Еще сравнительно недавно фторхинолоны последних поколений – моксифлоксацин и левофлоксацин – не рассматривались всерьез в качестве средств для лечения тяжелых инфекций (за исключением пневмонии тяжелого течения). Аргументами против их использования были отсутствие выраженного эффекта в отношении некоторых актуальных патогенов (синегнойная палочка, анаэробы – левофлоксацин), наличие эффективных антибиотиков среди препаратов других классов, а главное – необходимость в накоплении достоверного материала по эффективности этих препаратов при “нереспираторных” заболеваниях. Тем не менее сегодня становится очевидным, что в условиях повышенного внимания к ротации противомикробных средств как к фактору предупреждения резистентности патогенов данные фторхинолоны могут быть потенциально полезными в схемах эмпирической антибиотикотерапии и тяжелых инфекций.
Фторхинолоны в целом и обладающий наибольшей активностью в отношении Pseudomonas aeruginosa ципрофлоксацин в частности давно и успешно используются для лечения серьезных госпитальных инфекций [1, 2]. По антимикробному спектру ципрофлоксацин в основном сопоставим с аминогликозидами, но не обладает присущей последним нефро- и ототоксичностью. В то же время он характеризуются низкой активностью в отношении стрептококков и отсутствием эффекта против актуальных анаэробов. Моксифлоксацин относится к группе фторхинолонов расширенного спектра действия. Он проявляет повышенную активность против пневмококков, стрептококков и стафилококков, сопоставим с ципрофлоксацином по действию на Enterobacteriaceae (хотя и уступает ему по действию на синегнойную палочку), но в отличие от ципрофлоксацина имеет высокий бактерицидный индекс против анаэробов, сопоставимый с “эталонным” антианаэробным средством – метронидазолом [3]. По активности против анаэробов он не отличается от амоксициллина/клавуланата [4] и даже карбапенемов. Такой спектр действия позволяет рассматривать моксифлоксацин в качестве перспективного противомикробного средства для лечения смешанных (в т. ч. нозокомиальных) инфекций.
Эффективность моксифлоксацина в отношении P. aeruginosa меньше, чем цефтазидима и других антибиотиков с направленной “антисинегнойной” активностью [5]. Принципиально она также меньше, чем у ципрофлоксацина. Однако в последнее время накапливаются данные о том, что минимальная подавляющая концентрация (МПК) ципрофлоксацина для этого возбудителя возрастает, что свидетельствует о формировании устойчивости и предопределяет попытки замены этого препарата иными противомикробными средствами.
Моксифлоксацин ингибирует ферменты класса топоизомераз – ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, которые являются мишеням фторхинолонов в бактериальной клетке и ответственны за изменения пространственной конфигурации бактериальной ДНК IV [6]. ДНК-гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК, а топоизомераза IV – разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Ключевым моментом в действии моксифлоксацина является образование трехкомпонентного комплекса бактериальная ДНК – фермент – хинолон, предотвращающего репликацию бактериальной ДНК.
Уровень бактериальной активности фторхинолонов определяется степенью их сродства к топоизомеразам. Для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех фторхинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный фторхинолон проявляет наибольшее сродство. У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство фторхинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему этот фермент и является первичной мишенью. У грамположительных бактерий для большинства препаратов этого класса первичной мишенью является топоизомераза IV [7].
Только моксифлоксацин обладает одинаковым сродством к двум ферментам, что в наибольшей степени способствует бактерицидному действию и предотвращает селекцию устойчивых штаммов [8]. Основным механизмом устойчивости к фторхинолонам является изменение структуры топоизомеразы в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. В подавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах, контролирующих фермент, представляющий собой первичную мишень, МПК фторхинолонов повышается в 4–8 раз. Если продолжить введение препаратов, то подавляется второй фермент (вторичная мишень), и МПК повышается еще в 4–8 раз.
Считается, что именно сродство к обеим топоизомеразам позволяет моксифлоксацину избежать формирования ступенеобразных мутаций у бактерий и обеспечивать практически постоянное действие на чувствительные штаммы. Это преимущество препарата актуально для отделений реанимации и интенсивной терапии, поскольку именно быстрая селекция устойчивых штаммов бактерий представляет основную угрозу для эффективной терапии инфекции. Надежный эффект препарата подтверждается также данными in vitro. Его активность лишь незначительно снижается при сдвигах рH среды в диапазоне 5,6–8,4 и практически не изменяется при значениях инокулюма 104–106 КОЕ/мл [9]. Это обстоятельство исключительно важно, поскольку при инфекционном воспалении значения рН среды претерпевают колебания в широком диапазоне, а инокулюм имеет тенденцию к стремительному нарастанию.
Считается, что максимальный терапевтический эффект фторхинолонов и снижение риска формирования микробной резистентности к ним достигаются при соотношении пиковой концентрации к МПК > 8–10, а соотношение площади под кривой концентрация-время (AUC) к МПК должно при этом составлять Ћ 125 для грамотрицательных микроорганизмов и Ћ 30 для грамположительных патогенов [10].
Еще более точным является учет соотношения AUC свободной фракции препарата к МПК. Как известно, именно свободная, не связанная с белками фракция фторхинолонов обладает фармакологической активностью. При таком подходе оптимальным для элиминации микроорганизмов и предупреждения микробной резистентности считается соотношение Ћ 25. Для моксифлоксацина этот показатель больше 50 (для ципрофлоксацина всего 7), при его достижении элиминация чувствительных микроорганизмов происходит в течение 12 часов [11].
Моксифлоксацин зарегистрирован в России под коммерческим названием Авелокс в лекарственных формах для энтерального и внутривенного введения. Биодоступность моксифлоксацина при приеме внутрь близка к 100 %, т. е. его концентрации после приема внутрь и внутривенного введения тождественны, что предопределяет одинаковую выраженность бактерицидного действия в тканях [12]. Кроме того, он имеет клинически значимый постантибиотический эффект, что продлевает действие препарата до 24 часов. Удобный режим введения – 1 раз в сутки и наличие энтеральной и парентеральной лекарственных форм делает моксифлоксацин одним из препаратов выбора для “ступенчатой” тактики лечения – вначале парентерально, затем внутрь [13].
Результаты клинического использования моксифлоксацина свидетельствуют о его высокой эффективности и хорошей переносимости при пневмониях, обострении хронического бронхита, урогенитальных инфекциях, инфекциях органов малого таза у женщин [14]. Имеются отдельные сообщения об успешном использовании этого препарата в хирургии, в частности при осложненных инфекционных процессах в ЛОР-практике [15]. Особое внимание уделяется вопросам “ступенчатого” применения моксифлоксацина, что снижает стоимость лечения. Показано, что эффективность этого метода применения при тяжелой пневмонии сопоставима с результатами парентерального курса бета-лактамных антибиотиков или их сочетания с антианаэробными средствами.
Следующие особенности фармакодинамики и фармакокинетики моксифлоксацина позволяют рассчитывать на его эффективность для профилактики и лечения хирургических инфекций:
- широкий спектр антибактериального действия против грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий;
- простой и удобный режим дозирования – по 400 мг один раз в сутки;
- возможность выбора между внутривенным или пероральным приемом в одной и той же дозе и (при необходимости и/или возможности) проведение “ступенчатой” терапии;
- благопритяный профиль безопасности и переносимости.
Отметим, что если в амбулаторной практике применение всех фторхинолонов у детей до сих пор противопоказано, то при лечении тяжелых инфекций в стационаре к этому ограничению, на наш взгляд, следует подходить не столь строго.
Моксифлоксацин официально вошел в рекомендации по ведению больных в септическом состоянии при внебольничных хирургических инфекциях брюшной полости, а также при первичном бактериальном очаге в почках [16]. Вместе с тем не следует забывать о ведущей роли этого препарата в лечении тяжелейших инфекций респираторного тракта. Показательно, что при аспирационной пневмонии с формированием полости в легком моксифлоксацин имеет преимущества перед многими антибиотиками и их комбинациями. Его действие распространяется на анаэробную флору, имеющую место при этом процессе, препарат хорошо проникает в указанную полость [17]. Эффективность “ступенчатой” терапии моксифлоксацином (внутривенно в течение 3–4 дней, затем в внутрь в течение 4–10 дней) и проводившейся с использованием метода комбинированной терапии, включавшей амоксициллин/клавуланат и кларитромицин, была практически равной (88 и 83 % соответственно) [18]. Безусловно, монотерапевтическое лечение следует считать предпочтительным с точки зрения комплаентности. К тому же оно лучше переносится больными.
Моксифлоксацин демонстрирует хорошую активность против госпитальных штаммов метициллин-чувствительных стафилококков (в ряде случаев – против метициллин-резистентных штаммов) и удовлетворительную в отношении энтерококков и даже синегнойной палочки с невысокими значениями МПК90 [19]. Именно повышенная активность против грамположительных микроорганизмов считается одним из важных преимуществ моксифлоксацина перед фторхинолонами предыдущих поколений.
В случаях полимикробной этиологии заболеваний легких (после искусственной вентиляции) при более высоких значениях МПК90 для моксифлоксацина рекомендуется сочетать этот фторхинолон с амикацином [20]. Лечение моксифлоксацином после искусственной вентиляции легких оправданно еще и потому, что после внутривенного введения препарата в дозе 400 мг в течение суток устанавливаются высокие бактерицидные концентрации в легочной ткани, чего не удается достичь, вводя некоторые бета-лактамные антибиотики и ванкомицин [21].
В последнее время одним из актуальных возбудителей нозокомиальных инфекций становится Stenotrophomonus maltophilia. Его обнаруживают у больных в критических состояниях, которым проводилась массивная антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия. Устойчивость этого возбудителя во многом определяется формированием эффлюкса антибиотиков. Моксифлоксацин имеет хорошие показатели МПК90 против S. maltophilia – 0,0625–0,5 мкг/мл, превосходя в этом отношении ципрофлоксацин (0,5–2 мкг/мл). Подавление роста данной бактерии моксифлоксацином после использования однократной дозы в 1,5–2 раза продолжительней, чем ципрофлоксацином, а количество образующихся мутированных штаммов в несколько раз меньше [22]. Кроме того, этот проблемный возбудитель способен защищаться от бета-лактамных антибиотиков при помощи формируемой им биопленки, что делает невозможным проникновение указанных препаратов в микробную клетку, в силу чего не удается обеспечить эффективную эрадикацию. Как недавно было показано, моксифлоксацин даже в небольших концентрациях (равных половине МПК90) задерживает рост биопленки и обеспечивает надежный бактерицидный эффект [23].
Моксифлоксацин рассматривается как один из эффективных агентов при тяжелых инфекциях кожи и мягких тканей [24]. Особую актуальность он имеет у больных с сопутствующим сахарным диабетом, при поражениях кожи и подлежащих структур, когда имеют место полимикробные ассоциации грамположительной аэробной и анаэробной флоры.
Следует отметить отсутствие на отечественном фармацевтическом рынке препаратов-дженериков моксифлоксацина (контраст с “ципрофлоксацинами”), что гарантирует все вышеописанные характеристики действия при использовании оригинального препарата Авелокс.
В заключении хотелось бы подчеркнуть понимание авторами важности положения, согласно которому практические рекомендации, в частности по применению моксифлоксацина при сепсисе и других тяжелых инфекциях, должны основываться на результатах крупных международных исследований, посвященных оценке эффективности и переносимости препарата. Однако с учетом большого значения проблемы лечения указанных инфекций в статье предпринята попытка еще до получения данных такого рода исследований привлечь внимание клиницистов к потенциальным возможностям, которые заложены в моксифлоксацине – современном антибактериальном препарате с широким спектром действия. Раскрытие этих возможностей представляется актуальной задачей для самих специалистов, в повседневной работе сталкивающихся с проблемой лечения тяжелых инфекций.
