Несмотря на то что сообщения о находках спиралевидных бактерий в желудке животных появились еще в начале ХХ в. (Kreinitz W., 1906), значение бактерий в этиологии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта было доказано и признано гораздо позже. Началом “новейшей” истории изучения Helicobacter pylori (H. pylori) считают 1983 г., когда Warren R. и Marshall B. впервые сообщили в журнале Lancet об открытии и успешном культивировании новой бактерии, выделенной из биоптатов, полученных от больных пептической язвой и гастритом [1]. В 1990 г. хеликобактерный гастрит (гастрит, ассоциированный с хеликобактериозом, гастрит типа В, активный хронический гастрит) был официально включен в международную классификацию гастритов [2]. В 1994 г. ВОЗ признала H. pylori облигатным канцерогеном (канцерогеном 1–го порядка), т. е. ведущим патогенетическим фактором не только язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), но и злокачественной лимфомы желудка (MALToma – Mucosa Associated Lymphoid Tissue lymphoma) [3–6]. В настоящее время связь вызванной H. pylori (хеликобактерной) инфекции с развитием гастродуоденальной патологии не вызывает сомнений у гастроэнтерологов. Описание H. pylori и выяснение его роли в развитии заболеваний желудка и ДПК, стали настолько выдающимся достижением гастроэнтерологии ХХ в., что в 2005 г. австралийские ученые Warren R. и Marshall B. были удостоены за это открытие Нобелевской премии [7].
В 1987 г. с целью координации разносторонних исследований H. pylori и патогенеза хеликобактерассоциированных состояний была создана Европейская группа по изучению Helicobacter pylori (The European Helicobacter pylori Study Group – EHSG). Со времени основания EHSG ежегодно организует научные конференции, результатом работы которых становятся европейские рекомендации по диагностике и лечению хеликобактерассоциированных заболеваний, обновляемые по мере накопления новых сведений.
Первые Европейские рекомендации по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции – так называемый “Маастрихтский консенсус” – были приняты в Маастрихте (Нидерланды) в 1996 г. [8]. К 2000 г. стала очевидной необходимость пересмотра рекомендаций 1996 г., и в 2000 г. появляется так называемый “Маастрихт–2” [9]. В настоящее время действующими являются рекомендации 2005 г., принятые во Флоренции, но названные, очевидно, чтобы не нарушать традиции, “Маастрихтский консенсус–3” (“Mаастрихт–3”) [10].
Уже в “Маастрихте–2” предлагалось рассматривать возможность неудачного лечения хеликобактерной инфекции и поэтому планировать сразу не только терапию “первой линии” (first–line therapy), но и терапию “второй линии” (second–line therapy). Такая рекомендация присутствует и в “Маастрихте–3”. Сохраняются и рекомендации относительно состава лекарственных схем с некоторыми дополнительными пояснениями, а именно:
- для “первой линии” – трехкомпонентная схема, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол); использовать кларитромицин в тех регионах, где первичная резистентность к нему не превышает 15–20 %; использовать метронидазол вместо амоксициллина в тех регионах, где первичная резистентность к нему не превышает 40 %. В отличие от “Маастрихта–2” не упоминается в качестве альтернативы ИПП ранитидин висмута цитрат;
- для “второй линии” – четырехкомпонентная схема, включающая препарат висмута, ИПП, тетрациклин и метронидазол; данная схема также может быть использована в качестве альтернативной схемы “первой линии”; если по какой–либо причине невозможно применение висмутсодержащей схемы, то в качестве альтернативной терапии “второй линии” может быть использована комбинация, включающая ИПП, амоксициллин или тетрациклин и метронидазол;
- если не удалось достичь успеха после двух адекватных курсов эрадикационной терапии, необходимо провести тесты на чувствительность к антибиотикам.
Что касается продолжительности курсов, то со времени выхода в свет предыдущих рекомендаций положение не изменилось: по–прежнему признается, что 14–дневная терапия хотя и имеет небольшое преимущество в эффективности перед 7–дневной, но даже для большинства европейских стран является неудовлетворительной с точки зрения фармакоэкономики. Таким образом, минимальным по продолжительности рекомендуемым эрадикационным курсом считается 7–дневный.
Контрольное исследование необходимо провести через 6 недель после окончания антихеликобактерной терапии и использовать для этого как минимум два разных диагностических метода (табл. 1). Биопсия должна проводиться не только из антрального отдела, но и из тела желудка, куда могут мигрировать бактерии на фоне лечения препаратами, угнетающими желудочную секрецию [11].
Если проводимая схема лечения не привела к эрадикации H. pylori, следует считать, что бактерия устойчива к препаратам, входящим в данную схему. В этом случае для эрадикации H. pylori используется четырехкомпонентная висмутсодержащая схема. При отсутствии эффективности повторного курса лечения необходимо определить чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
Почему же все рекомендации так или иначе обращают внимание врача на возможность неудачного исхода эрадикационной терапии? Несмотря на то что in vitro H. pylori высокочувствителен к медикаментозному воздействию, лечение H. pylori–ассоциированного заболевания представляет собой довольно длительный процесс, требующий определенных усилий как от врача, так и от пациента.
Называют две основные причины, приводящие к неэффективности эрадикационной терапии: повсеместно возрастающая резистентность H. pylori к применяемым антибиотикам [12, 13] и недостаточная приверженность лечению (compliance) пациентов. При этом успешная эрадикация хеликобактерной инфекции для многих больных означает совершенное излечение от тяжелого заболевания, поэтому необходимо снова и снова объяснять пациентам, насколько важно выполнять назначения, аккуратно соблюдая рекомендованные дозы, кратность и длительность приема громоздких лекарственных схем (табл. 2).
H. pylori имеет природную резистентность к ванкомицину, триметоприму, цефсулодину и полимиксину. Эти антибиотики применяются в микробиологии для создания транспортных и селективных питательных сред [14]. Помимо природной существует также первичная и вторичная приобретенная устойчивость. Первичная появляется как приспособительная реакция во время приема какого–либо препарата при лечении заболеваний, не связанных с H. pylori. Вторичная устойчивость обнаруживается непосредственно в процессе лечения самой хеликобактерной инфекции. В практическом отношении наиболее важны сведения о резистентности H. pylori к нитроимидазолам (метронидазол) и макролидам (кларитромицин), которые являются “ключевыми” препаратами в антихеликобактерных схемах. Устойчивость к метронидазолу или кларитромицину считается прогностическим признаком неблагоприятного исхода лечения [15].
По данным Лапиной Т.Л. (2005), в России резистентность H. pylori к метронидазолу составляет 54,8 %, что объясняется его широким использованием в отечественной клинической практике. Резистентность H. pylori к кларитромицину в нашей стране пока не превышает 20 % [16].
Амоксициллин – единственный из антибиотиков пенициллинового ряда, который рекомендуется к применению в составе антихеликобактерной терапии. Он имеет благоприятный профиль безопасности, вместе с тем следует учитывать непереносимость
бета–лактамных антибиотиков в анамнезе и своевременно выявлять возможность аллергической реакции. Считается, что антибактериальная активность амоксициллина повышается при одновременном приеме с метронидазолом и что устойчивость к нему H. pylori в настоящий момент не имеет клинического значения [17], так же как и устойчивость к тетрациклину и нитрофуранам [18]. О резистентных к препаратам висмута штаммах H. pylori в доступной нам литературе не сообщается.
Таким образом, исходя из маастрихтских рекомендаций, при выборе схемы терапии “первой линии” необходимо учитывать, что Россия принадлежит к регионам с относительно низкой распространенностью штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину и высокой распространенностью метронидазолрезистентных штаммов, поэтому лечение предпочтительно начать со схемы, включающей кларитромицин и амоксициллин.
Маастрихтские рекомендации 2000 г. предлагали фуразолидон в качестве альтернативы метронидазолу в регионах с распространенностью метронидазолрезистентных штаммов более 40 %. В Summary of the Maastricht–3 2005 Consensus Report, составленном Malfertheiner Р., Mеgraud F. и O'Morain С. [19], о такой замене не упоминается, в то же время существуют отечественные и зарубежные данные об эффективности фуразолидонсодержащих эрадикационных схем [20–24]. Особенно актуальна возможность применения фуразолидона для пациентов с аллергией на пенициллины.
Исследователи всегда искали возможность замены кларитромицина в составе эрадикационных схем другим макролидом, в основном не из–за недостаточной эффективности кларитромицина, но с целью повышения переносимости лечения, упрощения схемы и уменьшения по возможности ее стоимости. Наиболее привлекательной заменой в классе макролидов является азитромицин, особенно в свете сообщений о способности H. pylori проникать внутрь эпителиоцитов, что способствует хронизации инфекции и снижению эффективности эрадикационной терапии, поскольку внутриклеточный пул хеликобактера поддерживает стабильность внеклеточной популяции этой бактерии [25].
Азитромицин (единственный на сегодняшний день представитель 15–членных макролидов – азалидов), обладая достаточной антибактериальной активностью относительно H. pylori, способен создавать наиболее высокие и длительно сохраняющиеся внутриклеточные концентрации по сравнению с другими макролидами. Уникальная фармакокинетика азитромицина позволяет принимать препарат 1 раз в день, т. е. значительно упростить режим приема: 1 раз в день в течение 3 первых (из 7) дней лечения. Затем пациент оставшиеся 4 дня принимает только ИПП и второй антибиотик. Поскольку чаще всего лечение хеликобактерной инфекции происходит в амбулаторных условиях, то чем проще лечение, тем выше “приверженность” пациента [26].
Существуют многочисленные сообщения об эффективности клинического применения азитромицина в качестве составляющей трех– или четырехкомпонентного лечения [27–31].
Что касается выбора ИПП для включения в антихеликобактерную схему, то большинство экспертов считают, что достоверных различий в эффективности эрадикационной терапии в зависимости от того, какой ИПП применяется, не выявлено. В “Маастрихте–2” указаны дозы для всех используемых в настоящее время ИПП и предлагается руководствоваться собственными предпочтениями. В резюме “Маастрихта–3” вообще не упоминаются отдельные названия ИПП, что, очевидно, отражает отсутствие среди экспертов каких–либо разногласий по этой составляющей антихеликобактерного лечения [32].
В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке присутствуют все упомянутые в европейских рекомендациях ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Омепразол, наверное, чаще других используют в российской гастроэнтерологической практике, воспринимая его как “старого проверенного друга”, что вполне оправданно с учетом количества клинических исследований, проведенных с этим ИПП.
Немаловажный аспект антихеликобактерного лечения – высокая стоимость любого адекватного эрадикационного курса при использовании оригинальных препаратов. Разумеется, возможность назначать своим пациентам только оригинальные лекарства, прошедшие весь многоступенчатый путь всесторонних проверок и доказавшие свою эффективность и безопасность в крупных клинических испытаниях, – мечта каждого практикующего врача. Разумеется также, что эта мечта далеко не всегда осуществима по финансовым соображениям. Решить проблему, значительно снизив затраты на лечение (а иногда просто сделать лечение возможным), позволяет применение воспроизведенных препаратов (генериков – от англ. generic – общий, групповой, родовой). Воспроизведенные препараты популярны у врачей всего мира, так как они менее дороги, чем оригинальные лекарства, и позволяют “лечить всех” даже в экономически слаборазвитых странах. Кроме того, многими их использование рассматривается как проявление свободы и независимости врача по отношению к фирмам–производителям. Увеличение доли воспроизведенных препаратов – отчетливая тенденция развития фармацевтических рынков всех развитых стран. Поскольку в нашей стране именно генерики составляют бо'льшую часть лекарственного рынка, врачу достаточно сложно сделать между ними выбор. Что необходимо знать о препарате, чтобы считать его “добросовестным” генериком?
Воспроизведенные препараты появляются по истечении срока патента на оригинальное лекарственное средство, когда любая фармацевтическая компания может приобрести право производить свою версию. Требования для производства генериков и оригинальных препаратов одинаковы и соответствуют международным правилам “качественной производственной практики” (GMP – Good Manufacturing Practice). Привлекательность генериков определяется сравнительно невысокой ценой, поскольку их создание и регистрация не требуют таких затрат, какие необходимы при создании и длительных клинических испытаниях оригинального средства. Для оценки близости свойств и терапевтических эффектов воспроизведенного и оригинального препаратов проводятся исследования фармацевтической и биологической эквивалентности. Препараты считаются эквивалентными с фармацевтической точки зрения, если они содержат равное количество активного вещества и соответствуют действующим международным стандартам производства, что определяется специальными фармакопейными тестами. Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) определяется как идентичность двух фармацевтически эквивалентных лекарственных средств по основным фармакокинетическим параметрам в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Корректно проведенные исследования био– и фармацевтической эквивалентности практически гарантируют одинаковую эффективность и безопасность “добросовестного” генерика и оригинального препарата. После регистрации терапевтическую эквивалентность генерика дополнительно оценивают в небольших клинических испытаниях.
В антихеликобактерных схемах наиболее дорогостоящими компонентами обычно являются ИПП и используемый макролид, поэтому чаще всего встает вопрос о выборе генериков именно этих препаратов. В частности, в альтернативной схеме омепразол–азитромицин–фуразолидон замена оригинального омепразола и азитромицина генериками позволяет весьма значительно снизить стоимость лечения.
Описанным выше критериям “добросовестных” генериков омепразола и азитромицина отвечают соответственно препараты Гастрозол и Азитрокс отечественной компании “Фармстандарт”.
Так, в исследовании с участием 18 здоровых добровольцев была подтверждена биоэквивалентность Азитрокса оригинальному азитромицину (рис. 1) [33].
Опубликованы также результаты исследования, свидетельствующие о биоэквивалентности Гастрозола оригинальному омепразолу (рис. 2) [34].
Эффективность и безопасность применения Гастрозола и Азитрокса в составе антихеликобактерного лечения у взрослых подтверждены результатами, полученными Верткиным А.Л. и соавт. (2005) в рамках исследования “Рациональная фармакотерапия кислотозависимых заболеваний желудочно–кишечного тракта в системе обязательного медицинского страхования”. В исследование включались пациенты (n = 152) с эндоскопически выявленными хеликобактерассоциированными (по результатам бактериоскопии) язвенными или эрозивными поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. В качестве эрадикационного лечения применялась схема омепразол (Гастрозол в одной из групп)–азитромицин (Азитрокс в обеих группах)–фуразолидон. В группе больных, принимавших Гастрозол, эрадикация H. pylori составила 89 %. Авторы заключают, что препараты Гастрозол и Азитрокс в составе комбинированной эрадикационной терапии продемонстрировали высокую эффективность при лечении эрозивно–язвенных поражений слизистой оболочки желудка и ДПК у больных с кислотозависимыми заболеваниями, в т. ч. у пациентов с инфарктом миокарда и НПВС–гастропатией [35].
В исследовании Старостина Б.Д. и соавт. (2005) [36] была подтверждена эффективность Гастрозола и Азитрокса в составе квадротерпии омепразол (Гастрозол)–азитромицин (Азитрокс)–амоксициллин–коллоидный субцитрат висмута (КСВ) у больных ЯБ (n = 15) или хроническим эрозивным гастритом (n = 18). Эрадикация была достигнута у 29 (88 %) больных, что подтверждалось двумя диагностическими тестами через месяц после окончания лечения.
Все исследователи отмечают хорошую переносимость терапии и высокую приверженность лечению пациентов, что в значительной степени достигается упрощением режима приема за счет включения в лекарственную схему азитромицина.
Нами была проведена оценка эффективности и безопасности Гастрозола и Азитрокса в составе анти–H. pylori терапии в педиатрической практике. В исследовании, проведенном на клинической базе гастроэнтерологического отделения Российской детской клинической больницы, приняли участие 50 детей в возрасте от 9 до 16 лет с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированными с H. pylori инфекцией в стадии обострения или неполной ремиссии.
С целью эрадикации H. pylori применялись следующие лекарственные схемы:
- 1–я группа (n = 20) – омепразол (Гастрозол)–азитромицин (Азитрокс)– фуразолидон/амоксициллин;
- 2–я группа (n = 15) – омепразол (Гастрозол)–азитромицин (Азитрокс)– амоксициллин–КСВ;
- 3–я группа (n = 15) – омепразол (Гастрозол)–азитромицин (Азитрокс)– фуразолидон–КСВ.
Частота эрадикации, согласно результатам диагностических тестов (уреазный дыхательный тест и ПЦР), через 6 недель после окончания лечения составила 94, 81 и 87 % в 1–й, 2–й и 3–й группах соответственно. Нежелательные явления на фоне терапии отмечены у восьмерых детей – умеренно выраженные диспепсические явления транзиторного характера, ни в одном случае не потребовавшие отмены или коррекции лечения.
Таким образом, эрадикация H. pylori приводит к достоверному снижению частоты рецидивов ЯБ и обострений хронического гастрита, а также предупреждает развитие мальтомы и рака желудка. Адекватная антихеликобактерная терапия предполагает продолжительное применение достаточно дорогостоящих многокомпонентных лекарственных схем. Успех терапии во многом определяется приверженностью пациента лечению (compliance) и качеством препаратов. Возможность упрощения схемы лечения за счет включения в нее азитромицина позволяет повысить комплаенс, а применение “добросовестных” генериков наиболее дорогостоящих компонентов омепразола и азитромицина – значительно снизить затраты и сделать эрадикационную терапию более доступной. Данные по биоэквивалентности и результаты клинических исследований Гастрозола (омепразола) и Азитрокса (азитромицина) отечественной компании “Фармстандарт” позволяют считать эти препараты именно “добросовестными” генериками и рекомендовать их применение в антихеликобактерных схемах лечения как взрослым, так и детским гастроэнтерологам.
;){kind=link}
;){kind=link}