Современные возможности фармакологической компенсации сахарного диабета (СД) с поддержанием в течение суток уровня гликемии, близкого к норме, выходят на первый план в проблеме увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных с т. н. поздними осложнениями СД – ретинопатией, нефропатией, невропатией. Наиболее частым из них является дистальная симметричная сенсорно–моторная невропатия – диабетическая полиневропатия (ДПН). Она формируется в результате влияния избыточного содержания глюкозы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и вследствие ухудшения эндоневрального кровотока. Поражение толстых и тонких нервных волокон при ДПН приводит к снижению чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ослаблению или отсутствию сухожильных рефлексов, в первую очередь ахилловых, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и угрожает последующей ампутацией конечности [13].
По современным представлениям, гипергликемия приводит к увеличению в плазме крови, мембранах и клетках уровня свободных радикалов на фоне недостатка ферментов защитной антиоксидантной системы – оксидантному стрессу [7, 23]. Слабость антиоксидантной системы, исходя из данных исследования полиморфизма генов антиоксидантных ферментов, имеет генетическую основу. Показано, что в группах больных с ранним (до 5 лет от дебюта СД) и поздним (после 10 лет) развитием ДПН имеется различие в структуре полиморфного маркера Ala(–9)Val гена митохондриальной супероксиддисмутазы. Аллель Ala и генотип Ala/Ala коррелируют со сниженным риском развития ДПН, а аллель Val и генотип Val/Val – c повышенным риском ее возникновения [27]. Эти данные хорошо согласуются с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [11]. Гипергликемия индуцирует несколько базисных механизмов, ответственных за развитие ДПН:
- активацию полиолового пути обмена глюкозы;
- нарушение функции митохондрий супероксидом, вызывающее блокаду гексозаминового пути метаболизма глюкозы и развитие основных нарушений при СД:
- увеличения внутриклеточного образования конечных продуктов избыточного гликирования (Advanced Glycation End–products – AGEs);
- активации протеинкиназы С.
Пусковым механизмом в этой сложной многозвеньевой системе нарушений обмена, вызывающих изменения в структурах периферических нервов и микроциркуляторном русле, следует считать оксидантный стресс. Интенсивная гипогликемическая терапия может уменьшить вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить возникновение полиневропатии или привести к ее серьезному регрессу [12]. В этой связи понятен интерес фармакологов, патофизиологов, клиницистов к лечению ДПН препаратами, влияющими на ключевые механизмы ее формирования, – патогенетической терапии ДПН. Основными препаратами, оказывающими патогенетическое действие, являются антиоксиданты и тиамин. Антиоксиданты уменьшают выраженность оксидантного стресса, действуя как ловушки свободных радикалов, в т. ч. супероксида, а тиамин увеличивает активность фермента транскетолазы, обеспечивая утилизацию промежуточных продуктов гликолиза в пентозофосфатном цикле.
Антиоксидантной терапии ДПН в последнее десятилетие посвящена масса публикаций, в которых подробно обсуждены механизм действия основного антиоксиданта – альфа–липоевой кислоты, его влияние на клинические и электрофизиологические проявления невропатии [3, 19, 29–31]. Совсем по–другому выглядит ситуация с тиамином, которому совершенно незаслуженно уделяется мало внимания как средству для лечения ДПН. Понятен скептицизм Green D.А., поставившего под сомнение в обзоре 1991 г. действие тиамина на патогенетические механизмы развития диабетического поражения периферических нервов, отметив эффективность лечения ДПН витаминами группы В. В то время еще отсутствовали данные о значении фермента транскетолазы в нормализации метаболических нарушений при гипергликемии. Работы, в которых подробно рассматривалась и доказывалась роль тиамина в активации транскетолазы – фермента, обеспечивающего утилизацию промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, появились лишь в последние годы. Вместе с тем в книге “Textbook of diabetic neuropathy”, вышедшей в 2003 г. в издательстве Thieme, тиамин также не рассматривается как препарат для патогенетической терапии ДПН. В связи с этим назрела необходимость подробно рассмотреть проблему влияния тиамина на патогенетические механизмы формирования ДПН и обсудить данные клинических исследований, посвященных применению препаратов тиамина при этом осложнении СД.
Первый вопрос, нуждающийся в обсуждении, заключается в том, можно ли считать лечение тиамином патогенетическим и если да, то на каком основании. Витамины группы В традиционно используются для лечения различных невропатий, что основано на клинических знаниях о том, что нехватка витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию поражений периферических нервов. Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных проводников, а также обеспечивает энергией (АТФ) аксоплазматический транспорт. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, кобаламин влияет на мембранные липиды.
Возможности широкого использования витаминов группы В при ДПН лимитировались двумя обстоятельствами. Во–первых, роль этих витаминов в механизмах развития ДПН не имела теоретического подтверждения, т. е. биохимической базы. Во–вторых, исследования содержания витаминов группы В в тканях больных СД не подтверждали в большинстве случаев их предполагаемого снижения. Уменьшение уровня тиамина в клетках крови больных СД было продемонстрировано только в некоторых работах. Определение содержания пиридоксина в плазме крови у пациентов с ДПН в одних исследованиях выявляло его снижение, но в других – не обнаруживало [17, 18]. В контролируемых клинических исследованиях не было отмечено существенного эффекта пиридоксина при ДПН [4, 19]. Данные о содержании витамина В12 в тканях при СД также противоречивы. Установлено снижение витамина В12 в тканях крыс со стрептозотоциновым СД и улучшение электромиографических (ЭМГ) показателей после лечения метилкобаламином [8]. Снижение содержания метилкобаламина в нервах обнаружено у больных СД только в одном исследовании, но использование неадекватной группы сравнения [28] ставит под сомнение этот результат. Имелись отдельные сообщения об улучшении состояния у больных ДПН при лечении метилкобаламином, однако они не соответствовали критериям доказательной медицины. Более современные исследования не выявили дефицита всех известных витаминов группы В у больных СД с ДПН [26]. Таким образом, имелась необходимость теоретического и экспериментального подтверждения участия в патогенезе ДПН витаминов группы В.
Первое серьезное экспериментальное обоснование действия на патогенетические механизмы формирования ДПН было получено для витамина В1. В 1996 г. удалось показать, что тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [10]. В 2001 г. было подтверждено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [24]. В том же году Brownlee M. опубликовал в журнале “Nature” теоретическую статью, в которой на основании анализа обширного экспериментального материала предложил биохимическую модель развития поздних осложнений СД, которая объясняла механизм действия тиамина, ассоциируя его с ферментом транскетолазой [11].
Гипотеза о блокировании тиамином гипергликемических нарушений за счет активации транкетолазы подтверждена в работе, опубликованной в 2003 г. [15]. В экспериментальном исследовании большая группа немецких и американских ученых подтвердила способность тиамина активировать транскетолазу и предотвращать сосудистое поражение сетчатки. В этом исследовании было получено несколько фактов, крайне важных для понимания механизмов, определяющих эффективность лечения тиамином поздних осложнений СД. Хотя ранее отмечался возможный антиоксидантный эффект тиамина, в этой работе не было получено данных о том, что он снижает продукцию внутриклеточного супероксида или предотвращает ингибирование фермента глицеральдегидфосфатдегидрогеназы. Таким образом, основной эффект тиамина связан именно с активацией фермента транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. В этом исследовании не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, но назначение тиамина привело к активации данного фермента в 2,5 раза. Самым важным при назначении тиамина является факт торможения основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки, – образования AGEs, активности РКС и нуклеарного фактора NF–kB. При назначении тиамина уменьшался и показатель активности гексозаминового пути утилизации глюкозы – уровень уридиндифосфат–N–ацетилглюкозамина. Не менее важно, что в результате действия тиамина наряду с уменьшением метаболических нарушений в этом исследовании отмечено морфологически подтвержденное предотвращение структурных изменений сетчатки – ретинопатии.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанным действие тиамина на основные механизмы метаболических нарушений, приводящих к формированию поздних осложнений СД.
Второй вопрос, требующий обсуждения, состоит в том, насколько лечение тиамином способно уменьшать клинические проявления ДПН у больных СД.
Прежде чем перейти к обсуждению этого вопроса, необходимо рассмотреть значение лекарственных форм тиамина, предлагаемых для лечения ДПН. Тиамин можно применять внутримышечно (в/м) или внутривенно (в/в) в виде водорастворимых (гидрохлорид, нитрат, дисульфид) форм либо внутрь в виде таблеток, которые могут содержать водорастворимый или жирорастворимый тиамин. В/в введение водорастворимых форм тиамина в основном используется для лечения алкогольной полиневропатии с доказанным снижением уровня тиамина в плазме. У больных СД такой метод введения препарата нежелателен, кроме того, лечение ДПН следует проводить длительно, что исключает возможность в/в введения тиамина. В этой связи у больных СД можно использовать в/м введение препарата или его пероральный прием.
Введение в/м водорастворимого тиамина (100 мг) в комбинации с другими витаминами группы В (пиридоксин 100 мг, цианокобаламин 1000 мкг) в виде препарата Мильгамма используется на начальном этапе лечения ДПН, когда желательно быстро достичь эффекта, оказывая патогенетическое (тиамин) и дополнительно неспецифическое положительное действие (пиридоксин, кобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. Для длительного и профилактического лечения целесообразно использовать таблетированные формы тиамина. Ограничением для применения водорастворимой формы тиамина внутрь в терапевтических дозах является его относительно низкая биодоступность, поскольку водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором он в основном абсорбируется.
Решением этой проблемы стало создание жирорастворимых форм тиамина, не имеющих недостатков, свойственных водорастворимой пероральной форме этого витамина. Такие формы были синтезированы в Японии в 1950–х гг., и вся группа жирорастворимых тиаминов была названа аллитиаминами, т. к. впервые они были выделены из овощей группы allium (лук, чеснок) [14]. Среди этих дериватов тиамина (ацетиамин, бенфотиамин, фурсултиамин и др.) наибольшую биодоступность и способность проникать в клетку имел бенфотиамин. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию препарата в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости и более длительно сохраняется в организме [9, 22]. В это же время было установлено, что бенфотиамин стимулирует активность транскетолазы [12]. Водорастворимые тиамины и бенфотиамин оказывают влияние на метаболические процессы в клетках за счет превращения в физиологически активное соединение – тиамина дифосфат. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме бенфотиамина. Это является объяснением того, почему прием бенфотиамина способен предотвращать развитие поздних осложнений СД, например нефропатии и эндотелиальной дисфункции [6, 21]. Бенфотиамин стал наиболее широко применяться при клинических исследованиях по изучению возможности лечения ДПН тиамином.
В 1989 г. проведено двойное слепое плацебо–контролируемое исследование эффективности бенфотиамина в комбинации с витаминами В6 и В12 при ДПН у 20 больных СД [16]. Лечение в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению боли и парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом контролируемом исследовании у 40 больных СД с ДПН наблюдали достоверное по сравнению с плацебо уменьшение позитивной невропатической симптоматики при 3–недельном лечении бенфотиамином [20]. Эффект более длительного применения бенфотиамина изучен в рандомизированном плацебо–контролируемом двойном слепом исследовании, в котором препарат, содержащий 40 мг бенфотиамина, 90 мг пиридоксина и 0,25 мг цианокобаламина, назначался 24 больным в течение 14 дней в стационаре (две капсулы в день) и затем еще 10 недель амбулаторно (одна капсула в день) [25]. Отмечено, что у пациентов, получавших комбинацию витаминов группы В, достоверно увеличивалась скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву (p = 0,006), причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев.
Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма драже по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [2]. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), а также состояние вибрационной чувствительности. Авторы особо отметили улучшение вегетативной иннервации, что проявлялось достоверным уменьшением тахикардии, увеличением вариабельности сердечного ритма по результатам исследования R–R интервалов в покое, при ортостатической пробе и пробе Вальсальвы, уменьшением латенции и увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Клинически на фоне лечения наиболее существенным было уменьшение количества липотимических состояний. Достоверное улучшение функции соматических и вегетативных нервов отмечалось начиная с 3–й недели лечения.
В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, выполненном Маркиной О.А., эффективность различных форм витаминов группы В была изучена у 70 больных СД с ДПН [5]. В течение 6 недель одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма драже (100 мг бенфотиамина, 100 мг пиридоксина), вторая (15 больных) – водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого) в/м и третья группа (15 больных) – плацебо. У всех пациентов отмечалось уменьшение выраженности позитивной невропатической симптоматики (стреляющая боль, жжение, онемение, парестезии), оцениваемой по шкале TSS (Total Symptom Score) [4]. Анализ суммы баллов по шкале TSS показал, что она достоверно существенней уменьшалась в группе больных, получавших Мильгамму драже, по сравнению с группой плацебо. Негативная невропатическая симптоматика (снижение чувствительности всех модальностей, коленных и ахилловых рефлексов на ногах), оцениваемая в баллах по шкале NIS LL (Neuropathy Impairment Score), не изменилась через 6 недель в группе плацебо и достоверно значительней уменьшилась в группе больных, получавших препарат Мильгамма драже, по сравнению с группой, получавшей водорастворимые витамины. По данным ЭМГ, лишь в группе, принимавшей Мильгамму драже, отмечено достоверное улучшение функции соматических нервов: двигательного (малоберцовый) и чувствительного (икроножный). И только в этой же группе выявлено достоверное улучшение функции вегетативных нервов по данным изучения вариабельности сердечного ритма с помощью анализа R–R интервалов.
Важным достоинством данной работы было сопоставление клинических и электрофизиологических эффектов с концентрацией тиамина в плазме крови и гемолизате. На фоне парентерального введения происходило более быстрое повышение концентрации тиамина в плазме и гемолизате, однако с 14–го дня лечения концентрация тиамина в плазме на фоне приема Мильгаммы драже достоверно (p < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин в/м, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме Мильгаммы драже был в 1,5 раза выше, чем при его в/м введении, на 3–й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6–й неделе лечения (p < 0,002).
Таким образом, клинические исследования убедительно подтвердили, что лечение бенфотиамином уменьшает проявления ДПН, улучшая функцию соматических двигательных и чувствительных нервов, а также вегетативных нервных волокон.
Выбор лекарственной формы тиамина определяется несколькими факторами. Желание получить быстрое увеличение концентрации тиамина в плазме крови и клетках можно реализовать, начиная лечение с парентерального введения в виде курса из 10 инъекций адекватных доз водорастворимых форм всего комплекса витаминов группы В (препарат Мильгамма в 2 мл содержит по 100 мг тиамина и пиридоксина и 1000 мкг цианкобаламина). Необходимости дальнейшего применения цианкобаламина в этом случае нет, т. к. после 10 инъекций его запасы в печени, где он депонируется, обеспечат организм кобаламином на несколько лет. Следующим этапом является переход на прием таблетированных препаратов.
Пероральную терапию следует проводить длительно, поэтому необходимо заменить водорастворимую форму тиамина жирорастворимой, т. к. она более эффективна. До 2 месяцев можно использовать прием Мильгаммы драже, содержащей бенфотиамин и пиридоксин, по два драже в день. Дольше принимать препарат не следует, т. к. длительный прием больших доз пиридоксина может вызывать поражение периферических нервов.
Вместе с тем угроза развития ДПН сохраняется у больных СД постоянно, даже если удается добиться хорошего контроля СД, из–за феномена “гипергликемической памяти”. В этих условиях показан длительный прием одного бенфотиамина (препарат Бенфогамма) в дозе 300 мг в день в течение 6–12 месяцев. Практическое отсутствие у бенфотиамина побочных явлений позволяет применять его длительно с целью постоянного поддержания активности фермента транскетолазы. В связи с тем, что бенфотиамин не обладает выраженным антиоксидантным эффектом, а одним из основных механизмов формирования ДПН является оксидантный стресс, нарушающий гексозаминовый путь утилизации глюкозы, для лечения ДПН целесообразно одновременное использование бенфотиамина и антиоксидантов. Но эта позиция нуждается в серьезной экспериментальной и клинической проверках.
Анализ клинических исследований эффективности тиамина при лечении ДПН позволяет рассмотреть вопрос о перспективах дальнейшего изучения возможностей его применения у больных СД. Проводимые в настоящее время экспериментальные и клинические исследования в основном направлены на изучение эффективности бенфотиамина при поздних осложнениях СД, например при ретинопатии и нефропатии. Вместе с тем имеется настоятельная необходимость дополнительного изучения эффективности бенфотиамина при ДПН. Выполненные исследования не позволяют провести их мета–анализ по двум основным причинам. Во–первых, в ранних контролируемых исследованиях использовались разные дозы бенфотиамина, а во–вторых, в наиболее доказательных работах применялся не один бенфотиамин, а его комбинации с другими витаминами группы В. Поэтому существует необходимость проведения рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования эффективности бенфотиамина при ДПН на достаточно большом контингенте больных СД с использованием длительного срока лечения, например 3 или 6 месяцев, с тестированием по шкалам позитивной и негативной невропатической симптоматики, ЭМГ, а также количественного сенсорного и автономного тестирования. После его завершения можно будет рассчитывать на самое активное внимание к лечению ДПН тиамином со стороны всех исследователей и клиницистов, занимающихся проблемами поздних осложнений СД.
