Применение Келикса в онкологической практике

Антрациклины, в частности доксорубицин, получили широкое распространение и применение в клинической онкологии. Являясь базовым препаратом для многих высокоэффективных комбинаций, доксорубицин по–прежнему остается стандартом для сравнения эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов. Однако его применение сопряжено с развитием побочных эффектов, в некоторых случаях требующих редукции доз или отмены препарата. Основная проблема, связанная с длительным применением доксорубицина и являющаяся абсолютным показанием к его отмене, – это кумулятивная кардиотоксичность.

Келикс (Доксил, пегилированный липосомальный доксорубицин) представляет собой содержащие доксорубицин липосомы, к поверхности которых присоединены молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ). ПЭГ создает защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействия липосомальной мембраны и компонентов плазмы, а также предотвращает захват липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы, что позволяет увеличивать период полувыведения Келикса до 72 часов (для доксорубицина – 10 минут [1]). В ткани опухоли происходят распад липосомальной оболочки и высвобождение доксорубицина. Такая фармакокинетика обеспечивает низкую системную токсичность Келикса, в т. ч. в отношении кардиомиоцитов.

По результатам исследований I фазы рекомендованная доза Келикса составляет 50 мг/м² каждые 3 недели или 60 мг/м² каждые 4 недели. Дозолимитирующей токсичностью было развитие мукозитов III–IV степени и ладонно–подошвенного синдрома IV степени [2]. Значимой кардиологической токсичности Келикса в этих исследованиях отмечено не было.

Применение при раке молочной железы

В настоящее время доксорубицин занимает прочные позиции в лечении как метастатического рака молочной железы (РМЖ), так и ранних стадий РМЖ в адъювантном режиме. Кардиотоксичность является лимитирующим фактором применения доксорубицина при метастатическом РМЖ, в связи с чем его общая доза при этой форме рака ограничивается 450–500 мг/м².

Кардиотоксичность становится важной проблемой при наличии в анамнезе адъювантного применения доксорубицина, т. к. повторное назначение антрациклинов при рецидиве быстро приводит к достижению кумулятивной дозы. Особую группу представляют больные РМЖ с гиперэкспрессией HER–2, у которых применение доксорубицина в комбинации с трастузумабом сопровождается значительным увеличением риска развития кардиотоксичности.

Монотерапия диссеминированного РМЖ

В рандомизированном исследовании III фазы изучались эффективность и безопасность монотерапии Келиксом в сравнении с монотерапией доксорубицином в 1–й линии терапии диссеминированного РМЖ.

В исследовании участвовали 509 женщин с метастатическим РМЖ, ранее не получавших химиотерапию по поводу диссеминированной болезни [2]. Критерием включения в исследование было наличие удовлетворительной функции сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах нормы. После рандомизации одна группа больных получала Келикс 50 мг/м² каждые 4 недели, другая – доксорубицин в дозе 60 мг/м² каждые 3 недели. Результаты исследования приведены в табл. 1.

Эффективность Келикса была сопоставима с эффективностью доксорубицина. В то же время частота развития побочных эффектов у больных, получавших Келикс, была значительно ниже: алопеция – 20 против 66 %, тошнота – 37 против 53 %, рвота – 19 против 31 %, нейтропения – 4 против 10 %. Ладонно–подошвенный синдром – побочный эффект, специфичный для Келикса, отмечался в 48 % случаев, однако его IV степень не регистрировалась ни у одной больной, а III степень – только у 17 % пациенток.

Важно подчеркнуть, что по сравнению с применением доксорубицина лечение Келиксом ассоциировалось со значительно более низкой частотой развития кардиотоксичности (снижение ФВЛЖ на ≥ 20 % от исходного уровня с развитием симптомов сердечной недостаточности или с ее бессимптомным течением) (табл. 2).

Частота развития кардиотоксичности была значительно выше среди больных, получавших доксорубицин (18,8 %), по сравнению с получавшими Келикс (3,9 %), причем у многих больных из группы доксорубицина имелись клинические проявления сердечной недостаточности. У всех пациентов, получавших Келикс, кардиотоксичность проявлялась лишь бессимптомным снижением ФВЛЖ.

В другом рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность Келикса в качестве 2–3–й линии химиотерапии диссеминированного РМЖ, резистентного к таксанам [3] и антрациклинам. Целью исследования было определение не только непосредственной эффективности, но и времени до прогрессирования. При этом 301 больная была рандомизирована в группу Келикса – 50 мг/м² каждые 4 недели, или группу сравнения, получавшую винорелбин 30 мг/м² еженедельно либо митомицин 10 мг/м² в 1–й и 28–й дни + винбластин 5 мг/м² в 1–й, 14–й, 28–й и 42–й дни в первые 2 цикла терапии (продолжительность – 56 дней). С третьего цикла митомицин назначался в дозе 10 мг/м² в 1–й день, а винбластин в дозе 5 мг/м² в 1–й и 21–й дни.

Время до прогрессирования у больных группы Келикса составило 2,9 месяца, в группе сравнения – 2,5 месяца. При дополнительном анализе обнаружено, что у больных, не получавших ранее антрациклины, время до прогрессирования в группе Келикса увеличилось в 2,5 раза (5,8 против 2,1 месяца). Медиана общей выживаемости составила 10,4 месяца в группе Келикса против 9 месяцев в группе сравнения.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали активность Келикса при использовании в качестве монотерапии метастатического РМЖ. Это послужило основанием для изучения его в комбинациях с другими цитостатическими препаратами.

Комбинация с циклофосфаном

Доксорубицин в комбинации с циклофосфаном – один из основных эффективных режимов химиотерапии, применяемых при РМЖ в неоадъювантном, адъювантном и лечебном режимах. Поэтому было логичным изучить эффективность комбинации Келикса с циклофосфамидом при этом заболевании. Данный режим оценивался в исследовании II фазы у 73 больных диссеминированным РМЖ в качестве 1–й линии лечения [4]. Отметим, что 94 % женщин ранее получали антрациклины (доксорубицин, эпирубицин) в адъювантном режиме. Медиана времени после окончания адъювантной химиотерапии составила 4,4 года. Использовался следующий режим лечения: Келикс 35 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м² каждые 3 недели. Общая эффективность составила 38 % (4 % – полная ремиссия, 34 % – частичная). Еще у 32 % больных регистрировалась длительная стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца. Проявлениями токсичности были нейтропения III–IV степени (7,5 %), бессимптомное снижение ФВЛЖ более чем на 10 % по сравнению с исходным уровнем (9 %), ладонно–подошвенный синдром (6 %). Очевидно, что данная комбинация обладает высокой эффективностью и позволяет вернуться к применению антрациклинов, не подвергая больного высокому риску возникновения кардиотоксичности.

Комбинации с таксанами

Проведено большое количество пилотных исследований, продемонстрировавших высокую эффективность комбинации Келикса с таксанами (табл. 3).

В зависимости от линии лечения общий эффект составил от 40 % (для 2–3–й линии) до 75 % в 1–й линии.

В результате проведенных исследований отмечено, что применение паклитаксела в режиме 1 раз в 3 недели приводит к увеличению частоты ладонно–подошвенного синдрома III–IV степени. Так, в исследованиях Rigatos и соавт. [15] и Vorobiof и соавт. [16] в случае терапии паклитакселом 175 мг/м² и Келиксом 30 мг/м² каждые 3 недели более половины пациентов были вынуждены прекращать лечение в связи с развитием этого побочного эффекта. В то же время применение Келикса в режиме 30 мг/м² в 1–й день с паклитакселом 70 мг/м² в 1–й, 8–й и 15–й дни 4–недельного цикла не приводило к развитию III–IV степени токсичности при равной эффективности [16]. Возможно, что повышение частоты развития ладонно–подошвенного синдрома при комбинации Келикса с таксанами связано с изменением его фармакокинетики. Это предположение требует дальнейшего изучения.

Таким образом, комбинация Келикса с таксанами является высокоэффективной в 1–й линии лечения диссеминированного РМЖ и позволяет уменьшать риск развития кардиотоксичности, особенно в группе пациентов, которые получали антрациклины в адъювантном лечении.

Комбинация с трастузумабом при РМЖ с гиперэкспрессией HER–2

Как было сказано выше, особый раздел терапии РМЖ представляет собой лечение опухолей с гиперэкспрессией HER–2. Дело в том, что стандартом терапии больных РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 является использование трастузумаба, который в монотерапии обладает незначительной кардиотоксичностью (2,6 %), но в комбинации с антрациклинами (доксорубицином, эпирубицином) увеличивает риск развития кардиотоксичности до 28 %.

Проведено рандомизированное многоцентровое исследование III фазы (HO648гамма), в котором у пациенток с метастатическим РМЖ в 1–й линии лечения сравнивалась эффективность комбинированной химиотерапии с включением трастузумаба и одной химиотерапии [17]. Больным (HER–23+ или HER–22+), не получавшим антрациклины в адъювантном режиме, назначали доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м² в комбинации с трастузумабом или без него. Результаты исследования представлены в табл. 4.

Добавление трастузумаба к доксорубицину и циклофосфамиду не только обеспечило повышение частоты лечебного эффекта (56 против 42 %), но и обозначило проблему кардиотоксичности при использовании такой комбинации. Сердечная недостаточность выявлена у 26–28 % пациенток, получавших трастузумаб в комбинации с доксорубицином/циклофосфамидом, что достоверно превышало ее частоту в группе одной химиотерапии (6–9 %).

Многофакторный анализ показал, что к независимым факторам риска сердечной недостаточности относились:

• предшествующая терапия антрациклинами;
• одновременное использование трастузумаба и доксорубицина;
• пожилой возраст;
• традиционные кардиальные факторы риска по NYHA.

Таким образом, с учетом повышенного риска развития кардиотоксичности применение комбинации трастузумаб + доксорубицин не рекомендуется. Поэтому поиск и разработка новых антрациклиновых препаратов, не увеличивающих риск развития кардиотоксичности, представляют огромный интерес.

В исследовании II фазы показано, что Келикс в дозе 50 мг/м², назначавшийся каждые 4 недели в комбинации с трастузумабом в еженедельном режиме, был эффективен в качестве 1–й линии лечения у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 [18]. Общий эффект составил 55 % среди всех пациенток и 65 % у больных, не получавших ранее антрациклины. Кардиотоксичность, отмеченная у 10 % пациенток (3/30), при назначении комбинации Келикса с трастузумабом проявлялась только бессимптомным снижением ФВЛЖ.

ECOG Е3198 [19] – первое рандомизированное исследование II фазы по изучению безопасности комбинации доцетаксела и Келикса ± трастузумаб. Пациентки с метастатическим РМЖ получали Келикс 30 мг/м² и доцетаксел 60 мг/м² каждые 3 недели. В группе больных с гиперэкспрессией HER–2 дополнительно назначали трастузумаб. Ни у одной из больных не зарегистрировано симптомов сердечной недостаточности. В 13 % случаев (у 3 из 23 пациенток) в группе Келикс + доцетаксел и в 10 % случаев (у 3 из 29 пациенток) в группе Келикс + доцетаксел + трастузумаб отмечено бессимптомное снижение ФВЛЖ. Общая эффективность в группе Келикс + доцетаксел + трастузумаб составила 45 %, медиана времени до прогрессирования – 13,1 месяца.

В другом рандомизированном исследовании [20] у больных метастатическим РМЖ HER–2+ изучалась комбинация Келикса 35 мг/м², трастузумаба 6 мг/кг (стартовая доза – 8 мг/кг) и паклитаксела 175 мг/м² в качестве 1–й линии лечения. На сегодняшний день в исследование включены 19 пациенток. Общий ответ на лечение составил 71 % (ПР – 41 %, ЧР – 30 %), длительная стабилизация заболевания наблюдалась у 29 % больных. Основной причиной редукции дозы Келикса (шесть пациенток) было развитие ладонно–подошвенного синдрома III–IV степени.

Комбинация с винорелбином

Доклинические исследования показали, что Келикс в комбинации с винорелбином обладает синергическим эффектом, особенно при введении винорелбина до инфузии Келикса. В ряде клинических исследований винорелбин в комбинации с Келиксом продемонстрировал высокую эффективность при РМЖ, сопоставимую с таковой комбинации Келикса с таксанами, но со значительно меньшей токсичностью. Результаты исследований представлены в табл. 5.

Комбинация с гемцитабином

Во II фазе клинических исследований у 30 больных, резистентных к режимам антрациклины ± таксаны, изучалась комбинация Келикса с гемцитабином в качестве 2–й линии лечения метастатического РМЖ [26]. Келикс применялся в дозе 25 мг/м², гемцитабин – 1000 мг/м² в 1–й и 8–й дни каждые 3 недели. Непосредственный эффект (частичная ремиссия) отмечен у 45 % (13/29) больных, еще у 38 % (1½9) наблюдалась длительная стабилизация болезни. Режим оказался малотоксичным, кардиотоксичности не отмечено. Медиана длительности эффекта (среди ответивших на лечение) на момент анализа составляла 7 месяцев.

Таким образом, на основании имеющихся данных можно с уверенностью утверждать, что Келикс является альтернативой доксорубицину для больных с высоким риском развития кардиотоксичности.

Применение при раке яичников

При раке яичников (РЯ) стандартом 1–й линии лечения являются платиносодержащие режимы химиотерапии. В зависимости от эффективности и длительности ответа на 1–ю линию терапии все больные РЯ делятся на группы: платинорезистентные (прогрессирование заболевания возникает в течение 6 месяцев после окончания 1–й линии), потенциально чувствительные к платине (рецидив развивается через 6–12 месяцев) и платиночувствительные (длительность ответа на лечение превышает 12 месяцев). Проведенные исследования показали, что эффективность 2–й линии лечения возрастает по мере увеличения длительности бесплатинового интервала (до 77 % при интервале > 2 лет). Выбор препарата для проведения 2–й линии лечения обычно основывается на чувствительности к терапии 1–й линии. Платиночувствительным пациенткам в качестве 2–й линии терапии повторно назначаются препараты платины, платинорезистентным – режимы химиотерапии, не имеющие перекрестной резистентности с препаратами платины (Келикс, топотекан, гемцитабин, этопозид, доцетаксел, винорелбин, доксорубицин). Эффективность указанных лекарственных средств представлена в табл. 6.

Из нее следует, что частота эффекта при проведении 2–й линии терапии указанными препаратами у платинорезистентных больных РЯ не превышает 27 %. Ведется активный поиск лекарств, способных повысить эффективность проводимого лечения при сохранении удовлетворительного качества жизни больных.

В двух исследованиях II фазы оценивались эффективность и безопасность Келикса у больных с рецидивом РЯ [33, 34]. В первое из них включены 35 пациенток, 29 из которых имели рефрактерность к препаратам платины. В обоих исследованиях больные получали Келикс в дозе 50 мг/м² каждые 3 или 4 недели. Частота общего ответа составила 17 % в первом исследовании и 26 % – во втором, медиана времени до прогрессирования – 5 и 6 месяцев соответственно.

В рандомизированном исследовании III фазы сравнивалась эффективность Келикса 50 мг/м² каждые 4 недели и паклитаксела 175 мг/м² каждые 3 недели у 214 больных с рецидивом РЯ, которые в 1–й линии лечения получали химиотерапию с включением препаратов платины (но не таксаны) [35]. Эффективность терапии была сопоставимой: медиана времени до прогрессирования при применении Келикса и паклитаксела составила 21,7 и 22,4 месяца соответственно (р = 0,15), общая эффективность – 17,8 и 22,4 % (р = 0,34), медиана общей выживаемости – 11,2 и 13 месяцев (р = 0,44).

В другом рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность Келикса в сравнении с топотеканом [36]. В него для проведения 2–й линии лечения включены 474 пациентки с диссеминированным РЯ. Более половины больных (54 %) имели платинорефрактерное или платинорезистентное заболевание. У 97 из 474 (20 %) пациенток бесплатиновый интервал составил более 12 месяцев, у 25 % находился в пределах от 6 до 12 месяцев. Все больные были рандомизированы в две группы: 239 пациенток (54,5 % платинорефрактерных или платинорезистентных) получали Келикс 50 мг/м² каждые 4 недели, 235 (53,2 % платинорефрактерных или платинорезистентных) – топотекан 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 недели.

Медиана общей выживаемости в группе топотекана составила 14,2 месяца, в группе Келикса – 15,9 месяца. У платиночувствительных пациентов, у которых бесплатиновый интервал превышал 6 месяцев, медиана общей выживаемости в группе Келикса составила 27 месяцев, в группе топотекана – 17,5 месяца (p = 0,017). Из группы платиночувствительных больных авторами выделена подгруппа пациенток с потенциальной чувствительностью к платине: возникновение рецидива в период от 6 до 12 месяцев. В этой подгруппе Келикс был достоверно эффективнее топотекана по показателю общей выживаемости (р = 0,021) (см. рисунок).

У платинорефрактерных больных статистически значимых различий в общей выживаемости при применении Келикса и топотекана отмечено не было. Побочные эффекты III–IV степени (а именно гематологическая токсичность) при назначении Келикса отмечались достоверно реже (p < 0,001). Результаты этого исследования позволили группе американских экспертов рассматривать Келикс как неплатиновый препарат первого выбора для лечения больных с рецидивом РЯ [37].

Эффективность комбинации Келикса с гемцитабином была изучена у 82 больных с рецидивирующим РЯ, получавших в 1–й линии химиотерапию с включением препаратов платины и паклитаксела [38]. Общая эффективность режима (полные и частичные ремиссии) составила 32 %, еще у 47,5 % больных отмечена длительная стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев, медиана общей выживаемости – 7,8 месяца. На основании результатов проведенных исследований Келикс рекомендован к применению в качестве 2–й линии лечения у больных РЯ, рефрактерных к платиносодержащим режимам.

Продолжается изучение эффективности при рецидивах РЯ комбинации Келикса с другими активными цитостатическими препаратами. В исследовании Ferrero и соавт. [39] оценивалась эффективность применения Келикса 30 мг/м² в комбинации с карбоплатином AUC5 у 105 платиночувствительных больных. Общая эффективность комбинации составила 63 % при медиане времени до прогрессирования 9,4 месяца и медиане общей выживаемости – 31,1 месяца.

Роль Келикса в 1–й линии терапии РЯ пока не определена. С целью оценки необходимости применения Келикса в таком режиме начато международное исследование GOG–182 [40], в которое планируется включить 3400–4000 пациенток. В качестве терапии 1–й линии больные получают один из пяти комбинированных режимов, включая схему карбоплатин + паклитаксел + Келикс.

Кроме того, проводится изучение возможностей использования Келикса (внутривенное, внутрибрюшинное введение) в качестве терапии 1–й линии у больных с III стадией РЯ (исследование SWOG 9912, II фаза).

Увеличение общей выживаемости, удобный режим введения и благоприятный профиль токсичности позволяют рассматривать Келикс как препарат выбора для платиночувствительных больных с рецидивами РЯ.

Исследований по прямому сравнению препаратов платины и Келикса при РЯ до настоящего времени не проводилось. Для решения вопроса о возможных преимуществах Келикса перед ними в 1–й линии лечения РЯ необходимо проведение рандомизированных испытаний.

Применение при других опухолях

В настоящее время проводятся исследования эффективности Келикса у больных с другими гинекологическими опухолями.

Так, Verschraegen и соавт. [41] изучали эффективность и безопасность Келикса в сочетании с карбоплатином у 37 больных с рецидивом плоскоклеточного рака шейки матки. Общая эффективность комбинации составила 38 %.

Во II фазе исследования, проведенного Muggia и соавт. [42], оценивались эффективность и безопасность использования Келикса у 46 пациенток с метастатическим раком эндометрия во 2–й линии лечения (70 % больных получали традиционный доксорубицин). Общая частота ответа была сопоставима с имеющимися данными и составила 9,5 %.

Проведено исследование активности комбинации Келикса с карбоплатином при метастатическом или рецидивном раке эндометрия, в котором участвовали 42 пациентки [43]. Келикс применялся в дозе 40 мг/м², карбоплатин – AUC5 каждые 4 недели. Эффективность комбинации составила 57,5 % (полные ремиссии – 7,5 %, частичные – 50 %).

На Конгрессе ASCO–2006 представлены результаты II фазы исследования по применению Келикса в комбинации с карбоплатином у больных со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы (67 больных с рецидивом РЯ, 11 – саркомой матки, 31 – раком эндометрия, 31 – раком шейки матки и влагалища) [44]. Келикс применен в дозе 40 мг/м², карбоплатин – AUC6 каждые 4 недели. Эффективность лечения оценена у 87 из 140 больных. Общая эффективность составила 56 % при рецидиве РЯ, 43 % – при саркоме матки, 44 % – при раке эндометрия, 14 % – при раке шейки матки и влагалища. Из приведенных данных следует, что Келикс в комбинации с карбоплатином обладает высокой эффективностью при рецидиве РЯ, саркомах матки, раке эндометрия и ограниченной эффективностью – при раке влагалища и шейки матки.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучение Келикса в качестве средства терапии больных со злокачественными гинекологическими новообразованиями, такими как рак эндометрия и рак шейки матки, следует продолжить. С 2004 г. ведутся исследования по изучению возможностей применения Келикса при мягкотканных саркомах в комбинации с паклитакселом [45] (общая эффективность – 16 %, медиана времени до прогрессирования – 5,7 месяца) и бевацизумабом [46].

Следует отметить, что основным побочным эффектом, лимитирующим применение Келикса, является развитие ладонно–подошвенного синдрома (кумулятивная токсичность). Для его предупреждения и лечения применяют пиридоксин (витамин В₆>) в дозе 50–150 мг/сут, увеличивают интервалы между введениями препарата, проводят коррекцию доз. Проведение профилактических мероприятий позволяет проводить лечение Келиксом без развития клинически значимого ладонно–подошвенного синдрома.

В настоящее время зарегистрировано два показания к применению Келикса:

1. Метастатический РМЖ при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т. ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и неэффективности терапии таксанами.
2. Распространенный РЯ при неэффективности химиотерапии препаратами платины.