В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инвалидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт. В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30 %; наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС.
Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь – нарушение релаксационных свойств эндотелия [9].
Эндотелий – монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов и полостей сердца, – играет важную роль в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки [11]. Эндотелий выполняет множество функций: секреторную, барьерную, участвует в фагоцитозе, регулирует транспорт многих биологически активных веществ (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, анти- и прокоагулянтов), контролирует диффузию воды, электролитов, продуктов метаболизма.
Основные факторы, активирующие эндотелиальные клетки:
- изменение скорости кровотока;
- тромбоцитарные факторы;
- гормоны и медиаторы (катехоламины, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II (АТ II);
- гипоксия.
Функции эндотелия и механизмы развития ЭД
Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилататоры (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2альфа и тромбоксан А2) [11]. Наиболее важным вазодилататором считается NO.
NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Ca2+ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК.
NO присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO.
NO образуется из аргинина с помощью фермента NO-синтазы [24]. Известно 3 изоформы NO-синтазы:
- нейрональная;
- индуцируемая – выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины;
- эндотелиальная – участвует в синтезе NO эндотелием и регуляции сосудистого тонуса.
NO химически нестабилен и существует всего несколько секунд. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находятся на периферии потока крови. В просвете сосуда NO быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие NO на расстоянии от места его секреции. Поэтому NO действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД не компенсируется высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток. Известно, что именно NO регулирует активность большого числа других биологически активных веществ, секретируемых эндотелием.
NO блокирует пролиферацию ГМК и препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию. Эта функция сопряжена с простациклином, который ослабляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, блокирует миграцию моноцитов, активирует тканевой активатор плазминогена, обладает вазорелаксирующей и антиоксидантной активностью и ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности, являясь, таким образом, основным антиатеросклеротическим фактором [15]. Особенность строения капиллярной сети в миокарде, относительно малое диффузионное расстояние для NO, низкая токсичность NO при физиологических концентрациях, низкое PO2 в миокарде определяют важность NO в регуляции митохондриального дыхания миокарда.
Одним из главных стимуляторов синтеза NO является брадикинин, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания. Блокада В2-кининовых рецепторов на эндотелиальных клетках тормозит вазодилатацию и высвобождение NO. Брадикинин наряду с NO рассматривают в качестве основного модулятора вазодилатации [17].
В физиологических условиях между эндотелийзависимыми вазодилататорами и вазоконстрикторами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. Ауторегуляцию сосудистого тонуса также обеспечивает система механических факторов. Рецепторы, находящиеся в эндотелии, преобразуя механические сигналы, индуцируют NO-синтазу, что приводит к накоплению NO и вазодилатации [36].
Нарушение NO-зависимой дилатации артерий у больных АГ может быть обусловлено снижением продукции NO, ускоренной его деградацией и ремоделированием сосудов. К снижению продукции NO, в свою очередь, может вести повышение уровня простагландина F2альфа, тромбоксана, супероксиддисмутазы [13]. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что ЭД может возникать и при нормальной продукции NO [27].
Основным антагонистом NO является эндотелин – один из наиболее изучаемых медиаторов. Эндотелин – самый мощный вазоконстриктор, синтезируемый в эндотелии. Известно несколько форм данного пептида, незначительно различающихся по химическому строению, но имеющих разную физиологическую активность и локализацию в организме. Синтез эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, АТ II, интерлейкин, клеточные ростовые факторы и др. Эндотелин вызывает вазоконстрикцию, действуя на эндотелиновые рецепторы типа А. Меньшая часть эндотелина, взаимодействуя с эндотелиновыми рецепторами типа В, стимулирует синтез NO и вызывает вазодилатацию. Таким образом, один и тот же медиатор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление) в результате взаимодействия с разными типами рецепторов.
В настоящее время эндотелин рассматривается как маркер ИБС, острого инфаркта миокарда, атеросклеротического повреждения сосудов, АГ, преэклампсии и эклампсии, почечной сосудистой патологии, ишемических повреждений мозга, неинфекционных легочных заболеваний, сахарного диабета.
На современном этапе большое значение в снижении эндотелийзависимой вазодилатации отводится внутриклеточному свободнорадикальному окислению. Экспериментально установлено, что АТ II вызывает констрикцию артериальных сосудов и ослабляет эффект NO. АТ II, являясь мощным медиатором свободнорадикального окисления, стимулирует выработку цитокинов и инициирует тем самым воспаление в сосудистой стенке [17]. Поврежденные эндотелиоциты секретируют множество ферментов, в том числе и АПФ.
Хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС) является важнейшим фактором, ведущим к формированию ЭД. По данным иммуногистохимии, основная часть АПФ находится непосредственно на мембране эндотелиальных клеток крупных и мелких коронарных артерий и артериол. В то же время АПФ обнаруживается только в половине капилляров и практически полностью отсутствует в венах. Регуляция сосудистого тонуса реализуется через синтез АТ II, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие посредством стимуляции рецепторов ГМК. АПФ известен также как кининаза II, катализирующая распад брадикинина на неактивные фрагменты. Брадикинин, высвобождаясь из субстрата кининогена посредством калликреина, является вазодилатирующим белком [32]. Отсутствие стимуляции B2-кининовых рецепторов эндотелия приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса ГМК.
Анализируя функции эндотелия, можно говорить о сложном механизме взаимодействия противоположных по действию медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов. В большей мере это объясняется гетерогенностью эндотелиальных клеток.
Эндотелий имеет неоднородную структуру. Клетки эндотелия коронарных, легочных, церебральных сосудов имеют существенные различия по экспрессии генов и спектру структурных белков, ферментов, медиаторов и рецепторов. Например, эндотелиальные клетки легочной артерии содержат больше АПФ, чем мозговые артерии, однако секреция АПФ в мозговых артериях происходит быстрее [40]. В эксперименте было показано, что трансэндотелиальная миграция моноцитов максимальна в сонных артериях, умеренна в грудной части аорты и минимальна в почечных артериях [4]. Патологические явления в эндотелиальных клетках также развиваются избирательно: разные клетки неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и др. Эти особенности существенны при развитии ЭД и других патологий.
Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ, вероятно, связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций. Основное значение в развитии ЭД имеют свободнорадикальное окисление, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксидов, эндотелинов), а также цитокинов, которые подавляют продукцию NO [11].
Однако в настоящее время механизмы этих процессов не совсем ясны. Это могут быть нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, повреждения клеточных мембран, нейроэндокринные изменения, ускоренная инактивация NO при высоком уровне радикалов кислорода, избыточная продукция вазоконстрикторов (эндотелина) [8].
Методы изучения ЭД
Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке его способности продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня NO и оценке уровня косвенных показателей эндотелиальной функции (фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин).
При патологических состояниях, в частности при АГ, для оценки ЭД применяются:
- окклюзионная плетизмография;
- коронарография под контролем УЗИ;
- рентгенологические методы;
- магнитно-резонансная томография;
- дуплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических артерий с проведением проб;
- определение уровня эндотелиальных медиаторов в плазме;
- оценка микроальбуминурии;
- определение уровня десквамированных эндотелиоцитов в крови;
- определение NO в выдыхаемом воздухе.
Наиболее удобно и распространено дуплексное УЗИ периферических артерий с оценкой изменения диаметра плечевой артерии до и после ишемии конечности [1, 2]. Нарушение потокозависимой дилатации плечевой артерии является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Морфологические изменения сосудистой стенки при АГ в виде гипертрофии медии и ускоренного развития атеросклеротического поражения изучают на протяжении многих лет. Основными факторами, влияющими на гипертрофию комплекса интимы и медии, являются АГ, курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет [29]. Доказана корреляция гипертрофии этого комплекса с ИБС и инсультом.
Изучение ЭД, состояния сосудистой стенки артерий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая АГ, и поиск возможностей лечения ЭД являются важными клиническими задачами. Усилия исследователей направлены на поиск препаратов, которые наряду с гипотензивным эффектом могли бы уменьшать выраженность ЭД и способствовать обратному ее развитию.
Подходы к медикаментозному лечению ЭД
Точками приложения терапии ЭД являются восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсация дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит NO; ингибиторы АПФ (ИАПФ) блокируют синтез АТ II и препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция (АК) тормозят активность АТ II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилатирующий эффект NO; ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят действие этого пептида. Однако в настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции ЭД.
В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии разных лекарственных средств на функциональное состояние эндотелия.
Ингибиторы АПФ
Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия, подавляют пролиферацию и миграцию ГМК, нейтрофилов и мононуклеарных клеток, снижают свободнорадикальное окисление, усиливают эндогенный фибринолиз, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенным действием и стабилизируют атеросклеротические бляшки у животных [23]. Одна из возможностей воздействия на ЭД связана с восстановлением метаболизма брадикинина, нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Блокада тканевого АПФ с помощью ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза AТ II, но и замедляет деградацию брадикинина. Наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностью к эндотелиальной РААС (периндоприл, рамиприл, хинаприл и трандолаприл).
Одним из возможных механизмов действия этих препаратов может быть снижение базальной и индуцированной инсулином секреции эндотелина-1 и увеличение продукции NO. Каптоприл проявил это действие в эксперименте на культуре эндотелиальных клеток, а также во время недельной терапии больных АГ и здоровых добровольцев [10]. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптоприл и цилазаприл способствовали восстановлению эндотелиальной функции, повышая продукцию релаксирующих факторов, в частности NO; при этом уровень простагландина F2альфа оставался неизменным [9]. Кроме того, для цилазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия в результате повышения выработки эндотелиального гиперполяризующего фактора [36]. Была экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать ЭД, опосредованную действием недоокисленных липопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что в свою очередь ведет к повышению продукции NO [5]. При изучении способности эналаприла и кандесартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в отношении ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каптоприлом и лозартаном [35].
Эти данные позволили предположить, что результаты долговременных клинических испытаний также будут благоприятными. Однако исследователей постигло разочарование. Так, в контролируемом 6-месячном испытании TREND (Trial on Reversing Endotelial Dysfunction) не было отмечено влияния ИАПФ на функцию эндотелия у больных АГ. Однако в этом же исследовании выявили способность ИАПФ корректировать ЭД у пациентов с ИБС без АГ [25]. Испытание QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial), длившееся 3 года, не подтвердило существенного улучшения клинических и ангиографических исходов под влиянием терапии ИАПФ у больных ИБС [33]. В 8-недельном испытании BANFF исследовали способность препаратов разных групп (в т. ч. ИАПФ) восстанавливать функцию эндотелия при ИБС. Только на фоне приема хинаприла отмечалось достоверное улучшение вазодилатации плечевой артерии. Препараты иных классов (блокаторы ангиотензиновых рецепторов и АК) и другой ИАПФ (эналаприл) не улучшали сосудистую реакцию. Отсутствие эффекта эналаприла может объясняться тем, что его аффинность к тканевой РААС меньше, чем у хинаприла. Таким образом, было доказано превосходство хинаприла перед препаратами других классов по влиянию на ЭД. Следует подчеркнуть, что на сегодня BANFF остается самым крупным из исследований, в которых сравнивали эффекты препаратов разных групп при ЭД [2].
В одном из контролируемых исследований продемонстрировано, что лизиноприл способствует реверсии ЭД у больных АГ, в другом – отмечено близкое по выраженности ослабление ЭД при использовании эналаприла и лозартана [18]. Учитывая неоднозначность накопленных данных о реверсии ЭД, многие исследователи утверждают, что на сегодня имеются надежные доказательства этого феномена только у больных АГ в сочетании с гиперлипидемией [37]. В остальных случаях клинические результаты гораздо менее благоприятны, чем экспериментальные. Более того, фармакологическое лечение ЭД встречает все больше возражений. Так, существует мнение, что модуляция уровня NO с целью коррекции ЭД при помощи ИАПФ бесперспективна [28].
Данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность лечения ЭД тесно связана с этиологией последней. Так, ЭД, обусловленная генетическими дефектами или предшествовавшей АГ, не поддается лечению. Напротив, ЭД у больных АГ, сочетающаяся с гиперлипидемией, курением, ишемией или сахарным диабетом, часто поддается коррекции.
Антагонисты ангиотензиновых рецепторов
Благоприятное действие на ЭД антагонистов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ реализуется, по-видимому, за счет блокады АТ1-рецепторов, что приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. Так как стимуляция АТ1-рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих NO, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, NO и цГМФ, то эффект АТ ІІ (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует. Поэтому очевидно, что на фоне блокады АТ1-рецепторов создаются условия для усиленного функционирования незаблокированных АТ2-рецепторов, что приводит к накоплению NO.
Результаты экспериментальных исследований эффектов антагонистов ангиотензиновых рецепторов на NO противоречивы. Так, при приеме лозартана у крыс со спонтанной АГ Cachoeiro J. и соавт. (1995) не обнаружили усиления синтеза NO. Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, на основании чего был сделан вывод об усилении синтеза NO. В этой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью блокировало влияние АТ II на образование супероксидных радикалов [34]. У крыс со спонтанной АГ нарушение синтеза NO в надпочечниках способствовало возникновению и поддержанию АГ. Доказано, что лозартан повышает содержание нейрональной NO-синтазы в надпочечниках крыс, восстанавливая таким образом синтез NO.
Клинические исследования у больных с эссенциальной АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелиальная функция резистивных артерий за счет увеличения синтеза NO. Имеются данные, что при применении ирбесартана у больных АГ повышается активность NO-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов NO [22]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантиноксидазы и увеличению брадикининопосредованной продукции NO в почках.
Статины
Исследования эффектов правастатина, ловастатина, аторвастина и симвастатина показали, что одним из наиболее ярких “нелипидных” эффектов этих препаратов является их способность улучшать функцию эндотелия.
Эндотелий – основная мишень атерогенеза. Липиды в норме не проникают через интиму, но барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска – курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием.
Как отмечалось выше, одним из основных факторов, ведущих к ЭД, является снижение стабильности эндотелиальной NO-синтазы [30]. В недавнем исследовании на экспериментальной модели гиперхолестеринемии у свиней было показано, что симвастатин оказывает положительное действие на функцию эндотелия. Это выражается в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде [6]. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией улучшает исходно нарушенную функцию эндотелия. При этом улучшение функции эндотелия не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина.
Аналогичные данные получены и в опытах на обезьянах, получавших атерогенную диету, при использовании правастатина [39]. При этом положительное действие правастатина на функцию эндотелия не зависело от уровней липопротеидов.
В 1997 г. Laufs и соавт. показали, что статины могут повышать активность эндотелиальной NO-синтазы в культуре эндотелиальных клеток человека путем стабилизации ее мРНК. Впоследствии установили, что статины стимулируют экспрессию эндотелиальной NO-синтазы преимущественно благодаря воздействию на посттранскрипционные механизмы [20].
Были обнаружены и другие механизмы действия статинов на активность эндотелиальной NO-синтазы. Kureishi и соавт. показали, что симвастатин может быстро активировать протеинкиназу в эндотелиальных клетках, что в свою очередь приводит к фосфорилированию эндотелиальной NO-синтазы, в результате чего повышается ее активность и стимулируется синтез NO [19]. Другим недавно открытым механизмом, благодаря которому статины могут увеличивать продукцию NO, является их способность подавлять экспрессию кавеолина-1, который снижает активность эндотелиальной NO-синтазы, связываясь с этим ферментом. Интересен тот факт, что аторвастатин способен ингибировать достаточно большие количества кавеолина-1 в относительно небольшой концентрации (0,01 мкмоль/л), что существенно ниже концентрации препарата, необходимой для стимуляции экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы (10 мкмоль/л). Однако, хотя аторвастатин снижал экспрессию кавеолина-1 независимо от внеклеточной концентрации холестерина, этот эффект зависел от внутриклеточного синтеза последнего [12]. Более того, способность аторвастатина снижать экспрессию кавеолина-1 очень сильно варьирует в зависимости от типа эндотелиальных клеток. С другой стороны, была показана способность аторвастатина усиливать взаимодействия между белком теплового шока Hsp90, протеинкиназой и эндотелиальной NO-синтазой, что необходимо для активации последней.
Клиническое значение этих наблюдений было подтверждено результатами экспериментального исследования, в котором показано, что профилактическое назначение статинов мышам с нормальным содержанием холестерина в крови увеличивает церебральный кровоток, позволяет уменьшить зону церебрального инфаркта и способно улучшать неврологические функции посредством NO-зависимого механизма. Установлено также, что в условиях ишемии миокарда статины обладают кардиопротективным эффектом, который опять-таки опосредован повышением продукции NO в эндотелии [21]. Другие экспериментальные исследования на животных и в культуре клеток человека подтвердили не зависящую от гиполипидемического действия способность статинов увеличивать активность эндотелиальной NO-синтазы.
Таким образом, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что стимуляция продукции NO в эндотелии свойственна всем статинам и не зависит от их влияния на синтез холестерина.
Основным антагонистом NO является эндотелин. Повышенное содержание эндотелина в крови было обнаружено у лиц с выраженным атеросклерозом и ЭД коронарных артерий. Важность эндотелина-1 на ранних стадиях атеросклероза коронарных артерий подчеркивается результатами недавних исследований, которые показали, что блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят развитие ЭД у лабораторных животных с гиперхолестеринемией и у больных АГ [7]. Более того, блокада рецепторов эндотелина-1 подавляет атерогенез у линий мышей с генетическим дефектом аполипопротеина Е или с отсутствием рецепторов к липопротеидам низкой плотности. Продукция эндотелина эндотелиоцитами ингибируется NO [3]. Таким образом, статины могут снижать синтез эндотелина-1 непрямым способом за счет повышения биодоступности NO.
С другой стороны, аторвастатин и симвастатин уменьшают экспрессию мРНК препроэндотелина-1 и синтез самого эндотелина-1. В экспериментальной модели in vitro с использованием культуры эндотелиальных клеток быка было показано, что этот эффект зависит от концентрации препарата и длительности его применения [16]. Эффект блокировался при добавлении мевалоновой кислоты, но не холестерина, что свидетельствует о его связи с блокирующим влиянием статинов на продукты обмена мевалоновой кислоты, но не на обмен холестерина.
Учитывая важную роль эндотелина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, можно предполагать, что статины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эндотелина [3].
Антагонисты кальция
АК дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня NO [31]. Выявлено несколько механизмов усиления высвобождения NO на фоне лечения АК. Пранидипин достоверно увеличивал концентрацию цГМФ в ГМК, культивируемых совместно с эндотелиальными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной NO-синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора NO-синтазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокировало разрушение NO. Таким образом, основными механизмами повышения уровня NO являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение NO [24]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты [26].
Можно утверждать, что антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и антиагрегационные свойства АК дигидропиридинового ряда обусловлены их влиянием на NO.
Кроме того, АК оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Ca2+ через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндотелина. АК также ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин) и ELSA (лацидипин) результаты оценки толщины комплекса интима-медиа показали, что АК замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ.
Восстанавливают ли АК нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий – пока неизвестно. Изучению этого вопроса посвящены испытания ENCORE I и II (400 и 600 больных), в которых изучается влияние нифедипина пролонгированного действия на эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий и коронарный резерв. Кроме того, в испытании ENCORE II [24] и части больных в исследовании CAMELOT (750 человек) будет оцениваться влияние нифедипина и амлодипина на динамику поражения коронарного русла по данным повторного внутрисосудистого УЗИ, что позволит более точно, чем обычная коронарография, охарактеризовать эти изменения. Можно надеяться, что указанные исследования помогут объяснить механизмы влияния АК на течение атеросклероза.
Бета-адреноблокаторы
Экспериментальные исследования селективных бета-адреноблокаторов целипролола, бопиндолола и небиволола продемонстрировали способность этих препаратов корректировать ЭД при АГ. Предположительно стимуляция синтеза NO была опосредована блокадой эндотелиальных 5-HT-1а серотониновых рецепторов [14].
С точки зрения коррекции ЭД, среди бета-адреноблокаторов наиболее интересен небиволол – эффективный гипотензивный препарат, который по эффективности превосходит амлодипин, лизиноприл и диуретики. Небиволол обладает наивысшей селективностью к бета1-адренорецепторам и способен активировать синтез NO в эндотелии. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал релаксационные свойства эндотелия, тогда как бета-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус. Установлено, что вазодилатирующий эффект небиволола не связан с блокадой бета-адренорецепторов. Основой ангиопротективного и антиатеросклеротического свойств этого препарата является его способность стимулировать продукцию NO [38].
Заключение
Причины развития ЭД при АГ многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симпато-адреналовой системы и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой брадикинина и NO. Наиболее перспективными фармакологическими средствами, способствующими реверсии ЭД, сегодня представляются ИАПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и статины. Однако в настоящее время возможности фармакологической коррекции ЭД при АГ не определены и требуют дальнейшего изучения.
