Острый коронарный синдром (ОКС) – обострение ишемической болезни сердца – часто связан с нарушением целостности эндотелия в одной из коронарных артерий, запускающим процессы тромбообразования [1–3]. Соответственно воздействие на тромбоз – основа лечения такого варианта ОКС. В случаях, когда на ЭКГ отсутствует стойкий подъем сегмента ST, тромб, как правило, не перекрывает надолго просвет сосуда, и цель применения антитромботических средств (АТС) состоит в предупреждении его прогрессирования.
Об остром процессе в коронарных артериях обычно свидетельствует недавнее возникновение типичного болевого приступа в покое или при минимальной физической нагрузке (особенно затяжного), развившегося без явной провокации (необычно высокое АД, выраженная тахикардия, анемия, гипертермия, гипоксия, декомпенсация сердечной недостаточности и др.). Однако следует учитывать, что характерный болевой синдром при обострениях ишемической болезни сердца имеется не всегда, поэтому важно обращать внимание на другие симптомы, возможно связанные с ишемией миокарда (нетипичная боль, приступообразная одышка, аритмия и др.). Кроме того, выявление явной причины, провоцирующей появление или усугубление ишемии миокарда, не свидетельствует о благоприятном прогнозе заболевания и не позволяет полностью исключить наличие внутрикоронарного тромбоза.
При выборе тактики ведения больного ОКС без подъема ST (“агрессивность” антитромботического лечения, целесообразность инвазивного вмешательства) необходимо учитывать дополнительные факторы риска неблагоприятного течения заболевания (инфаркт миокарда, смерть), которые выявляются при первом контакте с больным, в первые 6–12 часов после начала лечения, а также при последующем наблюдении и обследовании.
К ним, прежде всего, относятся появление депрессий или недлительных подъемов сегмента ST на ЭКГ (чем выраженнее и распространеннее, тем хуже прогноз) и повышенный уровень сердечного тропонина Т или I в крови (чем выше, тем хуже прогноз). Эти признаки рассматривают как дополнительные свидетельства продолжающегося внутрикоронарного тромбоза, когда можно ожидать максимальной пользы от сочетания АТС с различными механизмами действия. К другим факторам риска относят: возобновление ишемии миокарда после начала активного лечения ОКС без подъема ST (рефрактерная стенокардия), нестабильность гемодинамики (левожелудочковая недостаточность, артериальная гипотония), тяжелые желудочковые аритмии (повторяющаяся желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), возобновление ишемии в первые 2 недели после инфаркта миокарда (ранняя постинфарктная стенокардия), сахарный диабет, а также наличие изменений на ЭКГ, затрудняющих выявление смещений сегмента ST [1–4].
Кроме того, в последнее время получил широкое распространение совокупный показатель (индекс) риска TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction). При его расчете учитывают 7 независимых и практически равноценных факторов риска неблагоприятного исхода заболевания в ближайшие 2 недели:
- возраст более 65 лет;
- 3 и более коронарных факторов риска (семейный анамнез, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение);
- выявленные ранее стенозы в коронарных артериях 50 % и более;
- смещение сегмента ST на ЭКГ ≥ 0,5 мВ;
- как минимум 2 приступа стенокардии в предшествующие сутки;
- использование аспирина в предшествующие 7 суток;
- повышенный уровень МВ–фракции КФК или/и тропонина в крови.
В зависимости от числа этих признаков выделяют больных низкого (0–2 фактора), умеренного (3–4 фактора) и высокого (5–7 факторов) риска. Высокие значения индекса риска TIMI можно рассматривать как дополнительное свидетельство высокой вероятности неблагоприятного течения ОКС без подъема ST, что позволяет использовать указанный индекс при выборе оптимальных методов лечения [5].
Общие подходы к антитромботическому лечению ОКС без подъема сегмента ST
Антитромботическое лечение – наиболее действенный способ уменьшить частоту неблагоприятных исходов ОКС без подъема ST. На ранних сроках заболевания используют комбинации антиагрегантов и антикоагулянтов. В дальнейшем, как правило, переходят на изолированный прием антиагрегантов.
В последние годы в лечебных учреждениях и системах здравоохранения, которые могут это позволить, все шире используется инвазивный подход к ведению больных ОКС без подъема ST. Он предусматривает проведение коронарной ангиографии с последующей реваскуляризацией миокарда в зависимости от выявленных особенностей коронарной анатомии: чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) – ангиопластика и/или стентирование (как правило, непосредственно вслед за диагностическим исследованием) или операция коронарного шунтирования (КШ; в большинстве случаев через несколько суток). Указанные мероприятия осуществляются либо в ранние сроки после поступления в стационар (обычно в первые 24–48 часов, хотя существует тенденция выполнять коронарную ангиографию и ЧКВ уже в первые несколько часов после госпитализации), либо чуть позже, после нескольких суток медикаментозного лечения. Альтернативой рутинной (“поголовной”) инвазивной оценке является коронарная ангиография с последующей реваскуляризацией миокарда (если необходимо), проводимая только у больных с осложненным течением заболевания (возобновление ишемии миокарда, серьезные желудочковые аритмии, сердечная недостаточность). При этом экстренность вмешательства зависит от клинической ситуации.
Выбор подхода к ведению больного ОКС без подъема ST определяет особенности применения АТС.
Аспирин
По данным ряда исследований, применение аспирина в дозе 75–324 мг/сут снижает частоту случаев смерти и инфаркта миокарда при ОКС примерно на 50 % и в ближайшие 5 суток – 2 года в целом удается предотвратить примерно 60 неблагоприятных исходов на каждую тысячу леченых больных [2]. Поэтому аспирин рекомендуется использовать у всех больных с подозрением на ОКС, не имеющих противопоказаний, вне зависимости от степени риска неблагоприятного исхода [1–4, 6]. Лечение начинают как можно раньше и продолжают пожизненно. Для более быстрого наступления эффекта целесообразно разжевывать таблетки, не покрытые кишечно–растворимой оболочкой, а у больных, в течение последнего времени не принимавших аспирин, использовать таблетки, содержащие 160 (162) – 325 мг препарата. При невозможности приема внутрь допустимо внутривенное или ректальное (в свечах) введение. Основные побочные эффекты связаны с воздействием аспирина на желудочно–кишечный тракт (от диспепсии до образования язв и кровотечения). Их частоту можно уменьшить, используя более низкие дозы, а также покрытые кишечно–растворимой оболочкой или забуференные лекарственные формы аспирина. Однако способность этих лекарственных форм реже вызывать желудочно–кишечные кровотечения не доказана [7, 8].
Ретроспективный анализ крупного исследования CURE (12 562 больных) показал, что частота крупных кровотечений составляет примерно 1,86 % за год при длительном использовании дозы аспирина, равной или менее 100 мг/сут, 2,82 % при дозе 101–199 мг/сут и 3,67 % при дозе 200 мг/сут и более (достоверное увеличение риска для двух последних дозировок на 52 и 70 % соответственно) [9]. В то же время эффективность аспирина не зависела от дозы в интервале от 75 до 325 мг/сут. Более того, при нерандомизированном сравнении вероятность неблагоприятных исходов, оцененная с учетом других факторов риска, оказалась достоверно выше при назначении 200 мг и более препарата в сутки в сравнении с дозами 100 мг/сут или ниже. Сходный результат был получен при мета–анализе исследований эффективности аспирина у больных с высоким риском тромботических осложнений атеросклероза: дозы 75–150 мг/сут оказались не менее эффективны, чем 160–325 мг/сут, причем наблюдалась тенденция к большей эффективности при применении препарата в меньших дозировках [10].
Основываясь на этих фактах, для длительного применения рекомендуют аспирин в дозах 75–160 мг/сут (150, 162 мг в документах, подготовленных различными группами экспертов) [1–4, 6], а в сочетании с клопидогрелем – в дозах 75–100 мг/сут [1]. Из–за недостаточной изученности широкое применение ингибиторов протонного насоса и других препаратов, обеспечивающих защиту слизистой желудка, в сочетании с низкими дозами аспирина не рекомендуется [7]. Вместе с тем есть данные, что после кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, возникшего на фоне приема аспирина, возможно возобновление приема препарата в дозе 80 мг/сут в сочетании с эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки через 8 недель, после заживления язвы в случаях, когда не обнаружен или уничтожен Helicobacter pylori. В небольшом плацебо–контролируемом исследовании (320 больных) было показано, что подобный подход обеспечивает низкую частоту рецидивов кровотечения (1 случай в ближайший год, или 0,7 %) и превосходит изолированное применение клопидогреля (13 случаев, или 8,6 %; р = 0,001) [11].
Важно помнить, что свидетельства эффективности других способов лечения ОКС без подъема ST получены на больных, получавших аспирин (т. е. целесообразность “новых” вмешательств изучалась в дополнение к стандартному использованию аспирина).
Производные тиенопиридина
Тиклопидин или клопидогрель назначают, если аспирин нельзя использовать из–за аллергии или непереносимости [1–4, 6]. В единственном открытом рандомизированном исследовании, опубликованном в 1990 г., применение тиклопидина в дозе 250 мг 2 раза в сутки с первых 48 часов после госпитализации больных с нестабильной стенокардией по эффективности было сопоставимо с аспирином: в ближайшие полгода по сравнению с отсутствием антитромбоцитарного лечения (группа контроля) отмечено достоверное уменьшение риска сосудистой смерти и инфаркта миокарда на 55 % [12]. Хотя достаточно крупных исследований более безопасного клопидогреля при ОКС без подъема ST нет, его назначение в дозе 75 мг/сут не уступало в профилактической эффективности аспирину в дозе 325 мг/сут в случаях, когда лечение было начато в первые 35 суток после инфаркта миокарда (исследование CAPRIE; 19 185 больных) [13]. При этом в группе клопидогреля достоверно реже возникали диспепсия и желудочно–кишечные кровотечения, достоверно чаще – диарея и сыпь, а частота нейтропении и тромбоцитопении была сопоставима с таковой у пациентов, принимавших аспирин.
При начале лечения с поддерживающих доз антитромбоцитарное действие производных тиенопиридина нарастает достаточно медленно (как минимум в течение нескольких суток). Эта особенность имеет клиническое значение: в упоминавшемся выше исследовании с тиклопидином эффект вмешательства стал заметен только со второй недели заболевания [13]. Поэтому для быстрого наступления эффекта в ранние сроки ОКС без подъема ST целесообразно использовать нагрузочные (ударные) дозы препаратов (обычно однократный прием 500 мг тиклопидина или как минимум 300 мг клопидогреля) [2].
В основе представлений о целесообразности добавления клопидогреля к аспирину при ОКС без подъема ST лежат результаты крупного плацебо–контролируемого исследования CURE (12 562 больных), в котором при одновременном назначении этих антитромбоцитарных средств на протяжении 3–12 (в среднем 9) месяцев удалось предотвратить 21 случай нефатального инфаркта миокарда, инсульта или сердечно–сосудистой смерти на каждую тысячу леченых больных. Это преимущество было достигнуто в основном за счет уменьшения риска инфаркта миокарда, а также развития в ближайшее время тяжелой ишемии миокарда (на 23 и 32 % соответственно). В общей группе больных это позволяло предотвратить 15 случаев инфаркта миокарда (за весь период наблюдения, преимущественно с формированием патологического зубца Q на ЭКГ) и 6 случаев рефрактерной к лечению ишемии миокарда в стационаре. Ценой повышения эффективности лечения стали 10 дополнительных крупных не угрожающих жизни и не внутричерепных кровотечений (6 с необходимостью переливания крови) и 27 небольших кровотечений на каждую тысячу леченых больных. Судя по всему, частоту геморрагических осложнений можно заметно уменьшить, если одновременно использовать дозы аспирина, не превышающие 100 мг [9].
Нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг следует назначать в первые 24 часа после появления симптомов. Длительность последующего использования препарата в дозе 75 мг/сут – до 9–12 месяцев. Было показано, что снижение вероятности неблагоприятных исходов во всех трех группах риска по критериям TIMI примерно одинаково [14]. Однако максимальный абсолютный успех лечения (число предотвращенных случаев не смертельного инфаркта миокарда, инсульта или сердечно–сосудистой смерти на каждую тысячу леченых) отмечен у больных наиболее высокого риска (16, 16 и 48 соответственно). Поэтому, с одной стороны, очевидно, что добавление клопидогреля к аспирину показано всем больным ОКС без подъема ST без высокого риска кровотечений, но с другой – в условиях ограниченных ресурсов разумно сконцентрировать усилия на больных высокого риска.
Исследование CURE также показало, что раннее назначение клопидогреля предотвращает тромботические осложнения ЧКВ, выполняемых через несколько суток (снижение риска сердечно–сосудистой смерти и инфаркта миокарда примерно на 30 % до вмешательства и в ближайший месяц; предотвращение по 15 событий на 1000 леченых больных в каждый из указанных периодов времени; р = 0,04), а последующий длительный (в среднем 8 месяцев) прием препарата у этих пациентов приносит некоторую дополнительную пользу (дальнейшее снижение риска на 21 % или предотвращение 8 событий на 1000 леченых больных) [15]. Перед операцией КШ клопидогрель рекомендуют отменять как минимум за 5 (предпочтительно за 7) суток, кроме случаев, когда польза от срочного вмешательства превосходит риск повышенной кровопотери [1–4, 6].
Гепарин
По совокупным данным добавление к аспирину гепарина при ОКС без подъема ST снижает частоту случаев смерти и инфаркта миокарда в ближайшую неделю примерно на 50 % и позволяет предотвратить дополнительно около 20 неблагоприятных исходов на каждую тысячу леченых [2]. Целесообразность добавления гепарина к аспирину зависит от клинической оценки вероятности продолжающегося тромбообразования в коронарной артерии. Результаты наиболее крупного плацебо–контролируемого исследования FRISC I с далтепарином свидетельствуют о целесообразности сочетания препаратов в первые 72 часа после болевого приступа, причем вмешательство было эффективно только у больных с повышенным уровнем сердечного тропонина [16, 17]. В настоящее время полагают, что у больных низкого риска (без возобновления стенокардии, смещений сегмента ST на ЭКГ и повышенного уровня сердечного тропонина при госпитализации и в течение 6–12 часов после начала лечения) первоначально назначенный гепарин можно отменить [1, 4, 6].
Для лечения ОКС без подъема ST надлежащим образом изучены и рекомендуются нефракционированный гепарин (НФГ) в виде постоянной внутривенной инфузии под контролем активированного частичного тромбопластинового времени и три низкомолекулярных гепарина (НМГ) – далтепарин, надропарин и эноксапарин [1–4, 6]. НМГ, несомненно, удобнее, поскольку вводятся подкожно и в большинстве случаев могут использоваться без коагулологического контроля. Последнее обстоятельство с учетом сложностей дозирования НФГ дает многим больным шанс получить адекватное лечение антикоагулянтами при возникновении ОКС. Полагают, что коррекция дозы НМГ требуется при тяжелой почечной недостаточности (обычно в качестве “порогового” рассматривают клиренс креатинина < 30 мл/мин), патологическом ожирении (вес > 150 кг или индекс массы тела > 50 кг/м2), а также, возможно, при беременности [18]. В указанных случаях дозу подбирают индивидуально, ориентируясь на уровень активности против фактора свертывания крови Ха (при почечной недостаточности нужны повторные определения из–за возможности постепенного накопления препарата, при ожирении достаточно однократного анализа, при беременности желательна оценка 1 раз в месяц). Предложены схемы дозирования НМГ (эноксапарина) при тяжелой почечной недостаточности без коагулологического контроля, однако их эффективность и безопасность при ОКС без подъема ST не проверена в клинических исследованиях. Поэтому в случаях, когда нет возможности контролировать анти–Ха активность в крови, лучше предпочесть НФГ, для которого есть дешевый и достаточно простой метод контроля. Кроме того, НМГ действуют длительно и не имеют полноценного антагониста (протамина сульфат устраняет не более 60 % их активности против фактора свертывания крови Ха). Поэтому при высоком риске кровотечений, а также за сутки до операции КШ следует использовать НФГ.
Важно, что широкое применение клопидогреля не отменяет необходимости лечения гепарином: в исследовании CURE польза от добавления клопидогреля к аспирину была отмечена у больных, абсолютное большинство которых в ранние сроки заболевания получали гепарин (92 %, из них 54 % получали НМГ) [13].
Прямое сравнение эффективности и безопасности НМГ при ОКС без подъема ST не проводилось. Поэтому говорить о преимуществе какого–либо из них нельзя. Контингенты больных и подходы к использованию НМГ в сравнительных исследованиях НМГ и НФГ заметно различались, что подробно обсуждалось ранее [19, 20]. В условиях преимущественно медикаментозного лечения ОКС без подъема ST далтепарин и надропарин оказались сопоставимы по эффективности с НФГ, а эноксапарин превосходил НФГ у больных с высоким риском неблагоприятного исхода (затяжной приступ стенокардии покоя в предшествующие сутки в сочетании с повышенным уровнем сердечного тропонина, депрессиями сегмента ST, значениями индекса TIMI > 3) [21–28]. Можно ли распространить данные о преимуществе НМГ перед НФГ у больных с высокой вероятностью активного внутрикоронарного тромбоза на далтепарин и надропарин – неизвестно.
Длительность лечения гепарином должна быть не менее 2 суток. По современным представлениям, максимальная длительность его применения в большинстве случаев составляет от 5 (НФГ) до 8 суток (НМГ). Критерием прекращения лечения обычно служит отсутствие новых эпизодов ишемии миокарда в покое и при минимальной нагрузке в течение 12–24 часов. Вместе с тем в исследованиях с использованием далтепарина и надропарина препараты стремились вводить в течение фиксированного количества дней (около 6) вне зависимости от сроков наступления клинической стабилизации. Какой из этих подходов предпочтительнее с точки зрения эффективности, не ясно [2].
Серьезная проблема при использовании гепарина – реактивация процессов тромбообразования вскоре после прекращения введения препарата (феномен отмены) [2]. Клинически это проявляется в увеличении частоты тромботических осложнений в первые сутки после отмены гепарина. Наличие феномена отмены продемонстрировано для НФГ, далтепарина и эноксапарина [16, 29, 30]. Его частота может возрастать по мере увеличения числа факторов риска TIMI [30]. Определенным профилактическим эффектом обладает аспирин, однако достаточно эффективных способов предотвращения феномена отмены пока не разработано. Предлагают постепенно снижать скорость внутривенной инфузии НФГ, а также на несколько дней переходить на подкожное введение гепарина. Так, при ретроспективном анализе базы данных исследований ESSENCE и TIMI 11B получено свидетельство полезности продолжения подкожных инъекций эноксапарина в фиксированной дозе 60 мг 1 раз в сутки [30].
Введение высокой дозы гепарина в течение более 7 дней всем больным пользы не приносит, приводит к увеличению частоты крупных кровотечений (при продлении использования препарата еще на одну неделю она может, как минимум, удвоиться) и считается неоправданным [21, 31]. Однако в отдельных случаях длительное использование более низкой дозы НМГ может оказаться полезным. Так, есть свидетельство, что у больных высокого риска (с наличием депрессий сегмента ST при госпитализации и/или повышенным уровнем сердечного тропонина) продление подкожных инъекций далтепарина (5000 анти–Ха единиц 2 раза в сутки у женщин с массой тела менее 80 кг и мужчин – менее 70 кг; 7500 анти–Ха единиц 2 раза в сутки при большем весе) способно, по меньшей мере, предотвратить реактивацию заболевания в ближайшие 1–1,5 месяца [32–34]. Это особенно важно для больных, которым предстоит реваскуляризация миокарда, поскольку способно сделать период ожидания более безопасным. Вместе с тем следует учитывать, что указанные факты были получены до начала широкого использования сочетания аспирина с клопидогрелем. Сохранится ли преимущество длительного введения НМГ в этих новых условиях, неизвестно.
Блокаторы гликопротеидных рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов (БГРТ) для внутривенного введения
Препараты этой группы изучались как дополнение к аспирину и НФГ. Первоначально в плацебо–контролируемом исследовании CARTURE (1265 больных) было показано, что у пациентов с рефрактерной нестабильной стенокардией (возобновление ишемии миокарда как минимум через 2 часа после начала лечения, включавшего НФГ и нитроглицерин) применение абциксимаба на протяжении 18–24 часов до коронарной ангиопластики, во время процедуры и через 1 час после нее снижает частоту инфаркта миокарда как до (0,6 против 2,1 %; р = 0,029), так и во время вмешательства (2,6 против 5,5 %; р = 0,009). При этом, хотя частота крупных кровотечений была небольшой, на фоне абциксимаба она удвоилась (3,8 против 1,9 %; р = 0,04) [35]. В дальнейшем, в первые 12–24 часа после появления боли в покое в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ и/или повышенным уровнем маркеров некроза миокарда (МВ–фракция КФК, сердечный тропонин) были изучены абциксимаб (исследование GUSTO IV ACS, 7800 больных), ламифибан (исследования PARAGON A, 2282 больных и PARAGON B, 5225 больных), тирофибан (исследования PRISM, 3232 больных и PRISM PLUS, 1915 больных) и эптифибатид (исследование PURSUIT, 10 948 больных) [36–41]. Особенностью этих крупных контролируемых исследований являлось длительное введение препаратов (до 96 часов). При этом ЧКВ выполнялись не во всех случаях, по решению лечащего врача, на фоне введения БГРТ, обычно после их достаточно длительной предварительной инфузии (вплоть до 72 часов). Достоверное снижение комбинированного риска смерти и инфаркта миокарда отмечено только в двух исследованиях – PRISM PLUS с введением тирофибана (на 30 %) и PURSUIT с введением эптифибатида (на 11 %). При этом критерии включения в исследование PRISM PLUS предполагали бо'льшую вероятность активного внутрикоронарного тромбоза (первые 12 часов после приступа боли в покое против менее 24 часов в исследовании PURSUIT). Соответственно в раннем (остром) периоде лечения ОКС без подъема ST в случаях, когда на фоне продолжающегося введения препаратов возможно выполнение коронарной ангиографии с последующим ЧКВ, рекомендуют использовать абциксимаб, тирофибан или эптифибатид [1–4, 6]. При этом применение абциксимаба показано, только если в ближайшие 24 часа наверняка будет выполнено ЧКВ.
По совокупным данным, эффективность БГРТ в раннем периоде лечения ОКС без подъема ST оказалась невысокой – риск смерти или инфаркта миокарда в ближайший месяц уменьшился всего на 9 % (10 человек на 1000 леченых; р = 0,015) [42]. При этом возрастала частота крупных невнутричерепных кровотечений (на 11 на 1000 леченых; р < 0,0001). Дальнейший анализ показал, что применение этих препаратов эффективно в основном у больных с повышенным уровнем тропонина (исследования CARTURE, PRISM, PRISM PLUS и PARAGON B), при 4 и более факторах риска TIMI (исследование PRISM PLUS) [1, 2, 43]. Кроме того, большей пользы можно ожидать при сахарном диабете (заметное снижение смертности в ближайший месяц, особенно после ЧКВ во время текущей госпитализации) [44]. При сходном относительном снижении риска в различных подгруппах больных в абсолютном выражении польза была ощутимее у пациентов высокого риска [42].
При мета–анализе результатов исследований CARTURE, PRISM PLUS и PURSUIT было показано, что выполнение ЧКВ в первые несколько суток ОКС без подъема ST приводит почти к двукратному увеличению частоты инфаркта миокарда во время процедуры и в ближайшее время после нее. БГРТ способны нивелировать этот неблагоприятный феномен [45]. Оказалось, что риск смерти и инфаркта миокарда достоверно снижается (на 34 %; р = 0,001) уже во время введения БГРТ до ЧКВ. Это позволяло надеяться, что БГРТ окажутся эффективными и у больных, которые лечатся медикаментозно. Однако последующий мета–анализ всех 6 крупных исследований дал разочаровывающий результат: польза БГРТ была продемонстрирована только в случаях, когда на фоне их продолжающегося введения выполнялось ЧКВ [45, 46]. У данной категории больных положительный эффект лечения (предотвращение примерно 30 случаев смерти и инфаркта миокарда на каждую тысячу леченых больных в ближайший месяц; р < 0,05) приблизительно в 3 раза превосходил риск крупных кровотечений [42, 47]. Вместе с тем, ряд специалистов не теряет надежды, что препараты этой группы все–таки могут быть полезны при медикаментозном лечении больных достаточно высокого риска [2, 3, 6]. Однако следует учитывать, что все эти выводы основываются на ретроспективном анализе подгрупп, которые сформировались на основании не поддающихся учету факторов (по решению лечащего врача). Поэтому их нельзя считать ни надежными, ни окончательными [6, 48].
Дополнительным косвенным свидетельством в пользу применения БГРТ при ЧКВ в ранние сроки ОКС без подъема ST могут служить результаты исследований по сравнению инвазивной и консервативной стратегий ведения больных TACTICS–TIMI 28 и FRISC II [49–50]. Так, в исследовании FRISC II при выполнении ЧКВ через несколько суток лечения далтепарином на фоне редкого использования БГРТ (10 %) в первый месяц отмечалось увеличение частоты инфаркта миокарда. В исследовании TACTICS–TIMI 28 при практически обязательном введении тирофибана начиная с ранних сроков заболевания (94 % больных) подобного увеличения частоты осложнений отмечено не было, хотя вмешательство осуществлялось у менее стабильных больных, в основном в первые сутки после госпитализации. Важно отметить, что данные о целесообразности раннего инвазивного подхода к ведению больных ОКС без подъема ST с высоким риском неблагоприятных исходов заболевания получены при обязательном использовании БГРТ. Есть опасения, что проведение ЧКВ в эти сроки заболевания без БГРТ или при недостаточно длительном их введении до процедуры может быть опасным. Показано также, что предварительная стабилизация на фоне лечения аспирином и гепарином, судя по всему, не устраняет опасности инфаркта миокарда при последующем ЧКВ у больных достаточно высокого риска и не исключает пользы от введения БГРТ во время процедуры.
Представленные данные были получены в 1993–99 гг., до начала широкого использования клопидогреля (исследование CURE опубликовано в 2001 г.). Однако есть свидетельства, что при инвазивном лечении ОКС без подъема ST БГРТ сохраняют значение и в новых условиях. Так, в плацебо–контролируемом исследовании ESPRIT (n = 2064) у больных, подвергшихся неэкстренному стентированию и не имевших явных показаний к применению БГРТ, введение эптифибатида во время процедуры и в течение 18–24 часов после нее приводило к уменьшению риска смерти и инфаркта миокарда в ближайший месяц на 36 % (предотвращению 38 событий на каждую тысячу леченых) [51]. Положительный эффект вмешательства сохранялся на протяжении года [52]. При этом назначение клопидогреля не устранило необходимость введения БГРТ – все больные до процедуры получили нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг и продолжали его прием на протяжении месяца. При анализе подгрупп оказалось, что положительный эффект лечения касается в основном лиц, недавно перенесших ОКС без подъема ST. Важно подчеркнуть, что сообщения об утрате значения БГРТ при ЧКВ на фоне применения клопидогреля (исследования ISAR–REACT, ISAR–SWEET) не относятся к больным ОКС без подъема ST [53, 54]. При плановом коронарном стентировании в условиях, когда нагрузочные дозы клопидогреля (300 и 600 мг) назначались сразу после процедуры, применение эптифибатида во время манипуляции и в течение 18–24 часов обеспечивало более, чем двукратное увеличение антиагрегантного действия на протяжении ближайших суток, что сопровождалось существенно меньшим повреждением миокарда во время процедуры по сравнению с отсутствием БГРТ (исследование CLEAR PLATELETS) [55]. Эти данные могут иметь значение и для больных ОКС без подъема сегмента ST. Так, в настоящее время при возможности выполнения коронарной ангиографии в ранние сроки госпитализации клопидогрель советуют назначить после получения ее результатов, когда становится ясно, что больной не нуждается в срочном КШ [2]. Однако при наличии показаний ЧКВ обычно проводят непосредственно после диагностической коронарной ангиографии. В этой ситуации можно ожидать, что применение эптифибатида позволит предотвратить неблагоприятные последствия достаточно позднего назначения клопидогреля, антиагрегантное действие которого становится существенным не ранее чем через 2 часа после приема нагрузочной дозы 600 мг.
При медикаментозном (консервативном) ведении больных целесообразность одновременного использования клопидогреля и БГРТ у больных, получающих аспирин и гепарин, в ранние сроки лечения ОКС без подъема ST не ясна. Есть свидетельство, что при внутривенном введении эптифибатида у больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, получающих аспирин, клопидогрель и эноксапарин, можно добиться существенного дополнительного снижения агрегации тромбоцитов (исследование PEACE) [56]. Кроме того, такое сочетание препаратов при краткосрочном использовании оказалось достаточно безопасно (исследование ISAR–COOL), хотя не могло служить основанием для откладывания инвазивного вмешательства у больных высокого риска [57]. Однако с другой стороны в небольшом плацебо–контролируемом исследовании (311 больных) при низкой частоте ЧКВ применение эптифибатида в ранние сроки заболевания не повлияло на уровень маркеров некроза миокарда в крови по сравнению с началом введения препарата на 12–24 часа позднее [58].
Если не использовать сочетание клопидогреля или БГРТ, остается открытым вопрос, какой из этих препаратов лучше добавить к комбинации аспирина и НФГ в ранние сроки ОКС без подъема ST. Сравнения их эффективности в данной ситуации не проводилось. Однако нельзя не отметить, что клопидогрель также способен достаточно быстро снизить комбинированный риск смерти и инфаркта миокарда, но при этом дешевле, проще в применении и при учете исходов за 1 месяц вызывает меньше крупных кровотечений [59].
В настоящее время наиболее распространена точка зрения, что при раннем лечении ОКС без подъема ST применение БГРТ в дополнение к аспирину, НФГ и, возможно, клопидогрелю целесообразно при планируемом ЧКВ [1–4, 6]. Тактика использования антитромботических препаратов при этом подходе, представленная в обновленной версии рекомендаций Европейского кардиологического общества по ЧКВ, представлена на рисунке [60]. Мнение о добавлении БГРТ к аспирину и НФГ при медикаментозном (консервативном) лечении неоднозначно: одни эксперты предусматривают такую возможность у больных промежуточного и/или высокого риска [2–4, 6], другие это делать не рекомендуют [1].
С внедрением в широкую врачебную практику НМГ наметилось стремление заменить ими НФГ и у больных, получающих БГРТ, а также в случае выполнения ЧКВ. В этой ситуации достаточно хорошо изучен только один НМГ – эноксапарин. Результаты двух небольших предварительных исследований оказались обнадеживающими: в сочетании с тирофибаном (исследование ACUTE–2, 525 больных) и эптифибатидом (INTERACT, 746 больных) эноксапарин как минимум не уступал НФГ по эффективности и безопасности [61, 62]. Однако результаты более крупных исследований A to Z (3987 больных; во всех случаях одновременно вводился тирофибан) и SYNERGY (10 027 больных; практиковался ранний инвазивный подход к ведению больных, производные тиенопиридина и БГРТ получили примерно 60 % пациентов) оказались разочаровывающими: эноксапарин не превосходил НФГ по влиянию на комбинированный риск смерти и инфаркта миокарда, но при его применении возникало больше крупных кровотечений [63, 64]. Вместе с тем при дальнейшем анализе оказалось, что во многих случаях происходила замена одного гепарина на другой до рандомизации (25 % больных) или перед коронарной ангиографией. Серия всесторонних статистических анализов, проведенных с целью нивелирования влияния смены препарата, показала, что при изолированном применении эноксапарин обладает преимуществом перед НФГ по влиянию на комбинированный риск смерти и инфаркта миокарда без заметного увеличения частоты крупных кровотечений [63–66]. С практической точки зрения, при выполнении ангиографии и ЧКВ в первые 24–48 часов после начала лечения, а также при применении БГРТ переход с эноксапарина на НФГ и обратно при госпитализации и особенно перед ЧКВ представляется нежелательным из–за возможного уменьшения эффективности лечения и увеличения риска кровотечений. Очевидно, во время инвазивных процедур следует использовать тот гепарин, с которого начато лечение. При этом в случаях, когда был выбран эноксапарин, целесообразно придерживаться следующего подхода: если после подкожной инъекции в стандартной дозе 1 мг/кг прошло менее 8 часов, ЧКВ можно выполнять без дополнительного введения гепарина, если 8–12 часов – непосредственно перед процедурой надо внутривенно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг [63]. Однако необходимо учитывать, что эти выводы сделаны при ретроспективном анализе исследований, при планировании которых ожидалось, что смена препаратов будет массовой и окажется способной повлиять на результат. Поэтому их нельзя считать твердо установленным фактом. С учетом существующей неопределенности различаются и мнения экспертов: в рекомендациях Европейского кардиологического общества при раннем инвазивном подходе к ведению больных рекомендуется предпочесть нефракционированный гепарин, в то время как в рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца предусмотрена возможность использования низкомолекулярного гепарина (эноксапарина; класс IIa при среднем уровне доказанности) [67].
Заключение
Лекарственные средства, подавляющие тромбообразование, являются основой лечения ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. В настоящее время шире всего используются аспирин, производные тиенопиридина, нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, блокаторы гликопротеидных рецепторов IIb/IIIа тромбоцитов. Особенности их применения зависят от активности процессов тромбообразования в коронарных артериях и подходов к ведению больных (инвазивный или консервативный). Знание общих закономерностей, выявленных в специально спланированных крупных клинических испытаниях, дает возможность в каждом конкретном случае выбрать схему лечения, обеспечивающую наилучшее соотношение эффективности и безопасности.
;){kind=link}