осаму Като – Kato Ladies Clinic (Токио, Япония), предложившей принципиально новую щадящую технологию контролируемой стимуляции яичников в программах ЭКО, – протокол с минимальной стимуляцией (“японский протокол”). Целью данного протокола является получение от пациенток с истощенным фолликулярным запасом яичников сравнительно небольшого числа яйцеклеток (1–5), пригодных для
оплодотворения и развития эмбрионов хорошего качества. Для повышения эффективности программы ЭКО с минимальной стимуляцией яичников (“японского протокола”) эмбрионы практически всегда криоконсервируют. Перенос криоконсервированных эмбрионов проводится в естественном менструальном цикле.
Для прогнозирования ответа яичников на стимуляцию и оптимизации схемы лечения необходимо учитывать индивидуальные особенности пациентки с учетом данных гормонального и УЗ-мониторинга. Понимание основ физиологии и патологии репродуктивной системы дает возможность максимально
эффективно и безопасно для пациентки использовать препараты, стимулирующие функцию яичников. Безусловно более тонкое понимание этих процессов приходит с опытом работы.
Клиника “АльтраВита” широко сотрудничает с врачами-гинекологами амбулаторного звена, желающими расширить свой профессиональный арсенал в лечении бесплодия и овладеть методиками овариальной стимуляции и профилактики СГЯ для применения в повседневной практике, оказывая бесплатную консультативную и практическую помощь. В клинике регулярно проводятся обучающие семинары, посвященные работе врачей по транспортной схеме ВРТ. Нами разработана новая патофизиологическая модель СГЯ, которая позволила создать новые эффективные методики профилактики и терапии СГЯ. На наших семинарах врачи-гинекологи могут освоить новые методы предотвращения СГЯ и уверенно начать применять КИО для транспортных схем.
В рамках программы “Партнерство” врачам предлагаются различные варианты сотрудничества:
• Направление бесплодных супружеских пар на процедуру ЭКО в клинику “АльтраВита” с результатами
обследования и выпиской из амбулаторной карты.
• Обследование и подготовка супружеских пар к лечению методами ВРТ с последующей ИСО в Вашей клинике.
Этап забора клеток, культивирование эмбрионов и перенос их в полость матки осуществляются в клинике “АльтраВита”. Дальнейшее наблюдение за женщиной и ведение беременности осуществляют специалисты Вашего центра.
