ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Преимущества комбинированной терапии в лечении сахарного диабета типа 2

Смирнова О.М.

Наиболее распространенной формой сахарного диабета является 2 тип заболевания, в основе патогенеза которого лежат резистентность периферических тканей к инсулину и дисфункция бета-клеток. Целью лечения диабета являются достижение оптимальных показателей обмена глюкозы (практически нормогликемии), нормализация артериального давления и липидного спектра. Несмотря на современные возможности лечения (эффективные лекарственные средства, обучение больных, средства самоконтроля и т. д.), более 60 % пациентов не достигают целевых значений гликемии и остаются в состоянии декомпенсации в течение всей жизни. Подобное положение может и должно быть исправлено с помощью агрессивной тактики лечения и комбинированной терапии. Одной из высокоэффективных комбинаций является сочетание производного сульфонилмочевины Диабетона МВ (гликлазида) с метформином. Приводятся данные многоцентровых международных исследований, подтверждающих преимущества комбинированной терапии сахарного диабета типа 2.

Сахарный диабет (СД) является самым распространенным заболеванием эндокринной системы. В декабре 2006 г. на сессии Генеральной ассамблеи ООН была принята резолюция, в которой признавалось, что распространенность СД в мире приобрела характер неинфекционной эпидемии. Данное заболевание считается столь же опасным, как ВИЧ, малярия и туберкулез. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число больных СД в 2025 г. превысит 380 млн человек [1].

Главными причинами ранней инвалидизации и смерти больных СД являются сосудистые осложнения, возникающие вследствие плохой компенсации заболевания. Это было убедительно доказано результатами многоцентровых международных многолетних исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Вопросы правильной интенсивной тактики лечения СД 2 типа (СД2), которая могла бы снизить риск прогрессирования сосудистых осложнений, по-прежнему широко обсуждаются. Принят ряд международных документов, носящих рекомендательный характер, которые используются в качестве руководств во многих странах мира.

СД2 – наиболее распространенная форма диабета. Он развивается преимущественно у лиц старше 35 лет, хотя может наблюдаться в любом, в т. ч. детском, возрасте. Под воздействием ряда факторов, таких как переедание, ожирение, малоподвижный образ жизни, генетическая предрасположенность, масса тела при рождении менее 2,5 кг, проявляются эндокринные дефекты, приводящие к развитию заболевания.

Патогенез данного типа диабета очень сложен, однако неоспоримым является тот факт, что в основе его лежат разнообразные генетические мутации. По этой причине СД2 считается мультигенным заболеванием.

В качестве основных звеньев патогенеза принято выделять следующие эндокринные дефекты:

  • нарушения синтеза и секреции инсулина;
  • резистентность периферических тканей к действию инсулина – инсулинорезистентность;
  • нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к остановке глюконеогенеза.

Дефекты инсулина (инсулинопатии) возникают в результате синтеза аномального инсулина (с измененной аминокислотной последовательностью) или при нарушении превращения проинсулина в инсулин. У здорового человека процесс секреции инсулина b-клеткой хорошо изучен. Известно, что в течение суток инсулин в крови циркулирует постоянно, однако его количество меняется в зависимости от потребностей организма. Так, существует базальная и стимулированная секреция инсулина. Нарушения в секреции инсулина при СД2 выражаются в снижении его высвобождения в ответ на глюкозу и другие вещества, нарушении пульсаторной секреции инсулина, нарушении превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению секреции проинсулина и исчезновению раннего пика секреции инсулина.

Другим важнейшим эндокринным дефектом при СД2 является инсулинорезистентность (ИР), которая представляет собой нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина и может наблюдаться при различных физиологических и патологических состояниях. Условно выделяют пререцепторный, рецепторный и пострецепторный уровни ИР. На пререцепторном уровне ИР можно рассматривать как нарушение передачи гормонального сигнала в клетку.

Инсулин, являясь белковым гормоном, имеет специфический рецептор, который вмонтирован в мембрану клетки и состоит из двух a- и двух b-субъединиц. Будучи трансмембранным каталитическим рецептором, он обладает ферментативной активностью и представляет собой тирозиновую протеинкиназу. Дефекты инсулиновых рецепторов проявляются в снижении их количества или сродства (аффинности) к инсулину.

Третьим уровнем ИР являются пострецепторные или внутриклеточные дефекты, которые проявляются в мутациях генов, ответственных за активность различных внутриклеточных ферментов (глюкокиназы, тирозинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы и др.). Все эти нарушения приводят к развитию СД.

На основании современных представлений о патогенезе СД2 и с учетом результатов многоцентровых международных исследований сделан вывод, что степень компенсации углеводного обмена прямо коррелирует с частотой макро- и микрососудистых осложнений. Результаты UKPDS убедительно доказали, что достижение и поддержание состояния компенсации углеводного обмена являются необходимым условием профилактики осложнений СД. Так, снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) всего на 1 % уменьшает риcк смерти на 21 %, острого инфаркта миокарда на 14 %, микрососудистых осложнений на 37 %, заболеваний периферических сосудов на 43 %. Важно отметить, что при манифестации СД2 сосудистые осложнения диагностируются у 50 % больных. Таким образом, гликемия различной степени определяет степень риска развития осложнений и требует разных подходов к лечению.

Исходя из этого, целью диагностики СД является определение степени риска развития макро- и микрососудистых осложнений.

Европейской группой по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD, 1999) были предложены целевые значения показателей гликемии, артериального давления, липидов [2]. В последние годы сформулировано и внедрено в клиническую практику понятие интенсивной терапии, которое подразумевает не только ликвидацию субъективных симптомов заболевания, но и достижение целевых значений гликемии, т. е. уровня HbA1c ниже 6,5 %, гликемии натощак менее 5,5–6,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии 7,5–9,0 ммоль/л.

На конгрессе EASD в Афинах (2005) приняты Общие рекомендации по лечению сахарного диабета типа 2 (Global Guideline for Type 2 Diabetes) [3]. Согласно этим рекомендациям, лечение СД всегда следует начинать с изменения образа жизни, подразумевающего коррекцию питания, увеличение физических нагрузок, целевое снижение массы тела, обучение и самоконтроль. Терапию пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) назначают тогда, когда изменение образа жизни не обеспечивает поддержания целевых значений гликемии. Вместе с тем на протяжении всего периода пероральной терапии необходимо продолжать строгое соблюдение диеты и выполнение физических нагрузок. Начало терапии каждым новым ПССП следует оценивать спустя 2–6 месяцев по уровню HbA1c. У лиц с избыточной массой тела терапию ПССП рекомендуется начинать с назначения метформина (при условии отсутствия нарушения функции почек или риска возникновения такого нарушения, других противопоказаний к препарату). Одновременно проводится мониторинг почечной функции с оценкой риска ее значительного ухудшения (до скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2) у пациентов, получающих метформин.

В тех случаях, когда не удается достичь целевых значений гликемии, переходят к комбинированной терапии. Необходимо дополнительно назначать новые ПССП до тех пор, пока не будут достигнуты целевые уровни гликемии. В случае неэффективности такого лечения следует начать инсулинотерапию.

Исходя из концепции интенсивной терапии, современная тактика лечения СД2 основывается на следующих принципах:

  • ранняя диагностика нарушений углеводного обмена на стадии НТГ (нарушенной толерантности к глюкозе);
  • агрессивная тактика лечения, проводимая с целью как можно более раннего достижения целевых значений гликемии;
  • использование нефармакологических методов и фармакологических (пероральных) средств на стадии НТГ;
  • использование комбинированной терапии на ранних этапах болезни;
  • активная инсулинотерапия, назначаемая как можно раньше и в достаточных дозах.

Алгоритм лечения СД2 хорошо известен и может быть представлен в виде схемы (рис. 1).

Медикаментозное лечение обычно начинают с монотерапии. При этом врач должен выбрать то лекарственное средство, которое будет эффективно и безопасно для данного больного. Эффективность лечения оценивается по истечении 2–4 месяцев при постепенном увеличении дозы первого препарата – от терапевтической до максимальной. В том случае, если целевые значения гликемии не достигнуты, необходимо переходить к комбинированной терапии.

Комбинированной терапией называют одновременное использование ПССП разных групп в случае неэффективности лечения одним препаратом в максимальной дозе. При этом достигается двойной эффект и появляется возможность воздействия на оба нарушенных звена в патогенезе СД2: ИР и секрецию инсулина.

Причинами, препятствующими достижению хорошей компенсации углеводного обмена при монотерапии, могут быть:

  1. Прогрессирующее нарастание гипергликемии вследствие снижения секреторного ответа b-клеток.
  2. Ограниченные возможности монотерапии:
    • наличие двух эндокринных дефектов;
    • дозозависимые побочные эффекты;
    • невозможность приостановить прогрессирование болезни.
  3. Низкая приверженность лечению в связи с необходимостью назначения нескольких препаратов.

При комбинированной терапии необходимо назначать препараты из разных групп. Обычно сочетают производные сульфонилмочевины и препараты периферического действия (тиазолидиндионы или метформин). Единственным исключением из этого правила является сочетание тиазолидиндионов и метформина. Клинический опыт показывает, что длительная монотерапия любым из препаратов приводит к снижению эффективности лечения (рис. 2).

Применение комбинированной терапии на ранних этапах СД2 можно считать вполне оправданным, поскольку при этом отмечается максимальная эффективность с достижением почти нормального контроля и появляется возможность ослабить до минимума побочные эффекты за счет более низкой дозировки.

Одним из наиболее часто назначаемых препаратов сульфонилмочевины является Диабетон (гликлазид) модифицированного высвобождения (МВ), обладающий рядом важных преимуществ по сравнению с другими препаратами, поскольку он:

  1. Обеспечивает оптимальный контроль гликемии в течение суток при однократном приеме.
  2. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина, снижая прандиальную гликемию.
  3. Селективно взаимодействует только с АТФ-зависимыми калиевыми каналами b-клеток.
  4. Безопасен при сердечно-сосудистой патологии и у пожилых больных.

Одной из многочисленных работ, выполненных в последние годы и посвященных эффективности применения Диабетона МВ, было сравнительное европейское исследование GUIDE [4] (cравнение эффективности гликлазида и глимепирида) с дальнейшим двухлетним наблюдением этих пациентов при применении комбинированной терапии [4]. В результате проведенного исследования установлено, что комбинации как гликлазида МВ, так и глимепирида с метформином и акарбозой были одинаково эффективными с некоторым преимуществом комбинации с гликлазидом МВ (рис. 3).

Целью другого исследования была оценка эффективности и безопасности применения Диабетона МВ (гликлазида МВ) в виде монотерапии или в комбинации с другими ПССП в течение двух лет. Исследование проводили в два этапа. Во время первого 10-месячного двойного слепого сравнительного исследования были рандомизированы 800 пациентов с СД2. Все они получали Диабетон МВ в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки или гликлазид по 80–320 мг 2 раза в сутки. Затем в течение последующих двух месяцев (период “отмывки”) все больные получали Диабетон МВ. Далее часть пациентов перевели на комбинированную терапию. Отмечено достоверное снижение уровня HbA1c в обеих группах.

Еще в одном исследовании [5] при неэффективном лечении метформином больных СД2 добавление к терапии Диабетона МВ привело к улучшению гликемического контроля (рис. 4).

Оценка безопасности препарата Диабетон МВ при использовании его в виде монотерапии или в комбинации с препаратами периферического действия оказалась высокой. Профиль безопасности был очень хорошим в отношении как гипогликемий, так и динамики массы тела [4]. Более того, отмечена хорошая переносимость препарата даже пожилыми больными и больными с измененной функцией почек.

Таким образом, в предотвращении развития и прогрессирования хронических сосудистых осложнений СД2 многое зависит как от лечащего врача, так и от самого больного. Настойчивость врача, своевременная коррекция терапии, терпение в работе с хроническими больными являются залогом успеха в достижении поставленной цели. При этом не следует забывать, что лечение СД, как писал Snoek F.J. (2002): “…a full-time job – with no vacation…” (“…все время работа – и никаких выходных…”). Для сохранения приверженности больного назначенному лечению необходимо применять наиболее эффективные и простые для исполнения режимы приема лекарственных средств.



Список литературы

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., 2003.
  2. Guidelines for Diabetes Care. Diabetic Medicine 1999;16.
  3. Global guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation, 2005.
  4. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004;34: 535–42.
  5. Sieradzki J. Diabetologia Praktyczna. 2003; 4(2):133–36.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.