Преэклампсия (ПЭ) – тяжелое осложнение беременности, сущность которого состоит в полиорганной дисфункции у женщин с нарушением физиологической адаптации к обеспечению потребностей фето-плацентарной системы. Слово «преэклампсия» включает две части: «пре-» в значении «перед» или «до» и «эклампсия» от греческого eklampo, что в переводе означает «вспыхиваю», «воспламеняюсь». Этимология термина преэклампсия точно отражает суть патофизиологического процесса, предшествующего острому критическому состоянию – эклампсии, поэтому в мире издавна пользуются этим термином для обозначения данной патологии беременности при всем ее клиническом многообразии. По-прежнему, ученые выясняют происхождение ПЭ способы ее лечения, однако показатели материнской и неонатальной смертности и заболеваемости, связанные с гипертензивными расстройствами, в мире остаются высокими [1].
Цель: выполнить анализ данных научной литературы о современном решении отдельных задач в проблеме ПЭ.
Патогенез. До настоящего времени было известно, что основополагающими факторами полиорганной дисфункции при ПЭ являются вазоконстрикция, нарушение перфузии, ишемия и гипоксия тканей жизненно важных органов. Данный постулат объясняется патологией инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки с последующим нарушением плацентарной перфузии, что приводит к высвобождению избыточного количества антиангиогенных факторов и снижению количества проангиогенных медиаторов, факторов роста.
В настоящее время научным сообществом признано, что причиной дисфункции эндотелия, составляющей основу патогенеза ПЭ, становится ангиогенный дисбаланс и повреждающее действие растворимой Fms-подобной тирозин-киназы-1 (sFlt-1), которая является растворимым рецептором сосудистого эндотелиального фактора роста-1 (sVEGFR1) [2–5].
sFlt-1 ‒ мощный циркулирующий антагонист одновременно VEGF и плацентарного фактора роста (PlGF), необходимых для неоангиогенеза при формировании фетоплацентарного комплекса. Избыток sFlt-1 вызывает повреждение эндотелия и вазоконстрикцию. Соотношение sFlt-1/PlGF относят к предиктору и критерию прогноза ПЭ, что было подтверждено многоцентровым исследованием в период с декабря 2010 г по январь 2014 г в 14 странах с участием 1050 пациенток [6] и последующими проспективными исследованиями [7].
Диагностика. ПЭ – мультисистемный синдром, включающий гипертензию и признаки дисфункции одной или нескольких систем жизненно важных органов матери и/или плода. В диагностике ПЭ для матери значимым является гипертензия, признаки патологии почек, крови, печени, нервной системы, легких. Фетоплацентарные нарушения, используемые в качестве критериев диагноза ПЭ: задержка роста плода, аномальный сердечный ритм плода, маловодие, отсутствующий или обратный конечный диастолический кровоток по данным допплерометрии, преждевременная отслойка плаценты.
ПЭ делят на две степени тяжести: умеренную и тяжелую. К признакам ПЭ тяжелой степени относят значительную гипертензию с полиорганной дисфункцией при сочетании критериев:
систолическое артериальное давление (АД) ≥160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥110 мм рт. ст. в двух измерениях через 4 часа или больше при постельном режиме пациентки
и/или
наличие симптомов органной дисфункции, биохимических и гематологических сдвигов: тромбоцитопения, дисфункция печени, прогрессирующая почечная недостаточность, отек легких, мозговые или зрительные нарушения.
Дифференциальную диагностику ПЭ следует проводить с хронической артериальной гипертензией, гипертензией «белого халата», гестационной гипертензией [8, 9]. Согласно определению Международного общества по изучению гипертензии, у беременных гипертензию называют гестационной, если она возникла после 20 недель беременности при отсутствии признаков ПЭ, а в последующем не позднее 12 недель после родов АД нормализуется.
Для скрининга и диагностики ПЭ, дифференцирования ПЭ с другими гипертензивными расстройствами у беременных созданы и доступны в продаже автоматизированные иммунологические анализаторы, измеряющие PlGF и отношение sFlt1/PlGF [10].
Руководящие принципы. Для содействия и поддержки научных исследований основано Международное общество по изучению гипертензии у беременных (International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP). Для принятия единых объективных принципов управления ПЭ рабочая группа ISSHP оценила определения, классификации, профилактические меры и рекомендации по лечению в действующих национальных и международных руководствах по гипертензивным расстройствам при беременности (Clinical Practice Guidelines, CPGs) . Документы отбирали по условиям: поиск источников в нескольких базах данных, опубликованные в течение 10 лет, только из стран, говорящих по-английски с оценкой каждого руководства 5 экспертами. Анализу подверглись 695 найденных источников с применением метода AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation), используемым международными экспертами для оценки методологической точности и прозрачности практических руководств. Критериям AGREE II удовлетворяли 6 руководств (4 национальных, 2 интернациональных): США (American College of Obstetrics and Gynecology; ACOG), Канада (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC), Великобритания (National Institute of Health and Care Excellence, NICE), Австралия (Queensland, QLD), Общество акушерской медицины Австралии и Новой Зеландии (Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand, SOMANZ), Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) [8]. По итогам оценки рекомендаций по клинической практике при гипертензивных расстройствах у беременных, экспертами достигнут консенсус по следующим позициям:
Роды – средство для окончательного разрешения ПЭ, причем при достижении срока 37 недель гестации при ПЭ показано родоразрешение, тогда как при гестационной гипертензии беременность может продолжаться дольше;
Не следует рекомендовать строгий постельный режим и внутривенное введение жидкости;
- Назначать антигипертензивные лекарственные средства при высоком АД;
- Назначать кортикостероиды в антенатальном периоде при недоношенной беременности в первую очередь для профилактики респираторного дистресс синдрома (РДС) новорожденного, а также других состояний, связанных с незрелостью новорожденного – кровоизлияний в мозг, некротического энтероколита, искусственной вентиляции легких и интенсивной терапии, неонатальной смерти;
- Назначать сульфат магния для лечения эклампсии, а также для предотвращения эклампсии при ПЭ.
Остаются разногласия об уровне АД для старта антигипертензивной терапии и сроке гестации для назначения антенатальной профилактики РДС.
Роды. Догмой акушерства было и остается положение о том, что родоразрешение позволяет преодолеть ПЭ и эклампсию при не эффективной лекарственной симптоматической и патогенетической терапии. При недоношенной беременности возникает «конфликт интересов» матери и плода: для рождения плода оптимален физиологический срок родов, а при тяжелом или прогрессивно ухудшающемся состоянии матери требуется немедленное родоразрешение, не зависимо от срока гестации [11–13]. Вместе с тем, лишь в 3 из 6 руководств (CPGs) указаны рекомендации о родоразрешении при ПЭ и недоношенной беременности (ACOG, SOGC, NICE): на сроке до 24 недель пациентку необходимо предварительно информировать о возможных родах и проконсультировать о возможных перинатальных исходах; в 24–34 недели при стабильном состоянии матери выжидательно управлять; для женщин с тяжелой ПЭ с целью стабилизация состояния матери рекомендовано незамедлительное родоразрешение даже при сроке менее 34 недель.
Антигипертензивное лечение. Наиболее заметный и быстро фиксируемый симптом ПЭ – повышенное АД. В ряде случаев АД не достигает высоких значений, может быть вариабельным, что вводит врачей в заблуждение относительно диагностики ПЭ или ее степени тяжести с последующими ошибками в лечении и неблагоприятным исходом [14]. Из данных анализа 176 случаев материнской смертности в России в связи с ПЭ и связанными с ней осложнениями, артериальная гипертензия в качестве начального симптома ПЭ была у 41% умерших, а критическая гипертензия с уровнем АД 170/110 мм рт. ст. и выше была лишь у 44%; у 20,5% АД не превышало 150/100 мм рт. ст., а при развитии судорог у 6,3% АД не превышало 140–145/100 мм рт. ст. [15]. Ретроспективный анализ 34 случаев материнской смерти в России в 2013 году от ПЭ и эклампсии показал, что критическая гипертензия ≥180/120 мм рт. ст. была лишь у 41,7% (95% CI 24,6–59,3) пациенток [16].
В рекомендациях ISSHP не назван пороговый уровень АД для начала лечения антигипертензивными лекарственными средствами. Эксперты едины во мнении о необходимости антигипертензивного лечения у всех женщин с АД≥160/110 мм рт. ст., при котором возникает высокий риск внутримозгового кровоизлияния и эклампсии. Вместе с тем, указанный уровень АД при наличии органной дисфункции соответствует критерию тяжелой степени ПЭ, когда показано завершение беременности. Из спектра антигипертензивных лекарственных средств для старта терапии рекомендованы в качестве первой линии лабеталол, нифедипин, для второй линии гидралазин, диазоксид. Европейское общество кардиологов рекомендует метилдопу, а для купирования гипертонического криза нитропруссид натрия [17]. Длительное использование атенолола и других высокоселективных β-блокаторов связывают с задержкой роста плода.
Сульфат магния. После применения сульфата магния для профилактики судорог Строгановым В.В., Бровкиным Д.П. продолжается эра сульфата магния. Национальным клиническим руководством Великобритании рекомендован полный внутривенный или внутримышечный курс сульфата магния в качестве метода выбора, как для профилактики эклампсии при тяжелой степени ПЭ, так и для лечения эклампсии на основании сведений системы акушерского наблюдения Великобритании (UK Obstetric Surveillance System, UKOSS) о том, что широкое использование сульфата магния объясняет снижение частоты эклампсии. В период с февраля 2005 г. до февраля 2006 г. в исследование были включены все женщины из 229 больниц с отделениями по беременности и родам в Великобритании, результаты получены для 94% женщин. Частота эклампсии составила 2,7 случая на 10 000 родов, из них 99% получали сульфат магния, 26% имели повторные судороги, но ни одна женщина не умерла [18].
По данным Кокрановского регистра по беременности и родам семь рандомизированных исследований с участием 1396 женщин оценили результаты применения сульфата магния у женщин с эклампсией и показали уменьшение материнской смертности (RR 0,59, 95% CI 0,38–0,92) и повторных судорог (RR 0,43, 95% CI 0,33–0,55) по сравнению с применением диазепама [19].
Всемирной организацией здравоохранения при высоком качестве фактических данных и сильной степени убедительности рекомендуется сульфат магния для профилактики эклампсии у женщин с тяжелой ПЭ, причем этому средству отдается предпочтение по сравнению с другими противосудорожными препаратами [20].
Последствия. В настоящее время установлено, что ПЭ/эклампсия и гипертензивные расстройства во время беременности связаны в отдаленные сроки с высоким риском заболеваний, в том числе со смертельным исходом: сердечно-сосудистых (OR 2,28, 95% CI 1,87–2,78), цереброваскулярных (OR 1,76, 95% CI 1,43–2,21), артериальной гипертензии (RR 3,13, 95% CI 2,51–3,89) [21, 22]. Согласно информации реестра новорожденных, смертей и браков Нового Южного Уэльса и Австралийского бюро статистики смерти из числа 31 656 родивших в столичной больнице, в том числе 4387 (14%) женщин с гипертоническими расстройствами, в период с 1 января 1980 г. по 31 декабря 1989 г. идентифицировали в общей сложности 651 случай смерти из всей когорты (n=31 656). Риск смерти в отдаленные сроки от сердечно-сосудистых заболеваний у гипертензивных при беременности женщин значимо выше (OR 1,56; 95% CI 1,28–1,89; P<0,001) [23].
Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленные сроки у женщин, перенесших ПЭ зависит от паритета родов и срока беременности, при котором манифестировала ПЭ. По данным Медицинского регистра рождений Норвегии (Medical Birth Registry of Norway) и национального реестра смертей из 836 147 женщин с первыми одноплодными родами, произошедшими в период 1967–2002 гг., к 2009 году умерли около 23 000, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний 3891 женщина. Из числа женщин, имевших повторные роды, умерли 1,1%, не зависимо от сроков развития ПЭ, тогда как среди женщин с единственными родами и ранней ПЭ умерли 9,2% против 2,8% имевших ПЭ при доношенной беременности. Единственная беременность и роды, осложненные ранней ПЭ по сравнению с ПЭ при доношенном сроке повышают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленные сроки (OR 9,4; 95% CI 6,5–13,7 против OR 3,4; 95% CI 2,6–4,6) [24]. Эти выводы были подтверждены более поздними данными из Медицинского реестра рождений Норвегии за период 1994–2009гг. [25].
Заключение
В настоящее время ПЭ остается одной из ведущих причин материнской смертности в мире. Научные исследования этой патологии развиваются для выяснения этиопатогенеза, и установлена ведущая роль ангиогенных факторов. Диагностические критерии ПЭ остаются классическими со времени их установления В. Цангемейстером. Однако, сегодня по рекомендациям международных экспертов из диагностических критериев на первый план выступает гипертензия, причем в большей степени диастолическое АД ≥90 мм рт.ст, в сочетании с клиническими или лабораторными признаками полиорганной дисфункции, включая фетоплацентарную систему. Жесткой платформой в лечении ПЭ остаются рекомендации о назначении антигипертензивных лекарственных средств при значительной гипертензии, кортикостероидов – при недоношенной беременности, сульфата магния – для предотвращения и лечения эклампсии.
Обсуждаемы и не однозначны для разных стран вопросы о родоразрешении женщин с тяжелой или прогрессирующей ПЭ на сроке меньше 34 недель, когда новорожденный нуждается в интенсивной терапии и подвержен тяжелым осложнениям. Остаются разногласия об уровне гипертензии для старта антигипертензивной терапии и о сроке гестации для назначения антенатальной профилактики РДС.
