Неоангиогенез – формирование новых микрососудов из уже существующих. Недостаток питательных веществ и кислорода, необходимых для роста опухоли, приводит к появлению клонов опухолевых клеток, выделяющих ангиогенные факторы. Высокоангиогенные опухоли имеют больший потенциал индукции роста новых сосудов при метастазировании по сравнению с низкоангиогенными, метастазирующие клоны которых находятся в “дремлющем” состоянии. Экспериментальные исследования in vivo, био– и иммуногистохимические исследования различных опухолей человека неоднократно демонстрировали зависимость роста опухоли и ее метастазирования от ангиогенной активности первичного очага [1].
Все эти достижения позволили разработать новую стратегию лечения злокачественных новообразований – антиангиогенную терапию [1, 2]. Одной из особенностей антиангиогенной терапии является ее цитостатический эффект. В большинстве исследований показано, что использование такого рода терапии приводит к задержке роста опухоли, а не к ее регрессу.
На сегодняшний день единственным антиангиогенным препаратом, разрешенным для клинического использования, является Авастин (бевацизумаб) – химерное человеческое рекомбинантное антитело против фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). Он взаимодействует со всеми изоформами VEGF, но не связывается с другими ангиогенными факторами, такими как факторы роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и др. [3].
Авастин одобрен для клинического применения в 1–й линии лечения колоректального рака в комбинации с химиотерапией с использованием фторпиримидинов, а также при распространенном раке молочной железы в 1–й линии химиотерапии в комбинации с паклитакселом.
Также показана эффективность Авастина при лечении пациентов с другими злокачественными новообразованиями (см. таблицу). Австин увеличивает выживаемость таких больных без изменения профиля токсичности.
Ниже представлены результаты изучения эффективности и переносимости Авастина при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), раке почки и раке яичников.
Немелкоклеточный рак легкого
Авастин активно изучается у больных неплоскоклеточным НМРЛ в комбинации с различными типами химиотерапии [4]. В настоящее время FDA рассматривает вопрос о разрешении клинического использования Авастина (10 мг/кг) при этой злокачественной опухоли в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.
Комбинация Авастина с указанными препаратами изучалась в III фазе клинического исследования у 878 больных прогрессирующим НМРЛ. У пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией, была выше эффективность лечения, увеличилось время до прогрессирования и повысилась выживаемость по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию. Во II фазе клинических исследований эффект лечения составил 31,5 % у больных, леченных Авастином в комбинации с химиотерапией, против 18,8 % в группе пациентов, получавших только химиотерапию [6]. Медиана времени до прогрессирования также была выше у больных, получавших Авастин (7,4 против 4,2 месяца).
Многообещающей представляется комбинация Авастина с другими препаратами направленного действия, в частности с ингибиторами рецепторов эпидермального фактора роста. Так, в I–II фазе клинических испытаний у больных неплоскоклеточным НМРЛ IIIB–IV стадии, получавших более одного режима химиотерапии, комбинация Тарцева (эрлотиниб) + Авастин увеличивала медиану безрецидивной (6,2 месяца) и общей выживаемости (12,6 месяца) [5]. В исследовании не наблюдалось дозолимитирирующей токсичности.
Таким образом, клинические исследования показали, что при НМРЛ добавление Авастина к химиотерапии увеличивает клинический эффект лечения по сравнению с использованием только химиотерапии. Токсичность лечения была средней и легко корригировалась. Однако у таких больных существует риск развития гемоторакса, что делает необходимым дополнительный контроль. Кроме того, Авастин не используется для лечения больных плоскоклеточным НМРЛ.
В настоящее время проводятся следующие широкомасштабные клинические испытания Авастина при НМРЛ:
- II фаза исследования Авастина при неоадъювантной терапии в комбинации с паклитакселом и карбоплатином у больных НМРЛ IB–IIA стадии;
- I–II фаза исследования Авастина в комбинации с Тарцевой у ранее леченных больных НМРЛ;
- III фаза рандомизированного исследования схемы паклитаксел + карбоплатин ± Авастин у пациентов с первичным нелеченным НМРЛ IIIB стадии или метастатическим НМРЛ.
Рак почки
Рак почки относится к хорошо васкуляризированным опухолям. Гиперэкспрессия VEGF определяется при светлоклеточном раке почки в 80 % случаев, что связано с инактивацией гена VHL при синдроме von Hippel Lindau. Изучение Авастина при раке почки представляет большой научно–практический интерес [4]. В III фазе рандомизированного клинического исследования Авастин (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с иммунотерапией интерфероном альфа (Интрон 9 млн МЕ 3 раза еженедельно) исследовался у больных метастатическим нелеченным раком почки. Показано, что добавление Авастина к Интрону увеличивает медиану выживаемости с 13 до 17 месяцев [7].
Авастин в комбинации с Тарцевой продемонстрировал активность при рефрактерном раке почки. Объективный ответ на лечение при использовании этого режима достигнут у 25 % больных, и только у 14 % пациентов наблюдалось прогрессирование. Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших Авастин, составила 11 месяцев; у 43 % пациентов не отмечалось прогрессирования в течение года; 60 % больных оставались в живых спустя 18 месяцев от начала лечения.
В клинических исследованиях не было обнаружено значимой токсичности Авастина у больных раком почки. В настоящее время эти исследования продолжаются.
Рак яичников
Перспективным представляется и использование Авастина для лечения эпителиального рака яичников.
В исследовании Monk B.J. и соавт. (2006) 32 пациенткам с раком яичников, ранее получавшим более 2–5 линий химиотерапии, Авастин (15 мг/кг каждые 3 недели) назначали в качестве монотерапии или в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами. Эффект от лечения достигнут у 16 % больных, у 62,5 % пациенток наблюдалась стабилизация опухолевого процесса. Медиана безрецидивной выживаемости составила 5,5 месяца, общей выживаемости – 6,9 месяца [8].
Во II фазе клинических исследований оценивалась эффективность Авастина в монотерапии у больных платинорезистентным раком яичников при прогрессировании после применения топотекана и липосомального доксорубицина. Эффективность терапии составила 16 %, медиана времени до прогрессирования – 3 месяца.
Клинические испытания Авастина в комбинации с химиотерапией при эпителиальном раке яичников продолжаются.
Таким образом, Авастин показал себя перспективным лекарственным средством для лечения целого ряда злокачественных новообразований (колоректального рака, рака молочной железы, НМРЛ, рака почки, рака яичников). Однако полностью его возможная роль в лечении злокачественных опухолей все еще не оценена. Тем не менее накопленные данные дают основание надеяться, что дальнейшие исследования этого препарата в комбинации с химиотерапией и другими видами лечения позволят существенно улучшить прогноз и качество жизни больных с различными злокачественными опухолями.
