Артериальная гипертония (АГ), т. е. показатели АД ≥ 140/90 мм рт. ст., является одним из основных факторов риска (ФР) развития таких сосудистых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность и внезапная смерть. Установлена также связь АГ с развитием терминального поражения почек. АГ является весьма распространенным заболеванием, по крайней мере в европейских странах ее частота в общей популяции оценивается на уровне 30–45 %. Для большинства больных АГ существует не изолированно, а сочетается с другими ФР, которые могут значительно усиливать суммарный сердечно-сосудистый риск для конкретного индивидуума (выше простой суммы негативного вклада отдельно взятого фактора). Такой усиливающий эффект нескольких ФР во многих случаях потребует комплексного терапевтического вмешательства для успешного ведения больного. Пациенты высокого риска с наличием нескольких ФР чаще нуждаются в комбинированной терапии, например антигипертензивной и гиполипидемической [1]. Такой подход, основанный не на простой коррекции одного фактора, пусть и довольно выраженного, а на «многофакторной интервенции», преследующей цель максимально ослабить сердечно-сосудистый риск для конкретного больного, принят как международным, так и российским медицинским сообществом и нашел отражение в соответствующих методических рекомендациях последних лет [2, 3].
АГ и дислипидемия являются одной из самых частых комбинаций сердечно-сосудистых ФР, а наиболее распространенными и показательными примерами сочетания АГ с нарушениями липидного обмена служат больные с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). АГ или «высокое нормальное АД», сниженный уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или повышенный уровень триглицеридов (ТГ) плазмы, а также наличие инсулинорезистентности являются обычными компонентами МС. Такой кластер неблагоприятных ФР существенно увеличивает индивидуальный риск сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Для лиц с МС вдвое повышен риск сердечно-сосудистых осложнений и в 1,5 раза выше показатели общей смертности. Дислипидемия при МС характеризуется совокупностью атерогенных нарушений, которые выявляются как натощак, так и после еды: повышением уровней ТГ, аполипопротеина В (апо-В), мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также снижением концентрации ХС ЛПВП и апо-А-I плазмы. Комбинация низкого ХС ЛПВП, мелких плотных ЛПНП-частиц и повышенных ТГ плазмы, называемая атерогенной дислипидемией, характерна для этого синдрома. Преобладание мелких плотных частиц ЛПНП в плазме в ряде проспективных исследований было связано с увеличением риска ИМ.
АГ, дислипидемия и абдоминальное ожирение часто сочетаются при СД, усиливая риск ССЗ для данной категории пациентов. Наличие СД 2 типа увеличивает риск ИБС в 2–3 раза среди лиц мужского пола и в 3–7 раз среди лиц женского, при этом женщины с СД практически полностью лишаются кардиопротекции, свойственной им до менопаузы. ССЗ ответственны за ½–¾ всех смертей среди пациентов с СД. АГ является частым симптомом у больных СД обоих типов. Диабетическая дислипидемия при СД напоминает таковую при МС; повышенный уровень ТГ и сниженный уровень ХС ЛПВП в комбинации или изолированно отмечаются у половины больных с СД 2 типа. Характерная особенность дислипидемии при СД состоит в увеличении в плазме концентрации апо-В-содержащих липопротеинов (ЛП), богатых ТГ, включая ремнанты хиломикронов и ЛП очень низкой плотности, часто при нормальном уровне ХС ЛПНП. У больных с СД 1 типа с хорошим гликемическим контролем обычно наблюдается нормальный липидный профиль, что связано с введением инсулина, активирующего один из ключевых ферментов липидного обмена – липопротеинлипазу. Тем не менее у этих пациентов отмечаются потенциально атерогенные изменения состава ЛПНП- и ЛПВП-частиц; в частности, ЛПНП больше подвержены гликозилированию (что может замедлять клиренс этих частиц из плазмы) и окислительной модификации. Существует много доказательств, свидетельствующих о связи липидных нарушений с патофизиологическими последствиями инсулинорезистентности или недостаточного эффекта инсулина у больных СД.
Всем больным с МС и СД рекомендуется изменение образа жизни (снижение веса и увеличение физической активности). Важно, что эти немедикаментозные меры не только снижают уровень АД, но и приводят к благоприятным сдвигам метаболических отклонений (гипергликемии, дислипидемии). В настоящее время лекарственная антигипертензивная терапия рекомендуется всем пациентам с СД при уровне систолического АД (САД) ≥140 мм рт. ст., цель терапии – САД < 140 мм рт. ст. Целевой уровень диастолического АД у этих пациентов – менее 85 мм рт. ст.
С антигипертензивной целью больным МС рекомендуется использовать ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы и антагонисты кальция как нейтральные в метаболическом отношении средства. Эти препараты не только не ухудшают, но и способны повышать чувствительность к инсулину, что признается важным, поскольку МС является также потенциально преддиабетическим состоянием. С другой стороны, β-адреноблокаторы (кроме вазодилатирующих) и диуретики для больных МС и АГ рассматриваются только как вспомогательные средства в связи с их негативным влиянием на углеводный и липидный обмен. Следует отметить, что селективные β-адреноблокаторы обладают минимальным воздействием (или отсутствием такового) на метаболизм липидов.
Польза добавления статинов к антигипертензивной терапии была убедительно продемонстрирована в исследовании ASCOT-LLA [4]. В этом исследовании назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут у > 10 тыс. пациентов с АГ и дополнительными ФР, включая повышенный уровень общего ХС сыворотки (< 6,5 ммоль/л), в дополнение к антигипертензивной терапии амлодипином или атенололом сопровождалось снижением уровня ХС на 19,9 % по сравнению с плацебо, а также частоты сердечно-сосудистых осложнений и инсульта (на 36 и 27 % соответственно). Дополнительный анализ данных ASCOT показал, что добавление статина к амлодипину может снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений в большей степени, чем добавление статина к атенололу [5]. Польза назначения статина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц высокого риска, но без ССЗ подкрепляется данными исследования JUPITER, которое показало, что прием розувастатина в дозе 20 мг/сут пациентами с исходным уровнем ХС ЛПНП < 3,4 ммоль/л (130 мг/дл) и повышенным уровнем С-реактивного белка приводил к снижению ХС ЛПНП плазмы на 50 % и частоты сердечно-сосудистых осложнений на 44 % [6]. С другой стороны, в настоящее время нет данных, свидетельствующих о пользе назначения статинов пациентам с АГ с низким или умеренным риском ССЗ. Для достижения целевых значений липидов плазмы необходимо использовать статины, в т. ч. в максимально переносимых дозах. При недостаточной эффективности монотерапии статинами рекомендуется комбинированная гиполипидемическая терапия, однако обоснованность такого подхода менее убедительна. Заслуживает упоминания и вопрос о связи статиновой терапии с увеличением частоты новых случаев СД, что было показано в ряде клинических исследований. Несмотря на возможность негативного влияния на углеводный обмен, значимость этого класса препаратов сохраняется в связи с их доказанным эффектом в отношении ССЗ и смертности.
Говоря о практическом использовании гиполипидемических препаратов, важен вопрос: когда необходимо их назначение больным СД и МС? Что касается пациентов с СД 2 типа, если они моложе 40 лет, без ФР, с коротким анамнезом заболевания, без осложнений и с уровнем ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л (100 мг/дл), согласно Европейским рекомендациям, они не нуждаются в гиполипидемических препаратах. Во всех других случаях им необходима такая терапия, причем целевой уровень ХС ЛПНП у них определяется возрастом (> 40 лет), наличием ФР/ССЗ. Понятно, что чем выше риск, тем ниже целевой уровень ХС ЛПНП у данного больного. В группу очень высокого риска с целевым уровнем ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) относят пациентов с СД при наличии ССЗ или хронической болезни почек, а также больных без ССЗ старше 40 лет с наличием ≥1 ФР или поражением органов-мишеней. У остальных пациентов целевой уровень ХС ЛПНП должен быть < 2,5 ммоль/л. Поскольку у пациентов с СД 2 типа в липидном профиле часто отмечается повышение ТГ (особенно при уровне > 2,3 ммоль/л), более корректно будет сосредоточиться на т. н. показателе ХС не-ЛПВП – суммарном значении ХС всех ЛП-частиц, исключая ЛПВП. В отличие от ХС ЛПНП уровень ХС не-ЛПВП будет точнее отражать накопление апо-В-содержащих частиц, включая ремнантные, содержание которых при гипертриглицеридемии (ГТГ) увеличено. Значение ХС не-ЛПВП легко рассчитывается простой разницей между значением общего ХС и ХС ЛПВП сыворотки. Целевой уровень ХС не-ЛПВП у больных СД 2 типа очень высокого риска составляет < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), у остальных пациентов – менее 3,3 ммоль/л (130 мг/дл).
Больным СД 1 типа при наличии микроальбуминурии и поражении почек рекомендуется назначение статинов как препаратов первого ряда для снижения ХС ЛПНП (минимально на 30 %) независимо от исходной концентрации ХС ЛПНП в плазме.
Другой класс гиполипидемических препаратов, которые применяют больные СД и МС, – фибраты. Эти лекарства обладают иным механизмом действия по сравнению со статинами. Фибраты характеризуются хорошей эффективностью для снижения уровней ТГ плазмы и ремнантных частиц, богатых ТГ, и они также умеренно повышают ХС ЛПВП, что теоретически предполагает их потенциальную эффективность в отношении атерогенной дислипидемии (высокие ТГ в сочетании с низким ХС ЛПВП). Однако имеющиеся в настоящее время данные по клинической пользе фибратов при лечении атерогенной дислипидемии остаются предметом дискуссий. Так, в исследовании FIELD назначение фенофибрата в дозе 200 мг/сут больным СД 2 типа с медианой наблюдения 5 лет не сопровождалось значимым снижением первичной конечной точки (исходов, связанных с ишемической болезнью сердца) – смерти или нефатального ИМ. Однако при проведении подгруппового анализа было показано, что фенофибрат приводил пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП или АГ к статистически значимому снижению частоты неблагоприятных исходов ССЗ. Наиболее выраженное влияние препарат оказывал на больных с более выраженной дислипидемией, у которых отмечалось 27 %-ное снижение относительного риска ССЗ [7]. Мета-анализ фибратов в профилактике ССЗ у больных диабетом 2 типа (n = 11590) показал, что, хотя фибраты значимо снижали риск нефатального ИМ – на 21 %, они не оказывали никакого влияния на коронарную или общую смертность [8]. Что касается применения фибратов разными группами больных, следует отметить, что как доказательная база, так и эффективность этих препаратов в отношении влияния на сердечно-сосудистые осложнения значительно слабее, чем статинов. Результаты клинических испытаний и мета-анализов свидетельствуют о том, что клиническая польза применения фибратов более очевидна для пациентов с высокими ТГ/низким ХС ЛПВП.
Подходы к коррекции дислипидемии при МС практически те же, что и при СД (исключая пациентов очень высокого риска). Основной целью терапии остается снижение ХС ЛПНП (< 2,5 ммоль/л), а вторичной – снижение уровня ХС не-ЛПВП (< 3,3 ммоль/л).
Говоря об особенностях ведения больных с сочетанием АГ и дислипидемии, необходимо также остановиться на таком распространенном наследственном нарушении липидного обмена, как семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГЛ). Это одна из самых частых семейных форм гиперлипидемии в популяции (1/100), приводящая к развитию ранней ИБС. Причина СКГЛ не установлена: например, до сих пор не известно, является ли это заболевание моногенным или полигенным. Поскольку СКГЛ может проявляться различными типами гиперлипидемий среди членов одной родословной, предполагают, что заболевание может возникать вследствие сложного взаимодействия ряда «восприимчивых» генов со средовыми факторами. Фенотип заболевания характеризуется значительной вариабельностью как между членами одной семьи, так и с течением времени у отдельно взятого пациента. Не секрет, что в обычной врачебной практике это заболевание часто не диагностируют и должным образом не лечат. Для диагностики СКГЛ применяют клинические критерии; так, комбинация лабораторных показателей апо-В > 120 мг/дл и ТГ > 1,5 ммоль/л (133 мг/дл) с семейным анамнезом раннего ССЗ помогает идентифицировать таких пациентов [9]. Интересно, что фенотип СКГЛ проявляет большое сходство с МС и СД. Препаратом выбора при коррекции дислипидемии у больных СКГЛ являются статины независимо от того, имеется ли у данного пациента гиперлипидемия, или нет, поскольку снижение риска ССЗ продемонстрировано для лиц как с гиперлипидемией так и без нее.
Таким образом, сочетание двух значимых сердечно-сосудистых ФР – АГ и дислипидемии, часто отмечается у больных СД, МС и СКГЛ. Одним из потенциально эффективных подходов к комплексной коррекции этих факторов может быть использование таблетированных форм, содержащих фиксированную комбинацию двух лекарственных препаратов, а именно: антагониста кальция и статина. Одной из таких комбинаций, которая к настоящему времени уже достаточно подробно изучена, является комбинация дигидропиридинового антагониста кальциевых каналов амлодипина с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатином. Установлено, что биодоступность этих препаратов в комбинации существенно не отличается от таковой при раздельном назначении амлодипина и аторвастатина. В контролируемых клинических исследованиях больных АГ и дислипидемией терапия этими препаратами (в комбинации или раздельно) эффективно снижала уровни САД и ХС ЛПНП плазмы, а также увеличивала число пациентов, достигших целевых значений АД и липидов по сравнению с монотерапией или плацебо. Так, в исследованиях JEWEL 1 и JEWEL 2, включивших суммарно 2245 пациентов, целевых уровней АД и ХС ЛПНП достигло более половины лиц, принимавших комбинацию амлодипина и аторвастатина в одной таблетке [10]. При анализе данных крупных ретроспективных исследований было установлено, что фиксированная комбинация амлодипина и аторвастатина также значительно увеличивала приверженность пациентов к проводимой терапии и эффективность вмешательства по снижению сердечно-сосудистого риска. Например, в исследовании пациентов из Австралии показано, что через год после назначения терапии прекратили прием амлодипина и аторвастатина, назначенных раздельно, 69 % больных и только 33 % принимавших фиксированную комбинацию [11]. Chapman et al. при анализе ретроспективных данных установили, что из 1537 пациентов, принимавших фиксированную комбинацию амлодипина/аторвастатина, через 6 месяцев придерживались терапии 56,5 %, тогда как среди 17 910 больных, принимавших эти препараты раздельно, через 6 месяцев оставались на терапии только 21,4 % лиц [12]. Важно отметить, что повышение приверженности больных к терапии с помощью фиксированной комбинации сопровождалось снижением риска ССЗ, или, другими словами, снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений. Так, в ранее цитированном исследовании Chapman et al. в комбинированной статистической модели риск сердечно-сосудистых осложнений был существенно ниже у пациентов на фиксированной комбинации, приверженных терапии, по сравнению с больными, принимавшими раздельно оба препарата и не приверженных терапии [12]. Уменьшение относительного риска ИБС по Фрэмингемской шкале на 33 % наряду со снижением АД и липидов для пациентов на терапии фиксированной комбинацией амлодипина/аторвастатина в дополнение к стандартной схеме ведения больных было выявлено в открытом проспективном исследовании CRUCIAL [13]. Несмотря на то что приверженность больных к предписанной терапии очень важна для достижения успеха в лечении многих заболеваний, известно, что около половины пациентов прекращают прием назначенных лекарств по собственной воле в силу разных причин. Очевидно, что при этих обстоятельствах упрощение режима (схемы) лекарственной терапии и снижение числа принимаемых лекарственных препаратов будут способствовать повышению приверженности больных терапии. Основными преимуществами фиксированной комбинации амлодипина/аторвастатина считают синергический эффект этих двух компонентов, прием одной таблетки вместо двух, доказанную безопасность и переносимость. Одной из доступных в настоящее время на фармрынке фиксированных комбинаций амлодипина аторвастатина является препарат Дуплекор компании «Гедеон Рихтер», выпускаемый в дозировках 5 + 10, 10 + 10, 5 + 20 и 10 + 20 мг. Можно надеяться, что его более широкое использование будет способствовать увеличению приверженности больных комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии, что в конечном итоге транслируется в снижение сердечно-сосудистого риска и ассоциированных осложнений.
