ВИЧ-инфекция – эпидемическое заболевание, которое в настоящее время приобрело характер пандемии. По данным ВОЗ с ВИЧ-инфекцией в мире проживает около 40 млн человек, при этом в Российской Федерации общее число ВИЧ- инфицированных составляет 1 008 675 человек [1]. Среди ВИЧ-инфицированных преобладают мужчины (63%), однако в последнее время отмечается увеличение доли серопозитивных по ВИЧ женщин. Так, по данным Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в мае 2014 г. в России насчитывалось более 299 тыс. женщин, живущих с ВИЧ, а к концу 2015 г. их было зарегистрировано уже около 327 тыс. [2]. Более 80% ВИЧ-инфицированных как мужчин, так и женщин находятся в репродуктивном возрасте, поэтому для них актуально планирование беременности [3]. Разработка и внедрение в практику антиретровирусной терапии (АРВТ) привели к пересмотру прежних взглядов на ВИЧ-инфекцию, как на фатальную патологию и позволили рассматривать ее как терапевтически контролируемое хроническое заболевание. Использование АРВТ существенно увеличило продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов и привело к повышению качества их жизни. Значительно снизился риск передачи ВИЧ от матери ребенку. В развитых странах, частота вертикальной передачи вируса, при использовании АРВТ, составляет менее 1–2%, в сравнении с 14–42% при отсутствии профилактики. Успешная АРВТ существенно снижет риск инфицирования ВИЧ половым путем. Это позволило многим серодискордантным парам по ВИЧ рассмотреть возможность более безопасной реализации репродуктивной функции [3].
В настоящее время женщины составляют примерно половину взрослого населения с ВИЧ-инфекцией и СПИДом во всем мире [4, 5]. У женщин, в возрасте от 15 до 24 лет, риск инфицирования ВИЧ выше в 4–7 раз, по сравнению с мужчинами того же возраста [6], и гетеросексуальный путь передачи вируса составляет до 80% всех новых случаев ВИЧ-инфекции у женщин [7]. Несмотря на прием антиретровирусных препаратов, ВИЧ может обнаружиться в цервикальном секрете при достигнутой в результате лечения концентрации в плазме крови РНК ВИЧ <500 копий/мл у 33% пациенток и <50 копий/мл у 25% пациенток [8]. По данным А.В. Самариной (2014), современная АРВТ значительно чаще снижает контагиозность: из 327 наблюдаемых пациенток с неопределяемой вирусной нагрузкой у 307 (95,6%) концентрация ВИЧ в цервикальном секрете была ниже порога определения, но у 4,4% все же вирус определялся [9]. Эти наблюдения свидетельствует о том, что АРВТ может снижать риск горизонтальной и вертикальной передачи, но не в состоянии устранить его полностью. Поэтому даже при вполне успешной АРВТ (по критерию снижения вирусной нагрузки в плазме крови) не следует допускать незащищенных половых контактов.
Ряд исследований свидетельствует о снижении фертильности ВИЧ-инфицированных женщин [10].
В 2004 г. Massad и соавт. представили результаты проспективного когортного исследования, целью которого было определить частоту наступления беременности и оценить ее исходы у ВИЧ-положительных женщин, проживающих в США, до и после начала применения АРВТ. Частота наступления беременности составила 7,4 и 15,2 на 100 человеко-лет у серопозитивных и серонегативных женщин, не принимавших АРВТ, соответственно (Р<0,0001). Различия сохранялись даже с учетом возраста и на фоне приема АРВТ [11]. Эти данные позволили сделать вывод, что женщины с ВИЧ-инфекцией менее склонны к зачатию по сравнению с неинфицированными женщинами. Прогрессирование заболевания и низкие значения СD4+, являются факторами, снижающими частоту наступления беременности и родов. Подобные выводы были получены и в Российском исследовании «Портрет пациента», проведенном в 27 городах с участием 7000 респондентов [12].
Распространенность бесплодия среди ВИЧ-положительных женщин, на 37% больше, чем у серонегативных по ВИЧ женщин [13]. ВИЧ-инфекция может снижать фертильность посредством различных механизмов. Воспалительные заболевания органов малого таза регистрируются среди ВИЧ-позитивных пациенток в 10 раз чаще в сравнении с сексуально активными серонегативными по ВИЧ женщинами [14].
Когортные исследования выявили высокую распространенность заболеваний, передающихся половым путем у ВИЧ-1-инфицированных женщин, что также может способствовать риску развития трубно-перитонеального бесплодия [15]. Cohen и соавт. (1998) обследовали 133 женщины с хроническим сальпингитом, верифицированным при лапароскопии и обнаружили, что у ВИЧ-инфицированных гнойные воспалительные тубоовариальные образования развиваются вдвое чаще, чем у женщин без ВИЧ-инфекции (33 % и 15 %, ОШ – 2,8) [16]. Более тяжелому течению сальпингита у ВИЧ-1-инфицированных женщин может способствовать иммунодефицит, ассоциированный с ВИЧ.
Такие инфекционные заболевания половых путей как генитальный герпес, вульвовагинальный кандидоз и бактериальный вагиноз у ВИЧ-инфицированных женщин встречались крайне часто до внедрения в клиническую практику АРВТ. Главными предикторами частоты и тяжести данных заболеваний являются уровни вирусной нагрузки и CD4+ клеток. На сегодняшний день в связи с частым применением антибактериальных препаратов, отмечается повышение заболеваемости вагинальными микозами [17].
У ВИЧ-инфицированных женщин значительно чаще встречается инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ) [18]. Характерным для данной группы пациентов является высокая вирусная нагрузка ВПЧ [19], длительная персистенция и большая распространенность онкогенных подтипов ВПЧ [20]. Риск развития инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин повышается почти в 9 раз по сравнению с ВИЧ-негативными женщинами [21, 22]. Данное заболевание считается СПИД-индикатором с 1993 г. Его частота в исследованиях L. Massad и соавт. (2004) составила около 1,2 случая на 1000 пациенто-лет [23]. Согласно данным Clifford и соавт. (2005) на фоне приема АРВТ заболеваемость инвазивным раком шейки матки не снижается [24].
Воздействие ВИЧ-инфекции на эндокринную систему проявляется высокой частотой развития дисфункции яичников. Такие нарушения менструальной функции как аменорея, олигоменорея более 6 недель и дисменорея, значительно чаще встречаются у женщин с ВИЧ-инфекцией [25]. У ВИЧ-позитивных женщин стойкая аменорея встречается в 3 раза чаще по сравнению с ВИЧ-негативными пациентками в той же возрастной группе. Cejtin и соавт. (2006) выявили у 60% ВИЧ-инфицированных женщин длительную аменорею в течение года и более [26].
Schoenbaum и соавт. (2005) показали, что ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия связаны с более ранним возрастом наступления менопаузы [27]. Механизмы, лежащие в основе данных результатов неизвестны. В настоящее время нет однозначных данных о воздействии ВИЧ-инфекции на овариальный резерв. Seifer и соавт. (2007) оценивая маркеры овариального резерва у 187 ВИЧ-инфицированных фертильных женщин, не выявили снижение таких параметров овариального резерва, как уровень антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В [28]. Напротив, Ohl и соавт. (2010) показали, что у ВИЧ-инфицированных женщин уровни ФСГ были на 36% выше, чем в контрольной группе, в то время как уровни ингибина В и АМГ – на 57 и 23% ниже соответственно [29].
Существует точка зрения, что ВИЧ-инфекция не оказывает прямого воздействия на ооцит, так как рецепторы к ВИЧ отсутствуют на поверхности ооцитов или кумулюсных клеток [30]. Эндокринные нарушения у женщин с ВИЧ-инфекцией могут быть рассмотрены как следствие влияния некоторых антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы) на липидный обмен и резистентность к инсулину, что, в свою очередь, может оказать негативное воздействие на фолликулогенез и процесс овуляции [31].
Внедрение АРВТ позволило существенно улучшить не только качество, но и продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Хотя большинство пациентов хорошо переносят АРВТ, принимая терапию годами, следует понимать, что препараты, особенно «старой» генерации обладают токсичностью и хорошо изученными побочными эффектами, частый из которых – липодистрофический синдром. Главный механизм в патогенезе вызываемых нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) метаболических нарушений и патологического перераспределения жировой клетчатки – токсическое действие этих препаратов на митохондрии [32].
НИОТ представляют собой пролекарства, которые активируются после попадания в клетку за счет внутриклеточного фосфорилирования [33]. НИОТ-трифосфаты, ингибируя активность фермента-мишени – обратной транскриптазы ВИЧ, нарушают процесс репликации вируса. Однако данная группа препаратов также способна подавлять γ-полимеразу человека, необходимую для репликации митохондриальной ДНК (мтДНК), что приводит к снижению концентрации мтДНК – небольшой кольцевой молекулы, множество копий которой в норме содержится в каждой митохондрии, а в большинстве клеток человеческого организма они исчисляются сотнями. Поэтому подавление γ-полимеразы препаратами группы НИОТ приводит к уменьшению концентрации мтДНК [34]. Роль мтДНК состоит в том, что она кодирует субъединицы ферментов дыхательной цепи, располагающихся на внутренней мембране митохондрий. Таким образом, снижая концентрацию мтДНК, НИОТ приводят к нарушению функции дыхательной цепи, нормальное функционирование которой – обязательное условие многих метаболических процессов.
Токсическое повреждение митохондрий развивается медленно и напрямую зависит от концентрации токсического вещества. Изменения метаболизма митохондрий наблюдаются только после уменьшения концентрации мтДНК ниже определенной пороговой величины, индивидуальной для каждого пациента. Однако чаще всего митохондриальная токсичность развивается при длительном применении НИОТ, особенно аналогов тимидина и ингибиторов протеазы ВИЧ. В связи с этим в первые месяцы приема АРВТ симптомы повреждения митохондрий обычно не появляются. Важно отметить, что препараты группы НИОТ существенно отличаются друг от друга по выраженности токсического действия на митохондрии. Например, абакавир и ламивудин значимо менее токсичны, чем зидовудин, ставудин или диданозин, а зальцитабин, ввиду высокой токсичности, вовсе перестали применять [35]. По этой же причине ВОЗ рекомендует отказаться от применения ставудина. У более современных НИОТ, рекомендованных в первой линии терапии тенофовира, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина проявления митохондриальной токсичности минимальны. Митохондриальная токсичность тканеспецифична. Это объясняется тем, что захват неактивной формы НИОТ клетками и их митохондриями, а также переход препарата в активную форму в разных типах клеток различается. Снижение уровня мтДНК клинически может проявляться поражением одного или нескольких органов-мишеней. С целью изучения этой взаимосвязи за последние 25 лет было проведено большое количество исследований. В литературе описаны следующие клинические проявления токсического повреждения митохондрий при использовании АРВТ: жировая дистрофия печени; печеночная недостаточность и лактоацидоз; гиперлактатемия; миопатия; полинейропатия; липодистрофия; снижение пролиферации лимфоцитов, чаще на фоне иммуносупрессии; отчасти синдром Фанкони и другие нарушения функции почек; остеомаляция [36]. При применении зидовудина для профилактики вертикальной передачи ВИЧ наблюдается снижение концентраций мтДНК в плаценте, а также в пуповинной крови новорожденных, чьи матери получали зидовудин в перинатальном периоде [37].
Обсуждается влияние АРВТ на качество ооцитов, которое неразрывно связано с их митохондриальным потенциалом. Существует взаимосвязь между числом копий мтДНК, продукцией АТФ митохондриями и качеством ооцитов, а также потенциалом развития эмбрионов. При этом показано, что ооциты с меньшим количеством копий мтДНК имеют более низкую частоту оплодотворения [38].
Cool и соавт. (2008) выявили, что в ооцитах ВИЧ-инфицированных женщин с бесплодием, принимающих комбинированную АРВТ в 32% случаев наблюдалось истощение мтДНК по сравнению с контролем [15].
По данным Bostan и соавт. (2010) НИОТ ставудин индуцирует деплецию мтДНК в ооцитах мышей, что может нарушать их способность к оплодотворению и влияет на жизнеспособность эмбрионов [39]. Однако на данный момент в литературе имеются лишь единичные данные по оценке митохондриального потенциала ооцитов ВИЧ-положительных женщин, получающих АРВТ.
В серодискордантных парах с ВИЧ-инфицирован-ной женщиной при сохранении фертильности у обоих партнеров беременность может быть достигнута путем аутоинсеминации, то есть собственноручно производимой инсеминации спермой [40]. Данная процедура проста, недорога и доступна для всех пар. Если у пары возникают проблемы с проведением аутоинсеминации, может быть применена процедура внутриматочной инсеминации.
При исходном подозрении на снижение фертильности у одного или обоих супругов, или в тех случаях, когда при использовании аутоинсеминации беременность не наступает в течение 6–12 месяцев, следует рассмотреть использование методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включающих ЭКО (при снижении репродуктивного потенциала женщины) или интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) (при инфертильной сперме) [41].
В различных центрах мира имеются собственные критерии вступления ВИЧ-инфицированных женщин в программу ВРТ. Так, в некоторых клиниках Великобритании и США у пациенток с ВИЧ-инфекцией должен быть неопределяемый уровень вирусной нагрузки в течение 6 месяцев и число CD4+ >250 клеток/мм3 [42]. Напротив, в центрах Милана нет никаких ограничений в отношении уровня вирусной нагрузки и числа CD4+ лимфоцитов [43].
Имеющиеся ограничения связаны с тем, что первоначально применение программ ВРТ у ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин было задумано с целью снижения риска горизонтальной передачи, поэтому их применение в первую очередь оправдано у лиц, имеющих наибольший риск передачи инфекции. По данным российского исследования «Портрет пациента» 48,8% ВИЧ-позитивных мужчин и 38,3% женщин с ВИЧ-инфекцией имеют дискордантного партнера [15]. В Российской Федерации, согласно приказу Минздрава № 107н от 30 августа 2012 г., по эпидемиологическим показаниям ВРТ проводится в дискордантных парах на фоне приема АРВТ, при достижении неопределяемого уровня РНК ВИЧ в крови в двух последовательных исследованиях, с интервалом не менее 3 месяцев и после получения консультации врача – инфекциониста Центра по профилактике и борьбе со СПИД [44].
Некоторые авторы полагают, что использование внутриматочной инсеминации и ЭКО для ВИЧ-инфицированных женщин, является более безопасным, чем применение ИКСИ [45]. Несмотря на то, что на поверхности ооцитов нет рецепторов ВИЧ, у 60% серопозитивных по ВИЧ женщин с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки ВИЧ может определяться в фолликулярной жидкости [46].
Таким образом, теоретически во время рассечения мембраны яйцеклетки при проведении ИКСИ, частицы вируса могут быть занесены в клетку. Однако в литературе нет достоверных данных относительно увеличения риска вертикальной передачи ВИЧ при использовании ИКСИ. Поэтому, большинство специалистов во всем мире при лечении бесплодия у ВИЧ-инфицированных женщин используют ИКСИ [47, 48].
Обсуждаются особенности овариальной стимуляции у ВИЧ-позитивных женщин. Так, в ряде работ показано, что для стимуляции суперовуляции ВИЧ-позитивных женщин потребовались более высокие дозы гонадотропинов, что авторы объясняют возможной овариальной резистентностью, обусловленной негативными эффектами АРВТ на яичники [3, 49]. Напротив, Martinet и соавт. (2006) не выявили различий в овариальном ответе на гонадотропную стимуляцию между ВИЧ-позитивными и ВИЧ-негативными женщинами в программе ЭКО [50]. Они оценивали овариальный ответ на стимуляцию яичников у 27 ВИЧ-инфицированных в сравнении с 77 пациентами контрольной группы. Результаты исследования показали, что ВИЧ-инфицированные пациентки, сопоставимые с контрольной группой по возрасту, длительности и типу бесплодия, количеству хирургических вмешательств в анамнезе, ответили одинаково на стимуляцию суперовуляции. Тем не менее, авторы пришли к выводу, что необходимы дальнейшие исследования, включающие большее число пациентов.
Данные литературы об эффективности программ ВРТ в серодискордантных парах у женщин с ВИЧ-инфекцией немногочислены и противоречивы. Так в 5 из 6 исследований продемонстрирована более низкая частота наступления беременности у ВИЧ-инфицированных женщин в программах ЭКО по сравнению с контрольной группой [3]. Однако только в двух из них зарегистрировано статистически значимое снижение частоты наступления беременности [47, 51]. В остальных исследованиях частота клинической беременности у ВИЧ-инфицированных женщин была ниже, но статистически не значима [3]. Тем не менее, нельзя не учесть результаты исследований Coll и соавт. (2006), Stora и соавт. (2016) показавшие, что у ВИЧ-положительных женщин при использовании собственных ооцитов наблюдалось снижение частоты наступления беременности, тогда как при использовании ооцитов донора этот показатель был сопоставим с эффективностью программ ЭКО у женщин без ВИЧ-инфекции [49, 51].
Родоразрешение путем операции кесарева сечения, отказ от грудного вскармливания и использование АРВТ являются необходимыми условиями для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ [52]. Более того, доказано, что беременность не способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции или изменению иммунологических показателей даже у женщин с «продвинутой» стадией ВИЧ [53].
Не стоит забывать, что при использовании методов ВРТ у ВИЧ-инфицированных женщин необходимо стремиться к обеспечению именно одноплодной беременности, поскольку недоношенность, преждевременные роды и другие акушерские осложнения, ассоциируемые с многоплодием, увеличивают риск вертикальной передачи ВИЧ [40]. В рамках ЭКО или ИКСИ при переносе одного эмбриона, вероятность наступления беременности на 1 попытку ЭКО/ИКСИ существенно снижается [54]. Однако даже при одноплодной беременности существует вероятность возникновения осложнений в виде преждевременных родов, что связывают, в том числе с АРВТ [55].
Заключение
Таким образом, применение ВРТ у супружеских пар с ВИЧ-инфекцией становится необходимым не только с целью снижения рисков вертикальной и горизонтальной передачи, но и в связи с большой распространенностью бесплодия в данной группе пациентов.
На сегодняшний день отсутствуют однозначные данные о влиянии ВИЧ-инфекции и АРВТ на фертильность, качество гамет и их митохондриальный потенциал. Остается неясным является ли частота наступления беременности у ВИЧ-инфицированных женщин в программах ЭКО ниже по сравнению с ВИЧ-негативными женщинами. Все это создает предпосылки для дальнейшего изучения этой проблемы, обуславливая необходимость разработки персонифицированного подхода к реализации репродуктивной функции у супружеских пар с ВИЧ-инфекцией.
