Введение
В настоящее время все большее внимание врачей и ученых привлекают новые препараты, которые эффективно снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) и обладают другими благоприятными эффектами.
Прогрессирование СД2 характеризуется следующими особенностями:
- ухудшением показателей HbA1c, постпрандиальной гликемии и гликемии натощак;
- ухудшением функции b-клеток поджелудочной железы;
- увеличением массы тела пациентов;
- увеличением потребности в лекарственных средствах, способствующих развитию гипогликемий и увеличению массы тела;
- возрастанием риска развития острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, развития микро- и макроангиопатических осложнений с соответствующим увеличением показателей смертности и затрат на их лечение.
По мере увеличения длительности СД, по данным проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), проведенного в Великобритании, и международного исследования ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), было показано, что гликемический контроль ухудшается независимо от проводимой терапии, что приводит к увеличению дозы и назначению дополнительных сахароснижающих лекарственных средств. Показатели контроля гликемии ухудшаются примерно на 1,7 % HbA1c.
Прогрессирующая дисфункция b-клеток, когда они не могут секретировать достаточное количество инсулина для сохранения эугликемии, и инсулинорезистентность (ИР) являются двумя основными нарушениями при СД2. По мере увеличения длительности СД отмечается прогрессирующее ухудшение функции b-клеток (рис. 1).
Помимо инсулина важным регулятором метаболизма глюкозы является глюкагон, отвечающий за стимуляцию продукции глюкозы печенью. У пациентов с СД2 концентрация глюкагона в плазме часто повышена, что приводит к увеличению выделения глюкозы из печени. На секрецию инсулина и глюкагона влияет инкретин – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-I), который секретируется L-клетками слизистой оболочки кишечника после приема пищи. ГПП-I стимулирует секрецию инсулина после еды и подавляет секрецию глюкагона. Таким образом, ГПП-I помогает поддерживать нормогликемию. При СД2 назначение экзогенного ГПП-I может привести к нормализации гликемии [1]. ГПП-I не только стимулирует секрецию инсулина в условиях гипергликемии и ингибирует секрецию глюкагона, но и замедляет опорожнение желудка и является медиатором чувства насыщения в центральной нервной системе. При изучении ГПП-I на животных моделях и in vitro отмечено увеличение массы b-клеток и улучшение их функции [2].
Так как из-за короткого биологического периода полужизни ГПП-I для лечебных целей не применяется, было разработано два подхода к использованию полезных терапевтических эффектов ГПП-I при СД2. Во-первых, используют миметики инкретина ГПП-I длительного действия для подкожного введения. Первым миметиком инкретина, который появился в клинической практике и применяется в настоящее время, является эксенатид. Еще один разработанный миметик инкретина – лираглютид, пока не доступен для использования в клинике. Другие миметики находятся в стадии разработки.
Во-вторых, посредством блокады фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) осуществляют ингибирование деградации инкретинов. В отличие от миметиков инкретина, которые вводят подкожно, ингибиторы ДПП-4 эффективны при пероральном приеме.
Миметик инкретина – эксенатид
Эксенатид является первым представителем нового класса антидиабетических средств. Природный эксенатид (эксендин-4) был выделен из секрета слюнных желез ящерицы-ядозуба (Gila monster) (рис. 2). В процессе поглощения пищи эксенатид со слюной поступает в пищеварительный тракт и систему кровообращения ящерицы и может выполнять ряд функций, связанных с пищеварением и усвоением энергии [3].
В строении эксенатида отмечается 53 %-ное совпадение аминокислотной последовательности с ГПП-I, который является продуктом отдельного гена, отличного от гена проглюкагона, экспрессирующего ГПП-I у ящерицы-ядозуба. Соединяясь с рецептором ГПП-I в поджелудочной железе и других органах и тканях, эксенатид оказывает разнообразные антигипергликемические и глюкозорегуляторные эффекты, сходные с действием ГПП-I [4]. Период полужизни эксенатида, который первоначально метаболизируется в почках, составляет около 2,5 часов и может выявляться в циркуляции в период от 6 до 10 часов после введения однократной дозы [4, 5].
В недавних исследованиях показано, что при внутривенном введении эксенатида восстанавливаются первая и вторая фазы секреции инсулина после пероральной пробы с глюкозой у пациентов с СД2 [5, 6]. Результаты этих исследований показывают, что кратковременное внутривенное введение эксенатида может улучшать функцию b-клеток поджелудочной железы при СД2 [6].
Исследования эксенатида
Проводилась оценка влияния эксенатида на показатели гликемического контроля у пациентов с СД2, находящихся на терапии метформином, препаратами сульфонилмочевины или на комбинации этих двух препаратов в трех тройных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы [7–9]. Дополнительное назначение эксенатида к базальной пероральной сахароснижающей терапии способствовало значительному улучшению показателей контроля гликемии у пациентов с СД2. Длительность терапии исследуемыми препаратами составила 30 недель в каждом случае с предшествовавшим периодом приема плацебо в течение 4 недель. Исходный уровень HbA1c, по данным этих исследований, составлял 8,2–8,6 %, средняя продолжительность СД – 4,8–8,7 года. Средний уровень HbA1c, уровень гликемии натощак, постпрандиальные колебания гликемии значительно снизились после 30-недельного подкожного введения эксенатида в дозе 10 мкг два раза в сутки. Было достигнуто снижение HbA1c на 0,77–0,86 % по сравнению с увеличением на 0,1–0,2 % в группе плацебо [7, 9]. Более того, отмечено прогрессирующее снижение среднего значения массы тела обследуемых при приеме эксенатида в дозе 10 мкг и сопутствующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП): при сочетании эксенатида и препаратов сульфонилмочевины – на 1,3 кг; эксенатида и комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины в сочетании с метформином – на 1,6 кг и при комбинации эксенатида с метформином масса тела уменьшилась на 2,8 кг [7–9].
В двух других исследованиях по эксенатиду [10, 11] пациентам, находящимся на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины, назначали лечение двумя различными типами инсулина (инсулином гларгин и двухфазным инсулином аспарт) или эксенатидом. Длительность СД у пациентов, включенных в исследования, составляла 9,8 и 9,9 года соответственно. Согласно критериям включения, в исследования вошли пациенты, получавшие оптимально переносимые дозы ПССП. Кроме того, показатели пациентов соответствовали критериям Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета и Американской диабетологической ассоциации, необходимым для начала инсулинотерапии [12].
Так, в первом, 26-недельном открытом рандомизированном контрольном исследовании принял участие 551 больной СД2 с неадекватным контролем гликемии на фоне комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины. При дополнительном назначении эксенатида показатели контроля гликемии были не хуже таковых при дополнительной терапии инсулином гларгин [10]. В этом исследовании снижение уровня HbA1c на 1,1 % достигнуто при терапии как гларгином, так и эксенатидом, начиная с исходного уровня HbA1c 8,2 и 8,3 % соответственно [10].
Одной из проблем при лечении СД является увеличение массы тела, нарастающее по мере увеличения длительности заболевания. На рис. 3 представлены результаты по динамике массы тела по данным исследований UKPDS и ADOPT. У пациентов, которые находились на лечении эксенатидом (10 мкг два раза в сутки), отмечено прогрессирующее снижение массы тела (в среднем на 2,3 кг). Больные, которые получали инсулин гларгин, в ходе исследования набрали массу тела (в среднем на 1,8 кг). У пациентов, получавших эксенатид, по сравнению с пациентами, находившимися на терапии инсулином гларгин, со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) чаще отмечались такие побочные эффекты, как тошнота (57,1 %) и рвота (17,4 %). Не было выявлено различий между группами в частоте встречаемости гипогликемий (в среднем 7,3 эпизода/пациенто-год в группе эксенатида по сравнению с 6,3 эпизода/пациенто-год в группе инсулина гларгин). Однако у пациентов в группе эксенатида частота ночных гипогликемий была меньше, а гипогликемий в дневное время – больше, чем у пациентов, находившихся на терапии инсулином гларгин [10].
Безопасность и эффективность эксенатида при сравнении с двухфазным инсулином аспарт изучались в другом, 52-недельном рандомизированном открытом исследовании пациентов с СД2, которые на фоне лечения метформином и препаратами сульфонилмочевины не достигали оптимальных показателей контроля гликемии [11]. Снижение уровня HbA1c на 0,89 и 1,04 % соответственно отмечено у пациентов с одинаковыми исходными показателями HbA1c (8,9 %) при назначении инсулина аспарт и эксенатида. Аналогично данным других исследований по сравнению препаратов терапия эксенатидом привела к снижению массы тела, в то время как применение двухфазного инсулина аспарт – к увеличению. Средние показатели массы тела статистически достоверно различались между двумя группами терапии уже на 2-й неделе после начала терапии, к концу исследования эти различия составили 5,2 ± 0,2 кг. При сравнении снижения показателей гликемии натощак на фоне двух видов терапии разница составила около 1,7 ммоль/л. В группе эксенатида по сравнению с показателями в группе плацебо достигнуто более выраженное снижение показателей постпрандиальной гликемии. В табл. 1 представлены результаты клинических исследований по терапии эксенатидом.
Побочные эффекты и безопасность терапии эксенатидом
При терапии эксенатидом отмечены умеренная тошнота (33,2 %) и рвота (15 %). Частота встречаемости побочных эффектов со стороны ЖКТ в группе терапии эксенатидом была выше при сравнении с группой терапии инсулином аспарт [11]. Средние уровни частоты встречаемости побочных эффектов между группами были аналогичными. Одним из преимуществ эксенатида является улучшение показателей контроля гликемии без сопутствующего развития гипогликемических состояний.
По данным Gallwitz B. и соавт. [5], терапия эксенатидом хорошо переносилась, тяжелых побочных эффектов, за исключением единственного случая развития тяжелой гипогликемии на фоне комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином, выявлено не было.
Наиболее часто также отмечалась тошнота (45–51 %), особенно в период титрования дозы эксенатида от 5 до 10 мкг в фазе инициации исследований, на 4–8-й неделе 30-недельных плацебо-контролируемых исследований. Частота встречаемости тошноты снижалась у пациентов по мере удлинения времени терапии эксенатидом. Во всех этих исследованиях эпизоды гипогликемии обычно имели легкую или умеренную степень тяжести. На фоне терапии эксенатидом в сочетании с метформином повышения частоты гипогликемий не было. Однако частота гипогликемий возрастала, когда одновременно с эксенатидом назначали препараты сульфонилмочевины. В одном из трех плацебо-контролируемых исследований III фазы отмечено, что уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины снижало частоту гипогликемий у пациентов, находившихся на терапии эксенатидом [9].
Кроме того, результаты аналогичного исследования показали, что исходный уровень HbA1c, близкий к 7 %, ассоциировался с более высокой частотой встречаемости гипогликемий. У некоторых пациентов при лечении эксенатидом были выявлены низкие титры антител к эксенатиду, а в некоторых случаях – высокие. Тем не менее присутствие этих антител не обладало предопределяющим влиянием на показатели гликемичекого контроля или частоту побочных эффектов [13]. Влияние терапии эксенатидом на массу тела больных также является неоспоримым преимуществом терапии. Возникали подозрения, будто снижение массы тела у пациентов может быть обусловлено осложнениями со стороны ЖКТ, но впоследствии было показано, что назначение эксенатида приводило к снижению массы тела независимо от развития побочных эффектов.
Терапевтический потенциал эксенатида при СД2
В табл. 2 приводятся основные эффекты эксенатида при СД2.
Инкретины, включая эксенатид, обладают потенциальным положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему.
Это обусловлено следующими факторами (по данным Holst J.J., 2007):
- Рецепторы к ГПП-I есть в сердце.
- У мышей с нокаутированным (отключенным) рецептором ГПП-I нарушена сократимость левого желудочка и отмечено нарушение диастолической функции.
- Антигипертензивные эффекты ГПП-I выявлены у крыс линии Dahl c повышенной солевой чувствительностью.
- ГПП-I улучшает кардиальную функцию у собак с сердечной недостаточностью (как средство терапии).
- ГПП-I защищает миокард крыс от ишемического/реперфузионного повреждения (как средство профилактики).
- Назначение ГПП-I пациентам с острым инфарктом миокарда и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), равной 29 %, после ангиопластики улучшало ФВЛЖ до 39 %.
- ГПП-I улучшает эндотелиальную дисфункцию у больных СД2 с ишемической болезнью сердца.
Заключение
Внедрение в клиническую практику эксенатида дает клиницистам уникальное средство лечения больных СД2 с недостаточным контролем гликемии. По современным оценкам, только 36 % пациентов достигают целевых показателей гликемии и HbA1c. Помимо этого приверженность терапии ограничивается развитием побочных эффектов, таких как увеличение массы тела и состояния гипогликемии при терапии препаратами сульфонилмочевины и инсулинотерапии, нарушения со стороны ЖКТ при терапии метформином, а также увеличение массы тела и периферические отеки при терапии тиазолидиндионами. С учетом этих эффектов такие свойства эксенатида, как влияние на постпрандиальную гипергликемию и показатель HbA1c, а также отсутствие гипогликемий с одновременным снижением массы тела, приобретают большое значение. Можно также отметить, что терапия с дополнительным назначением миметиков инкретина для лечения СД2 является клинически оправданной и эффективной и обычно хорошо переносится пациентами.
Миметики инкретинов становятся все более заметными в качестве средств для эффективного улучшения контроля гликемии. К явным преимуществам такой терапии можно отнести улучшение показателей контроля гликемии, массы тела, функции b-клеток и снижение риска осложнений, обусловленных СД. Несомненно, все эти преимущества будут активно изучаться в последующие годы наряду с возможными отрицательными эффектами и осложнениями терапии.
Известный профессор Matthews D., один из вдохновителей и главных исследователей UKPDS, в ходе дебатов на EASD (European Association for the Study of Diabetes, 2007) в Амстердаме на тему, смогут ли миметики инкретинов и ингибиторы ДПП-4 заменить другие лекарственные средства при СД2, привел убедительные доводы по поводу того, что на данном этапе назначение этих новых лекарственных средств в дополнение к старым проверенным препаратам лучше полного замещения старых, т. к.:
- отсутствуют долговременные исследования по изучению эффектов препаратов;
- отсутствуют исследования по изучению сердечно-сосудистых клинических исходов такой терапии;
- такой позитивный эффект, как снижение массы тела, при использовании новых препаратов не имеет пока длительного срока наблюдения;
- СД2 является гетерогенным заболеванием, и в ряде случаев пациентам показаны только препараты сульфонилмочевины.
Таким образом, можно сказать, что необходимо длительное изучение эффективности и безопасности новых препаратов. Однако прогресс, наблюдаемый в последние 10 лет в изучении СД и создании новых перспективных препаратов, дает врачам и пациентам надежду на будущее.
