Обоснование
По современным представлениям, колоректальный рак (КРР) подразделяется на спорадические (основная часть) [1] и наследственные формы (5–10%), ассоциированные с синдромом Линча, семейным аденоматозным полипозом (САП) и MUTYH-ассоциированным полипозом [2].
Наследственный неполипозный рак толстой кишки, или синдром Линча, является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором риск развития КРР на протяжении жизни составляет 70–80%. Частота встречаемости синдрома Линча составляет 1:370–1:2000. В общей популяции больных КРР данный синдром выявляется в 0,7–3,7% [3].
САП также является тяжелым аутосомно-доминантным заболеванием, обусловленным нарушениями в гене APC. Частота заболевания составляет 1:13500–1:31000. В общей популяции КРР причинно-следственная связь с САП выявляется примерно у 1% больных [4]. Важно отметить, что риск развития КРР при САП достигает 100% в течение первых 40 лет жизни [5]. Ранее прогностическая роль мутаций в гене APC была недооцененной. Показано, что у больных КРР при наличии мутаций и в гене APC, и в генах KRAS, и/или TP53 прогноз значительно хуже, чем при наличии какой-либо одной мутации [6].
Учитывая редкость патологии, представляет интерес описание случая развития нескольких отличающихся по первичной локализации и генетическим характеристикам аденокарцином толстой кишки. Молекулярно-генетические характеристики исследованных метастазов также различались, что отразилось на эффективности проведенной лекарственной терапии.
Клинический случай
Пациентка Д. 38 лет, семейный анамнез отягощен (у матери в 37 лет диагностирован рак прямой кишки на фоне множественных полипов толстой кишки). В октябре 2013 г. по поводу болевых ощущений в животе выполнена колоноскопия, выявлен диффузный полипоз ободочной кишки, результат проведенной биопсии в документации не отражен. Рекомендации по дообследованию и лечению даны не были, возможно, в связи с отсутствием онкологической настороженности.
Спустя месяц госпитализирована по поводу кишечной непроходимости в клинику общего профиля, где выявлена опухоль нисходящего отдела толстой кишки. По экстренным показаниям выполнена левосторонняя гемиколэктомия с формированием одноствольной концевой трансверзостомы по типу Гартмана. Интраоперационно обнаружен канцероматоз брюшины. При гистологическом исследовании – умеренно дифференцированная аденокарцинома с прорастанием жировой клетчатки, метастазы в регионарных лимфоузлах (в 2 из 9 исследованных). В удаленной кишке – множественные тубулярно-ворсинчатые полипы с дисплазией 2–3-й степеней, включая дистальную линию резекции. Выписана с диагнозом «рак нисходящей ободочной кишки, T4N1M1 (канцероматоз брюшины), обтурационная кишечная непроходимость в стадии декомпенсации. Диффузный полипоз ободочной кишки». Направлена к онкологу.
В декабре 2013 г., по данным ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная и компьютерная томографии), явные проявления болезни не визуализировались, выявлено кистозное метаболически неактивное образование правого яичника.
По поводу метастатической болезни проведено 6 курсов химиотерапии (ХТ) в режиме XELOX с декабря 2013 по апрель 2014 г. При контрольной ПЭТ-КТ в июне 2014 г. (через 2,5 месяца после окончания ХТ) выявлены объемное образование печеночного изгиба толстой кишки и метаболически активная ткань в левом яичнике (которую в тот момент расценили как доминантный фолликул). При колоноскопии в августе 2014 г. обнаружена экзофитная опухоль восходящего отдела ободочной кишки; в биоптате — фрагменты тубулярно-ворсинчатой аденомы с дисплазией эпителия 2-й степени. Продолжено наблюдение.
В августе 2014 г. (через 6 месяцев после завершения ХТ) при ПЭТ-КТ выявлена метаболически активная ткань в очагах по брыжейке тонкой кишки, в клетчатке малого таза, в объемном образовании левого яичника, культе сигмовидной кишки, в структурно неизмененном правом яичнике и объемном образовании печеночного угла ободочной кишки. По поводу прогрессирования болезни с ноября по декабрь 2014 г. проведено 3 курса ХТ в режиме FOLFIRI. При контроле (январь 2015) — увеличение в объеме патологически измененного левого яичника (оценка по данным магнитно-резонансной томографии) и уровня СА 125 (106 нг/мл); наличие других признаков прогрессирования болезни в медицинской документации представлено не было. В связи с подозрением на вторую опухоль (рак яичников) выполнена экстирпация матки с придатками, оментэктомия. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях подтверждены метастазы умеренно дифференцированного КРР в оба яичника, большой сальник и эндометрий.
В послеоперационном периоде с февраля по май 2015 г. проведено 4 курса ХТ иринотеканом и митомицином С.
При ретроспективном пересмотре данных КТ, выполненной в апреле 2015 г., выявлялись опухоль печеночного угла ободочной кишки, множественные метастазы в брыжейке толстой и тонкой кишки. Это, вероятно, свидетельствовало о недостаточно тщательной ревизии органов брюшной полости при оперативном вмешательстве, тем более что, по данным ПЭТ-КТ, уже в июне 2014 г. выявлялось образование в восходящем отделе толстой кишки. Лечения не получала. По данным ПЭТ-КТ, в июле 2015 г. (через 2 месяца после завершения ХТ) выявлена специфически активная ткань в правом супрадиафрагмальном пространстве, чревных лимфоузлах, увеличение числа, размеров и метаболической активности образований в брыжейке тонкой кишки, клетчатке малого таза, наличие экзофитного мягкотканного образования в области печеночного угла ободочной кишки, в культе сигмовидной кишки.
Больная обратилась в нашу клинику в июле 2015 г. Исключен рак молочных желез, не выявлено мутаций BRCA-1, -2. При иммуногистохимическом исследовании опухоли яичника и нисходящего отдела толстой кишки подтверждена аденокарцинома кишечного типа; Her2-neu амплифицирован; мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF не обнаружено. При молекулярно-генетическом исследовании установлена мутация в гене APC, выявлен высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H). Проявлениями болезни были наличие опухоли печеночного угла ободочной кишки, по брыжейке тонкой кишки, в клетчатке малого таза, культе сигмовидной кишки, метастазы в супрадиафрагмальные и чревные лимфоузлы.
Генетический статус опухоли восходящего отдела ободочной кишки на тот момент известен не был.
Таким образом, при метастатической болезни были выявлены два редких нарушения – MSI-H и HER2-амплификация. Частота случаев MSH-H не превышает 2–4% и ассоциируется со значимо худшим прогнозом течения болезни и меньшей эффективностью ХТ c включением анти-EGFR-агентов [7]. В общей популяции соотношение частоты выявления при право- и левосторонних опухолях составляет 4:1; в нашем случае MSI-Н выявлена в опухоли нисходящего отдела толстой кишки. Частота амплификации/гиперэкспрессии HER2-neu не превышает 2–3% в общей популяции. Чаще выявляется при левосторонней локализации первичной опухоли, ассоциируется со снижением эффективности и, возможно, резистентностью к цетуксимабу/панитумумабу [8]. Соответственно, выявление HER2-neu амплификации и MSI-H в опухоли нисходящей кишки и ее метастазе в яичники можно отнести к весьма редкому событию.
В то время мы не располагали данными о негативном влиянии позитивного статуса HER2-neu и MSI-H на эффективность анти-EGFR-препаратов.
С учетом эффективности ранее проведенного лечения был выбран режим mFOLFOX+панитумумаб, лечение начато в августе 2015 г. Эффект после 4 курсов, по данным КТ, расценен как стабилизация (несколько уменьшился инфильтрат в брыжейке). Восьмой курс осложнился реакцией гиперчувствительности на оксалиплатин (в анамнезе 14 его введений). При контроле КТ в ноябре 2015 г. сохраняется стабилизация болезни. Режим был изменен на FOLFIRI+панитумумаб, проведено 3 курса с декабря 2015 по январь 2016 г. Эффект – стабилизация. Лечение продолжено. При контроле после 6 курсов, по данным ПЭТ-КТ, в апреле 2016 г. наблюдалась некоторая положительная динамика: уменьшение размеров лимфоузлов супрадиафрагмальной и чревной групп, диссеминатов клетчатки малого таза; полная резорбция очаговых образований брыжейки тонкой кишки; уменьшение размеров опухоли восходящей ободочной кишки. При этом некоторое увеличение размеров образования культи сигмовидной кишки расценено как стабилизация болезни.
Лечение продолжено, и в июне 2016 г. после 9 курсов лечения с учетом максимально достигнутого эффекта, расцененного как стабилизация, и пожеланий больной решено перейти на поддерживающую терапию панитумумабом. При контроле после 4 введений панитумумаба в августе 2016 г. – стабилизация болезни.
По данным контрольной колоноскопии в сентябре 2016 г., в прямой кишке обнаружены ворсинчатые полипы до 2,5 см в диаметре; при исследовании через трансверзостому в восходящей ободочной кишке визуализировалась ранее описанная экзофитная опухоль около 5 см в диаметре на неподвижном основании с втяжением в центре. Выполнена биопсия, заключение – аденокарцинома. Трансанально удалены опухоли прямой кишки, при гистологическом исследовании – аденокарцинома в пределах собственной пластинки слизистой оболочки.
Учитывая наличие длительного контроля, отсутствие признаков поражения внутренних органов, молодой возраст (41 год), удовлетворительное состояние (ECOG 0, индекс Карновского 100%) и наследственный характер заболевания, в ноябре 2016 г. выполнили колэктомию с формированием илиоректоанастамоза. Интраоперационно выявлены метастазы в корне брыжейки тонкой и толстой кишки. При морфологическом исследовании в слепой кишке обнаружено разрастание умеренно дифференцированной аденокарциномы с очагами внеклеточного слизеобразования. Опухоль прорастала мышечную оболочку кишки, врастала в прилежащую клетчатку, в сосудах – опухолевые эмболы. По слизистой оболочке толстой кишки – множественные тубулярные аденомы с фокусами тяжелой дисплазии; в проксимальном крае резекции без элементов опухолевого роста, слизистая оболочка дистального края резекции толстой кишки с очагами дисплазии умеренной степени. Метастазы в 4 из 10 удаленных лимфатических узлов.
Исходя из наличия реакции гиперчувствительности на оксалиплатин, нерадикальный объем операции, решено продолжить лечение в режиме FOLFIRI+бевацизумаб. Смена моноклонального антитела была обусловлена отсутствием доступа к блокаторам EGFR. ХТ начата спустя 3 недели после операции в декабре 2016 г.; со второго курса – с включением бевацизумаба. После 4 курсов, по данным КТ, в феврале 2017 г. проявлениями болезни были лимфоузел в области чревного ствола до 2,0×5 см, в области брыжейки – конгломерат лимфоузлов 2,9×2,9 см. При контроле в мае 2017 г. после 9 курсов – стабилизация болезни. Из режима исключен иринотекан и продолжена поддерживающая терапия 46-часовыми инфузиями 5-Фторурацила с лейковорином с введениями бевацизумаба в течение каждого 2-недельного цикла.
После 6 курсов (через 3 месяца лечения), по данным ПЭТ-КТ в августе 2017 г., – отрицательная динамика. Впервые были выявлены патологическое накопление радиофармпрепа-ратов в мезентериальной клетчатке и метастазы в печени – субкапсулярные очаги в S1 размером 1,1×1,3 см, SUV max=10,3 г/мл; в S2 – 0,8×0,7 см, SUV max=5,96 г/мл, в S4 – 1,2×0,9 см, SUV max=9,74 г/мл. По другим, ранее описанным проявлениям – без динамики.
По данным КТ, после 5 курсов в ноябре 2017 г. – прогрессирование: увеличение размеров очагов в печени на 27%. С учетом отрицательных результатов лечения было высказано предположение о метастазировании различных по генетическим характеристикам первичных опухолей толстой кишки. В доступной литературе были данные, согласно которым у отдельных больных САП с установленной мутацией в гене АРС могут быть опухоли с различным генетическим профилем [9].
Был определен генетический статус опухоли восходящего отдела толстой кишки, выявлена MSS с наличием мутации в 12–13-й кодонах 2-го экзона гена KRAS. При повторном исследовании опухоли нисходящего отдела и метастаза в яичник подтвердилось отсутствие мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и наличие амплификации HER2-neu и высокого уровня микросателлитной нестабильности. То есть метастазы, возможно, были из двух различных по генетическим характеристикам первичных опухолей.
Исходя из эффективности ранее проведенного лечения, решено продолжить лечение в режиме XELOX с титрованием оксалиплатина (преодоление реакции гиперчувствительности на оксалиплатин).
После 3 курсов, по данным КТ в феврале 2018 г., эффект расценен как стабилизация. Однако в мае 2018 г. после 6 курсов установлено прогрессирование: значимое увеличение размеров метастазов в печени и ранее выявленных лимфоузлах, появление асцита и множественных узлов по брюшине.
Было предположено, что источником данных метастазов явилась опухоль, локализовавшаяся в левом отделе толстой кишки, где отсутствовали мутации RAS (но был амплифицирован HER2-neu!). Доступ к анти-HER2-агентам был ограничен. Проведено 5 введений (с интервалом в две недели) иринотекана и панитумумаба. При контроле в августе 2018 г. – регресс асцита, множественные опухолевые узлы по брюшине перестали определяться, частичный регресс лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства. Метастазы в печени – без динамики. Судя по эффекту, часть метастазов была чувствительной к иринотекану и анти-EGFR, т.е. источником являлась скорее опухоль левого угла кишки. Тем не менее спустя 4 месяца на контрольном КТ обнаружены новые метастазы в печени и увеличение размеров ранее выявленных очагов, которые были «стабильными» на фоне терапии с включением панитумумаба более чем на 20%.
Ситуация была расценена как развитие резистентности к анти-EGFR либо как рост метастазов с гиперэкспрессией HER2-neu или с наличием мутации KRAS.
Последующий выбор режима был основан на отсутствии выраженных эффектов лечения (регресс опухоли) и, соответственно, низких перспективах достижения контроля болезни, если она представлена KRAS-мутированной опухолью. В свою очередь попытка блокады HER2-neu или иммунотерапия нам представлялась рациональной.
С учетом удовлетворительного состояния больной, относительно невысокой опухолевой нагрузки, торпидного течения болезни в рамках наследственного синдрома и имевшегося доступа лечение проведено ниволумабом.
После 3 введений ниволумаба (лечение проведено не в нашей клинике), по данным УЗИ, эффект был расценен как стабилизация. После 6 введений в марте 2019 г. клинически и по данным КТ отмечалось прогрессирование болезни практически по всем визуализируемым проявлениям.
Лечение прекращено в связи с прогрессированием болезни и резким ухудшением общего состояния. Больная получала симптоматическое лечение по месту жительства. Со слов родственников, развилась клиника поражения головного мозга (HER2-позитивная опухоль!), смерть больной наступила 22.05.2019.
Заключение
Таким образом, больная исходно метастатическим первично-множественным раком восходящего и нисходящего отделов толстой кишки пережила срок 5 лет и 7 месяцев, что является прекрасным результатом. Опухоли существенно различались по генетическим характеристикам, негативными факторами эффективности лекарственной терапии были правосторонняя локализация KRAS-мутированной опухоли и опухоль нисходящего отдела с амплификацией HER2-neu и высоким уровнем микросателлитной нестабильности. К позитивным факторам можно отнести отсутствие метастазов во внутренние органы на протяжении первых четырех лет лечения. При этом максимально достигнутые эффекты нескольких линий лечения расценены как стабилизация болезни. Судя по динамике метастазов, они скорее были синхронными, но из опухолей различных локализаций.
При лечении метастатического рака толстой кишки, возникшего на фоне САП, необходима настороженность на предмет вероятности возникновения новых опухолей и/или их метастазов, различных по молекулярно-генетическим характеристикам. Последние определяют выбор варианта лекарственной терапии. На наш взгляд, важны повторные биопсии с иммуногенетическим исследованием опухоли, особенно в случаях отсутствия ожидаемого эффекта лечения.
