Современное состояние противоэпилептической терапии в России, с учетом соотношения эффективности и безопасности антиэпилептических препаратов (АЭП), их стоимости и степени изученности, выдвинуло на ведущие позиции два основных АЭП – вальпроевую кислоту (Депакин, Депакин Хроно, Конвульсофин, Конвулекс и др.) и карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Тимонил и др.). Длительный (свыше 30 лет) опыт клинического применения позволил четко сформулировать показания и противопоказания к их назначению, досконально изучить фармакокинетику и фармакодинамику этих АЭП. Согласно существующим в настоящее время установкам, Депакин и Депакин Хроно являются самыми универсальными АЭП, рекомендуемыми практически при любых формах эпилепсии и видах эпилептических припадков [2,5]. Карбамазепин показан при парциальных эпилепсиях и эпилепсиях с изолированными генерализованными судорожными припадками [1,6].
Проблема применения АЭП у женщин весьма многообразна и включает взаимодействие этих препаратов с гормональными контрацептивами, их влияние на менструальный цикл и показатели фертильности. Отдельного рассмотрения заслуживают вопросы применения АЭП при беременности.
Специфика применения карбамазепина у женщин обусловлена, главным образом, его ферментоиндуцирующими свойствами (индукция системы цитохрома Р450) и характеризуется отрицательным влиянием на концентрацию стероидосвязывающего глобулина, обмен половых стероидов и гормонов передней доли гипофиза, концентрацию витамина К. На фоне применения этого препарата снижается надежность пероральных контрацептивов. Кроме того, по данным ILAE (1989), проникновение карбамазепина в материнское молоко достигает 45% [9].
Использование препаратов вальпроевой кислоты у женщин, напротив, не сопровождается индукцией ферментов печени и, следовательно, снижением эффективности гормональных контрацептивов при их одновременном применении. Назначаемая матерям во время беременности вальпроевая кислота не снижает концентрацию витамина К у новорожденных. В результате высокого сродства препарата к транспортным протеинам его концентрация в грудном молоке достигает всего лишь 3%. Это самый низкий показатель среди использующихся АЭП, позволяющий проводить нормальное грудное вскармливание.
Применение АЭП у женщин нередко приводит к гормональным нарушениям. В последние годы опубликован ряд исследований, продемонстрировавших изменения концентраций женских половых гормонов при использовании АЭП [10,12,14] с определенным гормональным паттерном и даже формированием нейроэндокринных синдромов – поликистоза яичников [11]. С другой стороны, отмечено снижение концентраций АЭП (в частности, фенитоина) у женщин в предменструальном периоде, которое может рассматриваться как возможный фактор обострения при катамениальной эпилепсии [13].
Настоящее клинико-лабораторное исследование представляет собой начальный этап изучения фармакогормональных взаимоотношений при эпилепсии у женщин. При его проведении определялись концентрации карбамазепина и вальпроевой кислоты в крови в периоды наиболее выраженных гормональных изменений – в середине фолликулярной и лютеиновой фаз менструального цикла. Особенностью исследования было то, что у всех больных, относящихся к четко очерченной возрастной группе, была достигнута медикаментозная ремиссия заболевания.
В исследование были включены 73 пациентки в возрасте от 21 до 30 лет. Монотерапию карбамазепином (500-1200 мг/сут) получали 35 женщин с криптогенной/симптоматической парциальной эпилепсией. Вальпроевая кислота (900-2000 мг/сут) назначалась 38 больным, среди которых идиопатическая генерализованная эпилепсия диагностировалась в 47,4%, криптогенная/симптоматическая парциальная – в 15,8% и недифференцированная – в 36,8% случаев. Длительность применения АЭП у всех пациенток превышала 6 месяцев. В обеих группах больных наблюдалась медикаментозная ремиссия заболевания на протяжении не менее 3 месяцев. Забор крови осуществляли на 5-8 и 21-24 дни менструального цикла (при 25-28 дневном цикле), т.е. в середине фолликулярной и лютеиновой фаз. Общая концентрация карбамазепина и вальпроевой кислоты в сыворотке крови определялась с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кровь для анализа забиралась утром натощак перед очередным приемом (т.е. на минимуме концентрации) и через 2 часа после приема лекарств.
Карбамазепин
Во всех случаях карбамазепин применялся в «обычной» (непролонгированной) форме. В 82,9% случаев использовался Финлепсин, в 17,1% – Тегретол (суточная дозировка разделялась на 3 приема). В фолликулярную фазу менструального цикла базальные концентрации карбамазепина достигали терапевтического уровня (выше 4 мкг/мл) у 22,9% больных, а у 77,1% - были ниже. В лютеиновую фазу базальные концентрации препарата находились в терапевтическом диапазоне (4-12 мкг/мл) у 20% больных и были ниже у 80%. Только у 8,6% женщин базальные концентрации карбамазепина достигали терапевтического уровня в обеих фазах менструального цикла. Базальные концентрации карбамазепина в фолликулярную фазу преобладали над концентрациями в лютеиновую фазу у 65,7% больных; обратная зависимость отмечалась у 25,7% женщин. Одинаковые концентрации в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла наблюдались у 8,6% больных. Все они получали препарат в суточной дозе выше 10 мг/кг. Через 2 часа после приема утренней дозы карбамазепина его концентрации достигали терапевтического уровня у 65,7% больных в фолликулярную фазу цикла и у 54,3% - в лютеиновую.
Средняя базальная концентрация карбамазепина в фолликулярную фазу цикла не достигала нижней границы терапевтического диапазона и составляла 3,2±0,33 мкг/мл. В лютеиновую фазу цикла средняя концентрация препарата была достоверно более низкой, чем в фолликулярную (2,63±0,27 мкг/мл; р <0,03). Через 2 часа после приема утренней дозы средняя концентрация карбамазепина составляла в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла соответственно 4,48±0,46 и 3,45±0,35 мкг/мл (р <0,003; табл. 1).
Была обнаружена прямая корреляционная зависимость между суточной дозой карбамазепина и его базальной концентрации в фолликулярную фазу (r = 0,58; р <0,03) и тенденция к такой зависимости (r = 0,43; р <0,07) в лютеиновую фазу цикла.
При анализе влияния суточной дозы карбамазепина на его уровень в крови больные были разделены на 2 подгруппы: получавшие препарат в дозе до 10 мг/кг/сут и более 10 мг/кг/сут. В первую подгруппу было включено 62,9% больных, во вторую – 37,1%. Кроме того, для оценки возможных особенностей фармакокинетики карбамазепина у больных с катамениальными эпилептическими припадками были выделены подгруппы пациенток с синдромом катамениальной (31,4%) и «некатамениальной» эпилепсией (68,6%).
Графически выявленные закономерности представлены на рисунке. Из него следует, что среднетерапевтические концентрации карбамазепина при его использовании в суточных дозах выше 10 мг/кг достигаются вне зависимости от фазы менструального цикла. При применении в дозах ниже 10 мг/кг средняя концентрация препарата приближалась к терапевтическому уровню только после его утреннего приема в фолликулярную фазу.
Базальные концентрации карбамазепина у больных с катамениальными эпилептическими припадками в среднем были ниже (2,96±0,31 и 2,10±0,31 мкг/мл в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла соответственно), но не отличались достоверно от аналогичных показателей в подгруппе женщин с некатамениальными эпилептическими припадками, а также от уровней после приема утренней дозы (в обе фазы цикла). При этом следует учитывать, что дозу выше 10 мг/кг/сут среди больных катамениальной эпилепсией получали всего 18,2% пациентов.
Вальпроевая кислота
Большинство пациентов получали вальпроевую кислоту в форме Депакина или Депакина Хроно, 10,5% больных применяли Конвульсофин, 5,3% - Конвулекс. Пролонгированную форму (Депакин Хроно) получали 15,8% больных.
Базальные концентрации вальпроевой кислоты в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла достигали терапевтического уровня у 63,2% и 68,4% больных соответственно, а через 2 часа после приема утреннего приема – у 84,2% и 73,7% (табл. 2).
Концентрации вальпроевой кислоты в крови анализировали исходя из ее среднесуточной дозировки (до и свыше 15 мг/кг). Первую из них получали 57,9% больных, вторую – 42,1%. Необходимо отметить, что концентрации ниже терапевтического уровня наблюдались при приеме обеих доз с практически одинаковой частотой.
Из таблицы 2 следует, что средние концентрации вальпроевой кислоты не различались достоверно в зависимости от фазы цикла, суточной дозы и времени определения. До и после приема утренней дозы они находились в терапевтическом диапазоне (40-120 мкг/мл) за исключением несколько более низкого базального уровня в фолликулярной фазе цикла у больных с суточными дозировками препарата выше 15 мг/кг. Обращает на себя внимание значительно большая вариабельность концентраций вальпроевой кислоты у принимавших ее в дозах выше 15 мг/кг/сут.
Обсуждение результатов
Полученные результаты свидетельствуют о широком диапазоне колебаний базальной концентрации карбамазепина в сыворотке крови в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла. Продемонстрировано также, что в фолликулярную фазу базальные концентрации этого препарата и его уровни после приема утренней дозы достоверно выше, чем в лютеиновой.
Прямая корреляционная связь между суточной дозировкой карбамазепина и его базальной концентрацией в фолликулярную фазу цикла (r = 0,58) свидетельствует о близкой к линейной зависимости – «суточная дозировка – концентрация» в данный временной период. Существенное понижение коэффициента корреляции (r = 0,43) в лютеиновую фазу менструального цикла свидетельствуют об ослаблении зависимости в результате воздействия дополнительных факторов. Такими факторами могут быть повышенные уровни (по сравнению с фолликулярной фазой) стероидных гормонов и, возможное, смещение фармакокинетического динамического равновесия в сторону ускорения метаболизма карбамазепина.
Обнаруженное понижение концентрации карбамазепина в лютеиновую фазу цикла может быть объяснено возрастанием концентрации стероидных гормонов, что за счет наличия общих путей биотрансформации повышает элиминацию этого АЭП. К сожалению, карбамазепин, как и многие другие препараты, используемые в практической эпилептологии, являются индукторами микросомальных ферментных систем печени (цитохром Р450) и повышают концентрацию протеина, связывающего половые стероиды [15]. Существование общих путей метаболизма карбамазепина и стероидных гормонов подтверждается также неоднократно описанными фактами снижения эффективности гормональных контрацептивов при их сочетанном применении с АЭП [8].
Согласно результатам настоящего исследования, использование карбамазепина у женщин фертильного возраста в суточных дозах ниже 10 мг/кг не обеспечивает стабильного терапевтического уровня препарата в крови. При этом, однако, не наблюдалось развития эпилептических припадков, что может свидетельствовать о возможности применения у данной категории больных меньших дозировок. Клиническая эффективность карбамазепина в низких дозах может быть обусловлена достаточно стабильной концентрацией свободной фракции карбамазепина, которая не меняется в достаточно широком диапазоне общих концентраций [7]. Исходя из этого и основываясь на безусловном клиническом эффекте – медикаментозной ремиссии, мы считаем возможным применение карбамазепина в дозах более низких, чем общепринятые. В литературе имеются данные о более низком диапазоне (3-12 мкг/мл) терапевтических концентраций этого АЭП [3], а работы, выполненные в 70-х гг. прошлого века, устанавливали нижнюю границу его терапевтической концентрации на уровне 1 мкг/мл.
В подгруппе женщин с катамениальными эпилептическими припадками карбамазепин в суточной дозе выше 10 мг/кг получали только 18,2% больных. В целом это может характеризовать синдром катамениальной эпилепсии как патологию с относительно благоприятным течением. Возможно также, что в определенном проценте случаев катамениальные эпилептические припадки, развивающиеся в пери- и менструальном периодах, обусловлены исходно низкими уровнями карбамазепина. Многообразные влияния, наблюдающиеся в предменструальном периоде (изменение водно-электролитного баланса, падение уровня прогестерона) приводят к декомпенсации недостаточно устойчивого патологического состояния с развитием эпилептических припадков. Иными словами, такие катамениальные эпилептические припадки (было бы точнее назвать их «псевдокатамениальными») обусловлены неполной медикаментозной компенсацией заболевания, а их появление связано с периодом наибольшего падения концентрации ферментоиндуцирующих препаратов.
Анализ концентраций вальпроевой кислоты показал, что ее использование в качестве монотерапии в среднетерапевтической дозе 15 мг/кг и выше в большинстве случаев обеспечивает терапевтический уровень в крови больного (40-120 мкг/мл) [1,3]. Пониженные концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови с приблизительно равной частотой определялись в подгруппах больных с суточной дозировкой препарата до и выше 15 мг/кг, что, вероятно, отражает определенную вариабельность и индивидуальность фармакокинетики препарата.
Средние концентрации вальпроевой кислоты до и после приема утренней дозы оставались в терапевтическом диапазоне за исключением более низкой базальной концентрации в фолликулярную фазу цикла в подгруппе больных, получавших более высокие суточные дозы препарата (выше 15 мг/кг). Это может быть следствием меньшей стабильности концентраций, поскольку для достижения медикаментозной ремиссии у пациентов данной подгруппы изначально потребовались более высокие суточные дозировки. Такое предположение подтверждается и более широким диапазоном колебаний концентраций вальпроевой кислоты у этих больных.
Таким образом, при применении карбамазепина с целью достижения медикаментозной ремиссии заболевания допустимо его назначение в индивидуальных дозировках, существенно более низких, чем общепринятые, при которых не достигаются терапевтические концентрации препарата в крови. Это особенно важно для женщин фертильного возраста – потенциальных матерей. Тезис о приоритете клиники остается основополагающим, и поэтому в практической работе не следует переоценивать значение мониторинга концентраций АЭП. Однако это не отрицает необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга в клинических и, тем более, амбулаторных условиях. Среднетерапевтические концентрации карбамазепина у женщин с эпилепсией, как правило, достижимы при применении препарата в суточной дозировке, несколько превышающей 10 мг/кг.
Концентрации карбамазепина в лютеиновую фазу менструального цикла достоверно ниже, чем в фолликулярную, однако в этот период дополнительным противосудорожным действием обладает прогестерон, концентрации которого возрастают на порядок по сравнению с фолликулярной фазой
В отличие от карбамазепина применение препаратов вальпроевой кислоты в большинстве случаев обеспечивало достижение ее среднетерапевтических концентраций в крови у больных эпилепсией женщин. Отсутствие существенных различий в сывороточных уровнях вальпроевой кислоты в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла представляется весьма важным и может быть связано с отсутствием влияния половых гормонов на фармакокинетику и метаболизм Депакина. Это позволяет рекомендовать применение Депакин при катамениальной эпилепсии, при которой доказан гормональный фактор патогенеза [4].
;){kind=link}