Восстановление кровотока в окклюзированном коронарном сосуде – основа лечения острого инфаркта миокарда (ИМ) с подъемами сегмента ST либо остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса. При этом тромболитической терапии (ТЛТ), как одному из альтернативных методов достижения указанной цели, по-прежнему принадлежат первостепенные позиции. Важнейшим фактором эффективной ТЛТ и ассоциирующихся с ней благоприятных последствий в виде ограничения размеров некроза, выраженности систолической дисфункции левого желудочка, снижения смертности является время от развития симптомов ИМ до начала ТЛТ. Тем не менее у значительной части больных ИМ даже раннее введение тромболитических средств оказывается безуспешным.
Цель настоящего исследования заключалась в поиске предикторов отсутствия реперфузии в ответ на введение тромболитических препаратов при условии их применения в течение первых 6 часов развития ИМ.
Материал и методы
При отборе больных ИМ с подъемом сегмента ST руководствовались такими критериями, как:
- длительность симптомов ИМ ко времени начала ТЛТ менее 6 часов;
- подъем сегмента ST не менее 1 мм в 2 и более последовательных отведениях ЭКГ;
- отсутствие общепринятых противопоказаний для ТЛТ [1].
Больных с остро (либо предположительно остро) возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса, а также имевших другие изменения ЭКГ, затруднявшие корректную оценку динамики ST, включая случаи повторного ИМ, совпадавшего по локализации с ранее перенесенным, в настоящее исследование не включали. Нагрузочная доза ацетилсалициловой кислоты 250 мг назначалась во всех случаях ИМ. Для проведения ТЛТ использовали стрептокиназу в дозе 1,5 млн МЕ/30–60 минут либо тканевой активатор плазминогена 100 мг/90 минут (режим “ускоренного введения”).
При отсутствии противопоказаний одновременно с началом введения тромболитических средств вводили внутривенные бета-адреноблокаторы – преимущественно эсмолол. При введении эсмолола руководствовались общепринятыми противопоказаниями и протоколом, изложенными нами ранее [2]. При отсутствии противопоказаний в первые часы госпитализации начинали внутривенную инфузию нитроглицерина. Нефракционированный гепарин в виде внутривенной инфузии либо эноксапарин из расчета 1 мг/кг подкожно (после предварительного внутривенного болюса 30 мг) применяли только у больных, получавших тканевой активатор плазминогена.
Для оценки реперфузии использовали неинвазивные ЭКГ-критерии. Повторные записи стандартной ЭКГ проводили через 90 минут от начала ТЛТ. Динамику сегмента ST оценивали по степени его суммарного смещения в информативных отведениях ЭКГ [3]. При этом снижение ST на 50 % и более в сравнении с исходным уровнем расценивали как признак успешной ТЛТ (наличие реперфузии); снижение ST менее 50 % либо увеличение его элевации – как признак неэффективности ТЛТ (отсутствие реперфузии).
Тридцатидневный риск смерти оценивали в соответствии с известными критериями TIMI в баллах [4]. При этом предикторами неблагоприятного прогноза являлись возраст, систолическое АД менее 100 мм рт. ст., частота сердечных сокращений более 100 в 1 минуту при госпитализации, выраженность проявлений сердечной недостаточности по Killip, длительность симптомов ИМ, передняя локализация ИМ, а также наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета. Максимальный уровень риска мог составлять 14 баллов.
Наблюдение больных осуществляли в течение последующих 30 дней. При этом учитывали случаи наступления смерти вследствие любых причин. Глубину ИМ оценивали по формированию патологического зубца Q, выделяя случаи с формированием и без формирования зубца Q на ЭКГ.
Средний возраст 105 больных ИМ, включенных в исследование, составил 61 год. Преобладали мужчины – 70 % всех больных (табл. 1). У 18 % больных ИМ был повторным. Курили около 50 % пациентов. Сопутствующие артериальная гипертензия и сахарный диабет отмечались соответственно в 68 и 10 % случаев. У 55,2 % больных наблюдался подъем сегмента ST передней локализации. Ко времени госпитализации в 58 % случаев на ЭКГ уже имелся “новый” патологический зубец Q. У 9 больных отмечалась сердечная недостаточность в рамках II–III классов тяжести по Killip. Шестеро больных были госпитализированы в состоянии кардиогенного шока. Медиана
30-дневного уровня риска по TIMI составила 3 балла.
Как отмечалось выше, все больные получили нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты 250 мг, в т. ч. 85 пациентов – на догоспитальном этапе. В дальнейшем доза ацетилсалициловой кислоты составляла 100 мг/сут (Тромбо АСС, Lannacher). Стрептокиназа вводилась 80 больным, тканевой активатор плазминогена – 25. Во всех случаях применения тканевого активатора плазминогена использовали ингибиторы тромбина (гепарин либо эноксапарин). Шестьдесят семь больных не имели противопоказаний к раннему внутривенному введению
бета-адреноблокаторов, которое проводилось в 45 случаях; 22 пациентам введение бета-адреноблокатора не осуществлялось при отсутствии явных противопоказаний. У 38 больных имелись противопоказания к внутривенным
бета-адреноблокаторам: кардиогенный шок (6 пациентов), левожелудочковая недостаточность (7), атрио-вентрикулярная блокада II–III степени (2), брадикардия (19), гипотензия с систолическим АД менее 100 мм рт. ст. (3), сопутствующая обструктивная болезнь легких (1 пациент).
В течение последующих 30 дней ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут продолжали принимать 91 % больных, ингибиторы АПФ назначались 75 % пациентов, бета-адреноблокаторы – 70 %.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программы STATISTICA (версия 6.0). Результаты представлены как M±SD либо медианы (25–75 %). Для оценки достоверности различий между группами использовали U-критерий Манна–Уитни. При сравнении дискретных переменных применяли двусторонний критерий Фишера. Для выявления независимых предикторов отсутствия коронарной реперфузии использовали прямой пошаговый алгоритм логистической регрессии (пакет STATGRAPHICS plus for Windows). Достоверными считали различия при двустороннем уровне значимости p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Общеизвестно, что эффективность ТЛТ наиболее высока в течение первых 6 часов развития ИМ и прогрессивно снижается к 12 часу. Медиана времени от развития ИМ до начала ТЛТ составила около 3 часов. Через 90 минут от начала введения тромболитических средств “разрешение” суммарной элевации ST на 50 % и более (ЭКГ-критерии реперфузии) имело место в 38 (36,2 %) случаях. В 67 (63,8 %) случаях критерии реперфузии на ЭКГ отсутствовали.
Результаты последующего 30-дневного наблюдения свидетельствовали о лучшем прогнозе больных ИМ со смешением сегмента ST на 50 % и более к 90 минуте от начала ТЛТ. Среди них было существенно меньше случаев ИМ с формированием патологического Q на ЭКГ (71 против 94 % у больных со смещением ST менее 50 %, р = 0,005). Имелась отчетливая тенденция к снижению 30-дневной смертности: 5,3 против 13,4 %, р = 0,32.
Результаты однофакторного анализа 32 демографических, клинических и лабораторных показателей в зависимости от степени “разрешения” ST представлены в табл. 2. Как следует из данных таблицы, существенные различия между двумя группами больных (с отсутствием и наличием неинвазивных критериев реперфузии) были получены по следующим показателям: частоте повторного ИМ, уровню риска смерти по критериям TIMI, частоте применения внутривенных бета-адреноблокаторов, наличию противопоказаний к внутривенному введению бета-адреноблокаторов. При этом неэффективный тромболизис по отношению к эффективному ассоциировался с большей частотой случаев повторного ИМ (25,4 против 5,3 %, р = 0,016), большим риском по критериям TIMI (3 балла против 2 баллов, р = 0,022), меньшей частотой применения внутривенных бета-адреноблокаторов (31,3 против 63,2 %, р = 0,002), более частыми противопоказаниями к введению бета-адреноблокаторов (44,8 против 21,1 %, р = 0,019).
Больные с неэффективным тромболизисом имели тенденции к большей частоте сопутствующего сахарного диабета (13,4 против 2,6 %, р = 0,09), к наличию уже сформировавшегося патологического зубца Q при госпитализации (64,2 против 47,4 %, р = 0,1), к более выраженной сердечной недостаточности по Killip. Также отмечалась тенденция к большей длительности времени, прошедшего от развития заболевания до введения тромболитических средств (2,8 против 2,6 часа, р = 0,48).
Возраст, пол, предшествующие стенокардия и реваскуляризация, сопутствующие факторы риска, наличие клинических проявлений атеросклероза в других сосудистых бассейнах, локализация ИМ, вес больных, применявшийся для литической терапии препарат, а также уровни лейкоцитов, глюкозы, креатинкиназы, тропонина Т, С-реактивного белка при госпитализации не оказывали существенного влияния на эффективность ТЛТ.
Параметры с уровнем значимости р < 0,05 были включены в последующий регрессионный анализ для поиска независимых предикторов неэффективности ранней тромболитической терапии острого ИМ. При этом лишь два параметра – повторный ИМ и отказ от применения внутривенных бета-адреноблокаторов – оказались независимыми предикторами неэффективного тромболизиса (табл. 3). Следует обратить внимание, что не противопоказание, а именно неприменение внутривенных бета-адреноблокаторов (как указывалось, у части больных не было отчетливых противопоказаний к их назначению) оказалось независимым предиктором безуспешного тромболизиса.
Доказанная способность к снижению смертности, выраженная противоишемическая активность – важнейшие из обстоятельств, определяющие позиции бета-адреноблокаторов в лечении острых коронарных синдромов (ОКС). Раннее применение внутривенных бета-адреноблокаторов сопровождается снижением энергетических потребностей ишемизированного миокарда, улучшением его перфузии (вследствие увеличения времени диастолы) и, как следствие, способно ограничить размеры очага некроза, особенно у больных, не получающих ТЛТ [3]. В исследовании TIMI-II внутривенное введение метопролола больным, получавшим тканевой активатор плазминогена, соотносилось со снижением смертности либо частоты рецидивов ИМ лишь в случаях применения бета-адреноблокатора в течение первых 2 часов ИМ [5]. В то же время в ситуации ОКС способны максимально проявиться и потенциальные риски бета-адреноблокаторов (гипотензия, сердечная недостаточность, брадикардия, атрио-вентрикулярная блокада). Имеющаяся сегодня доказательная база раннего, начиная с внутривенных форм, применения бета-адреноблокаторов при остром ИМ демонстрирует как потенциальную пользу, так и определенный риск [6–9]. Данные GUSTO-I [8], а также недавно завершенного COMMIT/CCS-2 [9] указывают на возможность существенного увеличения риска тяжелой сердечной недостаточности (кардиогенного шока) среди больных, получавших внутривенные бета-адреноблокаторы (атенолол, метопролол).
В нашем исследовании раннее применение внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола (наиболее короткодействующего и, следовательно, более безопасного) у больных ИМ с низким уровнем риска ассоциировалось с большей эффективностью проводимой ТЛТ и лучшим
30-дневным прогнозом. Отказ от применения внутривенного бета-адреноблокатора и повторный ИМ были независимыми предикторами безуспешности ТЛТ, проводимой в первые 6 часов развития ИМ.
