Введение
Аллергический ринит (АР) относится к числу наиболее распространенных хронических аллергических заболеваний. В последние годы стратегическим направлением в лечении патологии является использование методик персонифицированной медицины и создание индивидуальной лечебной траектории, основанной на определении фенотипа АР [1–3]. Локальные иммунологические процессы, указывающие на наличие или отсутствие иммунологической толерантности и развитие аллергической сенсибилизации, определяются работой мукозального иммунитета [4–6]. Отсутствие эффективной иммунологической толерантности по отношению к непатогенным аллергенам, обусловленное нарушением функционирования и взаимодействия адаптивного и врожденного иммунитета, приводит к нарушению барьерной функции и формированию воспаления, в т.ч. и аллергического. Многочисленные исследования последних лет подтверждают, что адекватное воздействие на систему мукозального иммунитета позволяет эффективно предотвращать или контролировать развитие аллергического процесса.
Определилась и утвердилась четкая позиция о необходимости контроля аллергического воспаления при АР. Причем для определения терапевтической тактики требуется проведение эффективного доказательного мониторинга посредников воспаления, позволяющего оценивать правильность терапии на каждом этапе лечения.
Научным медицинским сообществом активно изучаются биомаркеры воспаления при АР [23]. Под биомаркерами подразумевают набор клинических и/или лабораторных признаков, которые могут служить индикатором воспалительного процесса. Причем основными требованиями, предъявляемыми к биомаркерам, остаются клиническая ревалентность, чувствительность и специфичность, надежность и воспроизводимость. Биомаркеры используют в разных целях. Проводится определение фенотипа заболевания. Также биомаркеры являются предиктором степени тяжести процесса. К эффективной методике относится определение биомаркеров как мониторинговых показателей эффективности проводимой терапии. Чрезвычайно важны не только клинические, но и лабораторные биомаркеры, высокоинформативные в оценке степени тяжести воспалительного аллергического процесса. С учетом гетерогенности АР появление универсальных критериев оценки воспаления позволит в свою очередь эффективно решать вопросы достижениея контроля аллергического воспаления, что служит ключевым вопросом в лечении АР.
Ключевые цитокины у пациентов с АР
Высокоинформативной методикой, позволяющей оценивать объем и степень воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, является определение в сыворотке крови и назальном секрете у пациентов концентрации цитокинов. В настоящее время ведется широкое изучение роли ключевых цитокинов и цитокинового профиля, характеризующих воспаление при разных формах аллергопатологии.
Количественное содержание цитокинов – регуляторных пептидов, осуществляющих регуляцию защитных реакций организма, и их соотношение между собой, как правило, отражают динамику патологического процесса, коррелируют с активностью заболевания, что позволяет судить об эффективности проводимой терапии и строить прогнозы.
Методика взятия материала при АР общедоступна. Исследование содержания специфических цитокинов проводят в сыворотке крови и назальном секрете. Содержание цитокинов определяют иммуноферментным методом. Материалом для исследования служат сыворотка крови, взятая утром натощак из локтевой вены, и мазки – отпечатки слизистой оболочки носовой полости в участке между носовой перегородкой и нижней носовой раковиной, которые получают, используя ватный тампон, смоченный стерильным физиологическим раствором.
Цитокиновый профиль аллергического воспаления при АР характеризуется рядом изменений. Работы отечественных и зарубежных авторов по оценке локального содержания цитокинов на слизистой оболочке носа при различных формах ринопатии выявляют разнонаправленные изменения в выработке этих цитокинов и являются регламентообразующими в формировании прогностической оценки течения данной патологии [10, 11, 20]. Известно, что возбудитель инфекции действует агрессивно только при условии, если он смог преодолеть первый надэпителиальный эшелон защиты, представленный в основном неспецифическими механизмами иммунной системы. В дальнейшем наступает активация следующих эшелонов защиты. При этом эпителиальные клетки могут вызывать, распространять и модулировать воспаление. Они способны секретировать провоспалительные цитокины (в т.ч. интерлейкин-8 – ИЛ-8), привлекающие воспалительные клетки. В развитии воспаления аллергической природы активно участвует также ИЛ-4, стимулирующий синтез иммуноглобулинов класса Е (IgЕ). Таким образом, цитокиновая сеть имеет большое значение для запуска эндогенных механизмов иммунорегуляции. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, соотношении процессов активации Т-хелперов 1-го и 2-го типов, что очень важно при дифференциальной диагностике ряда инфекционных и иммунопатологических процессов, о стадии развития заболевания [10, 11, 20].
К ключевым локальным цитокинам, характеризующим аллергическое воспаление при АР, относят ИЛ-2, -4, -5, -6, -8, интерферон-γ (ИФН-γ), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-13. Доказано, что в развитии аллергического воспаления активно участвуют ИЛ-4, стимулирующий синтез аллерген-специфических иммуноглобулинов класса Е, ИЛ-8, привлекающий воспалительные клетки, ИЛ-5, ИЛ-13 и др. Прежде всего отмечается дисбаланс по ключевым цитокинам, характеризующийся активацией выработки ИЛ-4, -13 и разнонаправленными изменениями в выработке ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ. Основную диагностическую ценность имеют показатели ИЛ-4 и -13 [9–12]. Также клинически важны ИЛ-5, -9, -25, -31 [18]. ИЛ-5 – главный регулятор эозинофильного воспаления, ИЛ-9 – основной цитокин, регулирующий выработку секрета назальной слизистой оболочки и развитие воспаления дыхательных путей. Некоторые авторы также отмечают роль ИЛ-18 в формировании и поддержании персистирующего воспаления при персистирующем АР.
В литературе обсуждается также роль и других цитокинов. Это и TGF-β (transforming growth factor β), и ИЛ-10, и лимфопоэтин стромы тимуса, предположительно ему отдается ключевая роль как медиатору реактивности Th-2. Крайне интересны работы по изучению роли TGF-β в индукции иммунологической толерантности. Нейтрализация TGF-β уменьшает образование регулирующих Т-лимфоцитов, а лечебные способы направленной коррекции выработки этого цитокина позволят также предотвратить аллергическое заболевание или разработать новые терапевтические стратегии для лечения уже сформированной патологии.
Для сравнения интересны данные о профиле локальных цитокинов ИЛ-8, -4, -13 (назальный секрет) у здоровых детей, содержание которых варьируется от 1 до 20 пг/мл, причем уровень ИЛ-13 превышает таковой ИЛ-4 [13]. Кроме того, у здоровых отмечается высокий уровень ИФН-γ от 50 до 180 пг/мл.
Особенности цитокинового профиля при различных фенотипах АР
Феномен локального цитокинового шторма патогномоничен для пациентов с АР и имеет свои особенности, которые определяют течение АР, его фенотип и в свою очередь обусловлены разными факторами, в т.ч. наличием коморбидной патологии. Адекватная оценка фенотипа АР позволяет выбирать эффективную тактику базисного лечения, позволяющую контролировать заболевание и обеспечивать благоприятный прогноз болезни.
В последние годы активно обсуждаются и внедряются в клиническую практику различные направления фенотипирования – от генетического до клинического.
Фенотипы АР выделяют в зависимости от ведущего признака. Например, по тяжести течения заболевания выделяют АР средней степени тяжести; АР тяжелого течения; АР тяжелого течения, комбинированный с патологией нижних дыхательных путей [2]. По характеру течения заболевания выделяют острый и хронический фенотипы, фенотип с персистирующим или интермиттирующим течением, по временному фактору – круглогодичный, сезонный и профессиональный АР. Одним из патогномоничных ведущих признаков в определении фенотипа АР служит клиническая картина, определяющая фенотип «чихальщика» или «сопельщика». Возможно выделение фенотипов контролируемого и неконтролируемого АР. По причинно значимому агенту выделяют фенотипы аллергический, инфекционный, лекарственно индуцируемый и другие АР. По ответу на глюкокортикостероидную (ГКС) терапию выделяют ГКС чувствительный и ГКС резистентный АР и т.д.
Наиболее известно подразделение на следующие фенотипы – сезонный АР, круглогодичный АР, локальный АР; а также хорошо известны инфекционный ринит, NAR, идиопатический (вазомоторный), пищевой, лекарственно индуцированный, старческий, атрофический, профессиональный риниты.
К одним из важнейших фенотипов АР относятся т.н. фенотипы, связанные с нарушением противоинфекционной резистентности: вирус-ассоциированный и вирусиндуцированный АР. Ключевым направлением эффективной терапии при этих фенотипах является коррекция параметров противоинфекционного, в т.ч. противовирусного, ответа. Выявленная глубина и характер иммунологических нарушений, в т.ч. нарушений цитокинового профиля, служат определяющим критерием в выборе базисной терапии таких пациентов [21].
Цитокиновый профиль при АР имеет свои характеристики, свойственные разным фазам аллергического процесса. Ключевыми изменениями в локальном цитокиновом профиле при обострении АР служат преобладание уровня ИЛ-8 на фоне активации ИЛ-4, -13, снижение выработки ИФН-γ. В период обострения и усиления тяжести АР отмечается повышение уровня ИЛ-4. Также характерны выраженные изменения уровня ИЛ-8, которые отмечаются при АР при наличии коморбидной хронической инфекционной патологии. Уровень ИФН-γ у пациентов с АР снижен во все фазы течения АР, однако наиболее выраженное снижение отмечается в периоды обострения, но даже в периоды ремиссии не происходит полного восстановления уровней ключевых цитокинов [13].
Имеются интересные данные, характеризующие изменения цитокинового профиля при различных фенотипах АР. Так, для пациентов с изолированным АР и АР, ассоциированным с бронхиальной астмой, характерно превышение содержания ИЛ-5. Изменения ключевых цитокинов у пациентов с изолированным АР и АР, ассоциированным с бронхиальной астмой, идентичны [13].
Исследование локальных цитокинов при персистирующем АР и неалллергическом рините [19] показало, что для персистирующего АР повышение уровня ИЛ-4 более характерно, чем повышение уровня ИЛ-13.
К ключевым медиаторам в формировании инфекционно-зависимого фенотипа, в т.ч. вирусассоциированного и вирусиндуцированного, относятся ИЛ-2, ФНО-α, ИЛ-17, -8, ИФН-γ.
Считается, что ИЛ-2 – ключевой медиатор Th1-ответа, ассоциированного с продукцией IgG. Также в исследованиях показана способность этого цитокина увеличивать число рецепторов к ГКС [22], а ИЛ-17 принимает участие в рекрутировании нейтрофилов в слизистую оболочку дыхательных путей ГКС [23]. Основным индуктором ФНО-α остаются вирусы, кроме того, данный цитокин служит одним из медиаторов деструкции тканей при длительном хроническом воспалении. Уровень его резко возрастает при обострении хронических вирусных процессов, например при обострении герпесвирусной инфекции [9].
Цитокиновый статус у иммунокомпрометированных больных АР характеризуется снижением содержания ИФН-γ и повышением уровня ИЛ-4 в назальном секрете. Выраженность изменений содержания цитокинов в назальном секрете коррелирует с клинической картиной заболевания, однако наиболее яркие изменения имеются в назальном секрете, иногда при сохранении показателей в пределах нормы в сыворотке, что свидетельствует о целесообразности местной оценки цитокинового статуса. Повышение уровня ИЛ-8 у иммунокомпрометированных больных аллергическим риносинуситом может свидетельствовать о сложном патогенетическом механизме развития воспалительной реакции. Поскольку ФНО-α – это медиатор, ответственный за развитие поздней фазы атопической реакции и отвечает за хронизацию атопического воспаления, повышение его уровня расценивается как результат деструкции в ходе выраженного хронического воспалительного процесса. При атопическом воспалении ФНО-α контролирует степень инфильтрации стенки бронхов нейтрофильными гранулоцитами, участвует в регуляции экспрессии молекул адгезии, ответственных за избирательную адгезию эозинофилов в очаге воспаления [9].
Известен ряд работ, в которых исследователи указывают на вариабельность ответа при терапевтическом воздействии на цитокиновый профиль в зависимости от фенотипа заболевания. Многочисленные работы проведены в отношении подбора терапии бронхиальной астмы.
Заключение
Оценка локальной фракции ключевых цитокинов является высокоэффективной методикой в определении лечебно-диагностической тактики в отношении пациентов с АР и может быть рекомендована в качестве обязательного метода для определения фенотипа заболевания и мониторинга эффективности проводимого лечения. Однако имеющихся в настоящее время данных недостаточно и требуется дальнейшее изучение для отработки единой техники взятия материала, формирования полноценного алгоритма выбора цитокинов при различных фенотипах АР.
