Успехи современной химиотерапии позволили добиться излечения многих заболеваний системы крови, считавшихся ранее фатальными [1, 2]. Повышение эффективности лечения достигнуто благодаря интенсификации режимов химиотерапии. Однако негативной стороной полихимиотерапии (ПХТ) являются побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств, обусловленные низкой селективностью большинства цитостатиков, что служит серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия [1–13].
Этиология, патогенез, клинические проявления развившихся осложнений, структура и методы их лечения у больных гемобластозами в условиях тяжелой иммуносупрессии, депрессии одного или нескольких ростков кроветворения имеют определенные отличительные черты: скоротечность, полиэтиологичность, однообразие клинических проявлений, значительную тяжесть состояния, частое сочетание поражений органов и систем. Для достижения адекватного лечебного эффекта необходим ряд мероприятий, получивших название терапии сопровождения. Сегодня сопроводительная терапия является обязательной составляющей противоопухолевых программ. Эти обстоятельства способствовали рождению новой области гематологии – “интенсивной терапии при гемобластозах”, которая позволяет больному пережить тяжелые, но потенциально обратимые расстройства функций жизненно важных органов и систем на всех этапах лечения. В полной мере это относится и к гепатотоксичности, которая приводит к печеночной недостаточности (ПН).
Общепринятого определения ПН не существует. Многие клиницисты под ПН понимают синдром, развивающийся при острых или хронических заболеваниях печени, основным патогенетическим механизмом которого является печеночно-клеточная недостаточность и/или портальная гипертензия. Другие авторы рассматривают ПН как более широкое понятие, включающее не только различные нарушения функций печени, но и гепатоцеребральную недостаточность, финалом которой является печеночная кома.
Своевременное распознавание и устранение провоцирующих факторов печеночно-клеточной недостаточности уменьшают риск развития печеночной энцефалопатии (ПЭ), которая, как показывают клинические наблюдения, является весьма частым осложнением течения ПН, а при ее выраженных формах – просто неизбежным. ПЭ – это потенциально обратимое нарушение функции головного мозга, возникающее как у пациентов с хроническими заболеваниями печени, так и у больных острым гепатитом.
Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения латентной ПЭ (ЛПЭ). Согласно результатам последних исследований, в 30–84 % случаев пациент “не чувствует себя больным”, и лишь с помощью психометрических тестов можно выявить отклонения в его поведении. У 40 % больных регистрируется явная ПЭ, т. е. пациент “чувствует себя больным” [9, 20, 33]. Клиническая значимость ЛПЭ объясняется двумя причинами: во-первых, она может предшествовать развитию клинически выраженной ПН; во-вторых, психомоторные нарушения, возникающие при ЛПЭ, оказывают отрицательное влияние на качество жизни пациента. Многие пациенты являются работоспособными людьми и на этапах химиотерапевтического лечения продолжают трудиться. Поэтому проведение сопроводительной терапии порой необходимо для улучшения качества их жизни.
Гепатопротектор Гептрал
Существует ряд препаратов целенаправленного действия для проведения сопроводительной терапии, т. н. гепатопротекторов, к которым можно отнести и препарат Гептрал (адеметионин). Адеметионин является естественным метаболитом, содержится во всех средах организма и играет ключевую роль во всех метаболических процессах. За сутки из аденозина и метионина в печени синтезируется до 8 г эндогенного адеметионина. При всех поражениях печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, имеет место дефицит адеметионина.
Адеметионин обладает детоксикационными, антиоксидантными, холеретическими, холекинетическими, антидепрессивными, нейропротективными, регенерирующими свойствами. В печени он выступает в качестве необходимого структурного элемента в трех важных биохимических процессах: трансметилировании, транссульфировании и аминопропилировании (рис. 1). К числу наиболее важных реакций адеметионинзависимого трансметилирования относится синтез белков, гормонов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов, нейромедиаторов (обеспечивается молекулярный транспорт, происходят восстановление текучести и поляризации клеточной мембраны, активности ферментных систем, деление и дифференцировка клеток, синтез желчи).
Нарушение транссульфирования адеметионина приводит к дефициту глутатиона (эндогенного пептида) – одного из самых важных внутриклеточных детоксицирующих агентов. Недостаточность глутатиона и изменение активности глутатионтрансферазы снижают устойчивость печени к повреждающему действию свободных радикалов и других гепатотоксических воздействий.
Реакция аминопропилирования имеет отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени (синтез полиаминов). Известно об антидепрессивном действии адеметионина.
В отделении химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проведены исследования биохимических процессов, происходящих в организме не только при опухолевом росте, но и при воздействии противоопухолевых средств (при полихимиотерапии). Полученные результаты стали основой для разработки программ сопроводительной терапии, направленной на предупреждение и уменьшение гепатотоксичности противоопухолевых средств. При развившейся печеночно-клеточной недостаточности в схемы интенсивной терапии были включены препараты, улучшающие метаболические процессы в печени. Рациональные подходы к коррекции нарушений метаболизма клеток печени – это реальный путь к повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни онкогематологических больных. С учетом важной физиологической роли цепи перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нарушения ее регуляции при злокачественном росте можно предположить влияние этих изменений и на резистентность организма. Особое значение имеет исследование указанного процесса на мембранах опухолевых и нормальных клеток, т. к. доказана однотипность изменений клеточных мембран.
Цель исследования заключалась в изучении особенностей нарушений гомеостаза у больных гемобластозами при лекарственной гепатотоксичности и возможностей применения препарата Гептрал для профилактики и лечения выявленных нарушений печени на основе анализа нашего клинического опыта.
Материал и методы
Были обследованы 44 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью. В схемы лечения ПН включен препарат Гептрал, который назначали в дозе 400–800 мг (по 5–10 мл) внутривенно либо внутримышечно или по 400–800 мг (1–2 таблетки) перорально 2 раза в сутки до устойчивой нормализации функционального состояния печени (продолжительность курса лечения составляла не менее 30 дней). При необходимости курс лечения продлевался. Пациентам групп риска Гептрал назначали на весь период химиотерапии.
Обследование пациентов проводилось в несколько этапов в следующие периоды:
- до начала ПХТ;
- в 1–2-й дни после окончания ПХТ;
- до лечения Гептралом (функциональные нарушения печени);
- в 1–2-й дни приема Гептрала;
- в период выраженных функциональных нарушений печени;
- в период восстановления функциональной способности печени.
Все тесты проведены также в контрольной группе, включавшей 120 практически здоровых людей. Их показатели были приняты за норму.
Биохимические методы исследования: проводился мониторинг уровней трансаминаз, ГГТП (g-глутамилтранспептидазы), ЩФ (щелочной фосфатазы), содержания билирубина в сыворотке крови. Изучены биохимические процессы, связанные с метаболизмом клетки, в т. ч. антиоксидантная система (АОС) клетки, включающая ферментативную и неферментативную регуляции процессов ПОЛ, а также нарушения детоксикационной способности печени по содержанию глутатиона и активности глутатионзависимых ферментов на этапах химиотерапевтического лечения (см. таблицу). Интенсивность ПОЛ оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА). Состояние АОС оценивали по активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, содержанию a-токоферола и ретинола. Особенности изменений системы глутатиона изучались по показателям глутатиона и глутатионзависимых ферментов (глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы). Степень эндотоксикоза оценивали по коэффициенту интоксикации (КИ), который вычисляли как соотношение показателей средних молекул (280 и 254 нм). Все биохимические показатели определяли в периферической крови. Для объективизации психоневрологических изменений ПЭ применялся тест связи чисел.
Результаты
При анализе полученных результатов (рис. 2) до начала ПХТ у всех больных были обнаружены нарушения метаболических процессов и компенсаторных возможностей организма, обеспечивающих поддержание гомеостаза. Исследования интенсивности ПОЛ и АОС в крови больных выявили достоверные различия в активности ферментативной и неферментативной цепей свободнорадикального окисления липидов по сравнению с показателями практически здоровых людей. Сравнительные исследования ферментативной системы антиоксидантной защиты показали повышение активности СОД у всех онкогематологических больных по сравнению с нормой (до 52 %, р < 0,01). Активность каталазы оставалась в пределах нормы, незначительное увеличение (на 10,5 %) показателя отмечено лишь у больных злокачественной лимфомой. Содержание природных биоантиоксидантов (a-токоферола, ретинола), осуществляющих неферментативную регуляцию ПОЛ, снижалось у всех больных с среднем на 18–25 %. Нарушения, связанные с процессами пероксидации, приводили к накоплению токсических продуктов и повышению МДА на 58 % (р < 0,05). Изменения наблюдались в системе глутатиона. Отмечено значительное понижение содержания глутатиона – на 48 % (р < 0,01). Активность глутатионпероксидазы была достоверно ниже (на 54 %) контрольных значений (р < 0,01), а показатель глутатионтрансферазы снижался в среднем на 46–50 % (р < 0,05). Выявленные изменения биохимических показателей свидетельствуют о разнонаправленности характера нарушений метаболических процессов, что может быть связано с разными компенсаторными возможностями организма в ответ на повышение содержания токсических продуктов в результате нарушения антиоксидантных механизмов защиты.
Выявленные у больных гемобластозами выраженные нарушения ПОЛ-АОС и детоксикационной системы глутатиона, по-видимому, обусловлены особенностью опухолевого процесса. За счет разрушения быстропролиферирующих опухолевых клеток, диссеминированных по всему организму и инфильтрирующих различные органы и ткани, нарастает синдром эндогенной интоксикации. Как результат метаболических нарушений при выполнении теста связи чисел у 55 % больных определена клинически выраженная ПЭ (I–III степени), а у 45 % пациентов – ЛПЭ.
После окончания ПХТ при биохимическом исследовании крови на фоне развившейся ПН регистрировались признаки эндогенной интоксикации, сопровождавшиеся повышением уровня МДА на 25–30 % (р < 0,05) и снижением компенсаторных возможностей АОС. Активность СОД уменьшалась, активность каталазы увеличивалась. Концентрация a-токоферола имела тенденцию к уменьшению, а показатели ретинола оставались в пределах исходных значений у всех больных. Неоднозначные результаты получены при исследовании системы глутатиона и глутатионзависимых ферментов. Содержание глутатиона в крови больных лимфогранулематозом повышалось одновременно с увеличением активности глутатионредуктазы, в то время как у больных злокачественной лимфомой уровень глутатиона и активность глутатионредуктазы снижались и достоверно отличались от исходных значений.
Период клинически значимых функциональных нарушений печени (гиперферментемия, гипербилирубинемия, повышение показателей холестаза) сопровождался пероксидным стрессом. Резко нарастали признаки синдрома эндогенной интоксикации; концентрация МДА была в 3 раза выше контрольных значений (р < 0,01), коэффициент интоксикации снизился в 1,5–2 раза по сравнению с исходным значением. Показатели ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты и системы глутатиона были значительно изменены. Уже через 1–2 дня лечения Гептралом содержание МДА уменьшилось, но оставалось достоверно выше исходных значений. Одновременно отмечено повышение показателя КИ, который все же был ниже 1 (р < 0,05). Изменения наблюдались и на всех уровнях антиоксидантной защиты. Наиболее выраженные сдвиги отмечены в неферментативном звене, проявлявшиеся в снижении уровней a-токоферола и ретинола. Содержание глутатиона достоверно уменьшалось, несмотря на стабильность активности глутатионредуктазы. Вероятно, это связано с повышением активности глутатионтрансферазы, образующей с глутатионом конъюгаты, участвующие в детоксикационных процессах клетки. Эти данные свидетельствуют о сохраняющихся биохимических признаках интоксикации, что подтверждалось наличием клинической симптоматики, сохраняющейся гиперферментемией и повышением показателей холестаза.
Наиболее тяжелым для больных был период глубокой цитопении, который часто сопровождался развитием инфекции, геморрагическим и анемическим синдромами, энтеропатией, что приводило к нарушениям функций различных органов. При анализе клинико-биохимических параллелей выявлены признаки синдрома эндогенной интоксикации с высоким показателем МДА (на 30–40 % выше исходного уровня, р < 0,01) и сниженным до 0,9 КИ (р = 0,05). Наблюдалось дальнейшее снижение показателей неферментативного звена и компенсаторное изменение значений ферментативной активности АОС. Содержание глутатиона и активность глутатионзависимых ферментов не изменялись. Выявленные нарушения показателей системы глутатиона скорее всего были обусловлены срывом детоксикационных функций гепатоцита. Клинически жалобы больных и лабораторные показатели часто указывали на сохраняющиеся нарушения функциональной способности печени.
Период восстановления гемопоэза в отсутствие осложнений, когда одновременно отмечалась тенденция к снижению таких биохимических показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза, как АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспарагинаминотрансфераза), ЩФ, ГГТП, билирубин и протромбиновое время, сопровождался нормализацией показателя КИ, снижением уровня МДА до исходных значений. Показатели активности каталазы достоверно увеличивались, активность СОД не изменялась по сравнению с показателями предыдущего этапа исследования. Уровень a-токоферола достоверно снижался, содержание ретинола не достигало исходного уровня. Функциональная способность системы глутатиона не восстанавливалась.
Полученные результаты свидетельствуют о несомненном участии ПОЛ-АОС, системы глутатиона в реализации компенсаторных возможностей организма на различных этапах химиотерапевтического лечения при развитии лекарственной гепатотоксичности. Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести проявлений ПН и глубиной нарушений системы глутатиона. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8–14-му дню лечения Гептралом и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, уменьшением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением антидиспепсического эффекта, что также было отмечено большинством исследователей [2, 36–38]. У 50 % больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов время их выполнения сократилось на 50–80 % по сравнению с исходными параметрами. Противопоказаний к назначению Гептрала установлено не было, побочные эффекты отсутствовали.
Обсуждение результатов
Полученные результаты свидетельствуют, что препарат Гептрал обладает высокой лечебной эффективностью и может быть использован у онкогематологических больных с ПН при проведении цитостатической терапии. Опыт работы нашей клиники показал, что защитное действие Гептрала позволяет сокращать число вынужденных изменений протоколов ПХТ, связанных с поражением печени, у большинства больных.
Разработан алгоритм лечения и профилактики функциональных нарушений печени при химиотерапии онкогематологических больных.
Показания к назначению препарата Гептрал:
- желтуха и гиперферментемия (повышение трансаминаз в 5 раз и более) при токсическом или вирусном гепатите, холестазе;
- исходная инфицированность онкогематологических больных вирусами гепатитов В и С;
- предупреждение гепатотоксичности у пациентов, в анамнезе которых имелось поражение печени при предыдущих курсах ПХТ;
- уменьшение уже развившихся проявлений гепатопатии;
- планирующаяся высокодозная ПХТ;
- трансплантация костного мозга.
Пациентам с хронической ПН в период клинико-гематологической ремиссии необходимо принимать курсовые дозы Гептрала (400–800 г/сут в течение 30 дней, при необходимости возможно продление или повторение курса) для профилактики латентных и субклинических стадий ПЭ. Многофункциональность Гептрала делает значимым его применение в клинике.
Заключение
Развитие фармакотерапии тесно связано с потребностями практической медицины, и есть основания полагать, что Гептрал (адеметионин) – препарат целенаправленного действия с хорошо изученным на сегодняшний день метаболизмом, может быть показан и эффективен не только при заболеваниях печени любого генеза, но и в онкогематологии. Несмотря на многолетний клинический опыт и многочисленные научные исследования, границы его применения в онкологии до сих пор не очерчены. Возможности Гептрала заслуживают глубокого экспериментального и клинического изучения, а разработка и внедрение методов профилактики и лечения печеночной токсичности представляют собой важную медико-социальную проблему онкологии, решение которой позволит не только улучшить переносимость ПХТ, но и повысит качество жизни пациентов в период лечения и реабилитации.
