Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее серьезных социально значимых заболеваний, что связано как с неуклонно растущей его распространенностью, так и с высокой частотой и тяжестью осложнений. По оценке ВОЗ, к 2025 г. распространенность СД в индустриально-развитых странах удвоится, а в развивающихся утроится и достигнет в мире почти 400 млн человек. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано более 2,5 млн больных СД, однако реальное их число в 2–3 раза больше.
Цели лечения диабета
В контролируемых клинических исследованиях DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) и SDIS (Stockholm Diabetes Intervention Study) у больных СД типа 1 (СД1) и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и Kumamoto Study у больных СД типа 2 (CД2) доказана роль контроля гликемии в профилактике микрососудистых и нейропатических осложнений СД [1–3]. На основании полученных результатов были определены целевые уровни гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и гликемии (см. таблицу) для больных СД1 и СД2, достижение которых приводит к снижению частоты поздних осложнений [4–6]. Принятый в 2006 г. консенсус Американской диабетической ассоциации (АDА – American Diabetes Association) и Европейской ассоциации по изучению СД (ЕАSD – European Association for the Study of Diabetes) рекомендует не только добиваться снижения уровня HbA1c менее 7 %, но также “…у конкретных больных стремиться к снижению уровня HbA1c как можно ближе к норме (менее 6 %), избегая выраженной гипогликемии…”.
Несмотря на то что рекомендованные цели лечения включают поддержание уровня HbA1c близко к физиологической норме, а также контроль тощаковой и постпрандиальной гликемии (ППГ), в клинической практике большее внимание обычно уделяется контролю двух первых параметров [7]. В настоящее время эта концепция пересматривается, что связано с накоплением убедительных доказательств вклада ППГ в общий контроль гликемии и ее роли в развитии поздних осложнений [8, 9].
В исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) проанализированы результаты 10 исследований, включавших 22 514 человек [10]. Было установлено, что повышение гликемии через 2 часа после приема пищи является более информативным предиктором сердечно-сосудистой смертности, чем гликемия натощак. При этом эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой распространенности постпрандиальной гипергликемии, в т. ч. у больных СД с адекватным общим контролем гликемии (HbA1c < 7,0 %) [11].
В исследовании NHANES III (National Health and Nutrition Examination Surveys) у всех больных с удовлетворительным уровнем HbA1c (от 7,0 до 7,9 %) ППГ превышала 11,1 ммоль/л [12]. На основании этих данных высказана гипотеза о том, что уровень HbA1c в значительной степени зависит от ППГ, а нормальные концентрации HbA1c не исключают наличия постпрандиальной гипергликемии. Эта гипотеза была убедительно подтверждена в исследовании Monnier L. и соавт., результаты которого свидетельствуют о том, что вклад ППГ в общий контроль повышается по мере приближения концентраций HbA1c к нормальным значениям [13]. Постпрандиальная гипергликемия приводит к развитию окислительного стресса и ухудшению высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия, а ее коррекция – к уменьшению частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных СД. В связи с этим достижению постпрандиальной нормогликемии у пациентов СД должно уделяться не меньшее внимание, чем поддержанию целевых уровней HbA1c и гликемии натощак [11].
Современные принципы лечения диабета
Единственным способом лечения СД1 является пожизненная заместительная инсулинотерапия, а в качестве “золотого” стандарта выступает базис-болюсный режим инсулинотерапии, позволяющий максимально имитировать физиологическую секрецию инсулина. Данная схема предполагает введение инсулина пролонгированного действия для контроля базальной гликемии и инсулина короткого действия перед основными приемами пищи для контроля ППГ. Для СД2 характерно прогрессирующее течение с постепенным снижением функции b-клеток, что также делает применение инсулина логичным терапевтическим подходом для достижения компенсации углеводного обмена [14]. Однако до недавнего времени не существовало единой концепции относительно назначения инсулина этим пациентам. Высокая клиническая эффективность инсулина в достижении нормогликемии стала причиной того, что согласно консенсусу АDА и ЕАSD (2006), при СД2 целесообразно своевременное раннее назначение инсулина (рис. 1).
Таким образом, в настоящее время базальный инсулин является вторым этапом алгоритма лечения СД2 в случае неэффективности изменения образа жизни и назначения метформина. При уровне HbA1c более 8,5 % инсулин является препаратом выбора для интенсификации проводимой терапии.
Введение базального инсулина в адекватной дозе способствует поддержанию нормогликемии натощак, что в свою очередь способствует некоторому снижению общего уровня ППГ в течение дня. Если добавление базального инсулина, его адекватная титрация и достижение нормогликемии натощак не привели к снижению HbA1c до целевого уровня, следующим этапом лечения СД2 является назначение инсулина ультракороткого или короткого действия перед основными приемами пищи с целью уменьшения постпрандиальной гипергликемии. С учетом этого подхода доля пациентов с СД2, которым показана базис-болюсная схема инсулинотерапии, в ближайшее время должна увеличиться.
Однако, несмотря на четкие цели терапии и очевидную необходимость жесткого контроля гликемии для профилактики поздних осложнений, в реальной жизни пациенты с СД имеют уровни HbA1c и гликемии гораздо выше рекомендованных, т. е. находятся в состоянии хронической суб- или декомпенсации углеводного обмена. У пациентов с СД1 это обусловлено прежде всего сложностью имитации физиологической секреции инсулина традиционными препаратами инсулина короткого и пролонгированного действия, а также ограниченной возможностью адекватного увеличения дозы препаратов в связи с риском возникновения гипогликемий.
У больных СД2 инсулин, как правило, рассматривается в качестве препарата последнего выбора. Это объясняется рядом причин, главными из которых являются опасения по поводу развития гипогликемии, ощущение сложности инсулинотерапии, страх увеличения массы тела и т. д. [15]. Основной вопрос, который стоит перед эндокринологами в настоящее время: как преодолеть барьеры, препятствующие достижению хорошо известных целей лечения у обычных больных СД? Одним из путей решения данной проблемы является создание и внедрение в клиническую практику новых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, к которым относятся аналоги человеческого инсулина, в частности инсулины гларгин и глулизин.
Инсулин гларгин (Лантус, Санофи Авентис), зарегистрированный в Российской Федерации пять лет назад, в настоящее время хорошо знаком российским эндокринологам. Инсулин гларгин является аналогом инсулина пролонгированного действия, его однократное введение обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 часов. Молекула гларгина отличается от таковой человеческого инсулина тем, что к ней в положении 30 В-цепи присоединены два дополнительных остатка аргинина [16]. В результате инсулин гларгин полностью растворяется в кислой среде (рН препарата – 4), но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После подкожного введения препарат вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходят высвобождение гексамеров гларгина и их диссоциация с образованием ди- и мономеров. Постепенное проникновение моно- и димеров через мембрану капилляров обеспечивает постоянную и стабильную концентрацию инсулина гларгин в крови [16]. По сравнению с препаратами человеческого инсулина среднего и длительного действия гларгин имеет беспиковый и более длительный профиль действия. Это позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает вариабельность концентраций глюкозы в течение суток и риск развития гипогликемий. Кроме того, суточный профиль действия инсулина гларгин позволяет сократить количество инъекций базального инсулина до 1 раза в сутки, что улучшает качество жизни больных, а простой и понятный алгоритм титрации облегчает инициацию инсулинотерапии как для врача, так и для пациента.
Новый аналог инсулина ультракороткого действия инсулин глулизин (Апидра, Санофи Авентис) внедрен в клиническую практику относительно недавно. Инсулин глулизин отличается от человеческого инсулина заменой аспарагина на лизин в положении 3 и лизина – на глутаминовую кислоту в положении 29 В-цепи (рис. 2) [17]. Модификации химической структуры способствуют образованию стабильных мономеров, что обеспечивает быстрое всасывание препарата из подкожно-жировой клетчатки. По сравнению с человеческим инсулином короткого действия профиль фармакокинетики инсулина глулизин лучше имитирует физиологическую постпрандиальную секрецию инсулина: более быстрое начало действия (через 5–15 минут), максимальный эффект (примерно через час) и более короткое время действия (около 4 часов) [18, 19].
Таким образом, инсулин глулизин можно вводить непосредственно перед едой, что важно не только для детей, подростков и людей, ведущих активный образ жизни, но и для всех пациентов с СД. Это имеет большое значение, т. к. показано, что лишь 21 % пациентов соблюдают рекомендованный интервал между инъекцией короткого инсулина и приемом пищи. Кроме того, даже при введении больших доз инсулина глулизин его действие прекращается примерно через 4,5 часа, в то время как после введения инсулина человека короткого действия продолжительность его действия составляет более 7 часов, что увеличивает риск гипогликемий в постабсорбтивном периоде и в ночное время [20].
В отличие от других аналогов инсулина ультракороткого действия – лизпро (Хумалог) и аспарт (НовоРапид) – инсулин глулизин является мономерным препаратом, что обусловливает его более быстрое всасывание и, соответственно, достижение пика концентрации. Это позволяет еще лучше имитировать физиологическую секрецию инсулина после приема пищи и, таким образом, более эффективно контролировать ППГ. Важной особенностью инсулина глулизин является то, что в отличие от инсулина лизпро его более быстрое начало действия не зависит от индекса массы тела, что особенно значимо при применении у пациентов с СД2, подавляющее большинство которых имеет избыточный вес или ожирение [21, 22].
Таким образом, можно предположить, что благодаря своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам аналог инсулина пролонгированного действия гларгин и аналог инсулина ультракороткого действия глулизин могут составить оптимальную комбинацию для базис-болюсной инсулинотерапии при СД1 и СД2 [23].
Исследования эффективности применения комбинации инсулинов гларгин и глулизин у больных СД1 и СД2
Эффективность применения комбинации инсулинов гларгин и глулизин у пациентов с СД1 и СД2 продемонстрирована в 12-недельном исследовании (Shreiber S. и соавт., 2007) [24]. В исследование были включены 123 пациента с СД1 и 1674 больных СД2, у которых не удалось достичь компенсации углеводного обмена путем назначения комбинированных инсулинов дважды в день. После включения в исследование все пациенты были переведены на терапию инсулином гларгин в сочетании с инсулином глулизин (исходно препарат вводили 1–3 раза в сутки, к концу исследования подавляющее большинство пациентов с СД1 (82 %) и СД2 (88 %) вводили препарат 3 раза в сутки. Комбинированная терапия гларгином и глулизином привела к выраженному снижению уровня HbA1c как у пациентов с СД1 (с 8,7 до 7,2 %), так и у пациентов с СД2 (с 8,6 до 7,3 %). В обеих группах было также отмечено снижение и тощаковой гликемии, и ППГ. При этом увеличения массы тела выявлено не было. Необходимо отметить, что удовлетворенность проводимым лечением, которая оценивалась при помощи опросника DTSQ (максимальный балл – 36), выросла в обеих группах пациентов с СД1 – с 17,2 до 30,9, с СД2 – с 17,6 до 29,3 балла.
Сходные результаты, подтвердившие улучшение качества жизни и удовлетворенность лечением на фоне применения инсулина гларгин в сочетании с инсулином глулизин в режиме базис-болюсной инсулинотерапии, были получены в 6-месячном исследовании (Daikeler R. и соавт., 2007) у пациентов с СД1 и СД2 [25]. В исследование были включены 1447 пациентов с СД1 и 5695 – с СД2 c неудовлетворительным контролем гликемии на различных схемах инсулинотерапии. В результате базис-болюсной инсулинотерапии с применением инсулинов гларгин и глулизин у пациентов как с СД1, так и с СД2 отмечено значительное снижение уровня HbA1c, тощаковой гликемии и ППГ. При этом качество жизни пациентов с СД1 выросло в среднем на 30 %, а пациентов с СД2 – на 32 %. Удовлетворенность проводимой терапией (опросник DTSQ) выросла в обеих группах в 1,5 раза и составила в конце исследования у пациентов с СД1 29,3, а с СД2 – 28,4 балла.
Результаты этих исследований трудно переоценить, поскольку хорошо известно, что СД – это хроническое заболевание с прогрессирующим течением, которое требует от больных изменения образа жизни и часто налагает ограничения на их ежедневную деятельность в связи с проводимой терапий и развитием осложнений. Это не может не оказывать влияния на качество жизни пациентов. Поэтому при выборе лечения приоритет должен отдаваться таким препаратам инсулина и схемам терапии, которые не только способствуют достижению компенсации углеводного обмена, но и повышают удовлетворенность проводимой терапией и улучшают качество жизни пациентов.
Чрезвычайно значимыми с клинической точки зрения представляются результаты исследования СНО (Bergental М. и соавт., 2006), в котором 263 пациента с СД2, не компенсированные на двух и более инъекциях инсулина, были переведены на базис-болюсную терапию инсулином гларгин в комбинации с инсулином глулизин [26]. После включения в исследование пациенты были рандомизированы на две группы: в 1-й – пациенты изменяли дозу глулизина в зависимости от планируемого к употреблению количества углеводов (хлебных единиц – ХЕ), во 2-й – пациентам был предложен стандартный алгоритм титрации глулизина. Инсулин гларгин в обеих группах титровали стандартно, добиваясь достижения нормогликемии натощак. Через 24 недели в обеих группах отмечено значительное снижение уровня HbA1c (-1,59 и -1,46 % соответственно). Целевого уровня HbA1c < 7,0 % достигли большинство пациентов (69,2 и 73,0 % соответственно) без статистически значимого различия между группами (рис. 3). При этом у пациентов, осуществлявших титрацию дозы глулизина по рекомендованному алгоритму, частота симптоматических гипогликемий была ниже, чем у больных, проводивших подсчет углеводов.
Таким образом, инсулин гларгин и инсулин глулизин являются оптимальной комбинацией для базис-болюсной терапии. Применение простых алгоритмов титрации обоих инсулинов облегчает перевод больных СД2 на этот режим инсулинотерапии.
Фармакоэкономический анализ базис-болюсной инсулинотерапии
Несомненный интерес представляет фармакоэкономический анализ применения инсулина гларгин в сочетании с инсулином глулизин в реальной клинической практике, проведенный Levin P. и соавт. В исследование были включены 297 пациентов с СД2, наблюдавшихся в двух эндокринологических центрах США, которые были рандомизированы в две группы: пациенты 1-й группы получали базис-болюсную терапию инсулинами гларгин и глулизин, пациенты 2-й группы – терапию комбинированным аналогом инсулина. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 183 дня. В конце наблюдения средний уровень HbA1c у пациентов, получавших гларгин в комбинации с глулизином, был ниже по сравнению с пациентами, получавшими комбинированный аналог (6,98 и 7,57 % соответственно). Суммарная суточная доза инсулинов также была ниже у пациентов 1-й группы (74 МЕ) по сравнению с пациентами 2-й группы (85 МЕ). При этом частота гипогликемических состояний у пациентов на базис-болюсной терапии (36 %) была ниже, чем у пациентов, получавших терапию комбинированным аналогом (43 %). Средняя стоимость всей сахароснижающей терапии в группе, получавшей базис-болюсную терапию, была ниже, чем в группе, получавшей комбинированный аналог: 9,8 и 11,9 долл. США в день соответственно. Стоимость снижения уровня HbA1c на 1 % за 183 дня лечения составила 790 долл. для терапии инсулинами гларгин и глулизин против 1296 долл. для терапии комбинированным аналогом (рис. 4).
Таким образом, инсулины гларгин и глулизин являются экономически рентабельной комбинацией для проведения базис-болюсной терапии, что немаловажно с учетом непрерывно растущей распространенности СД и расходов на лечение этих больных.
Заключение
С учетом прогрессирующего течения СД и быстрого распространения этого заболевания в мире можно ожидать роста числа пациентов с выраженным дефицитом инсулина, которым будет необходима заместительная инсулинотерапия. Понимание относительного вклада гликемии натощак и ППГ в общий контроль гликемии позволит врачу более рационально выбирать схему инсулинотерапии, используя современные аналоги инсулина, которые обладают улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, дающими возможность максимально близко имитировать физиологическую секрецию инсулина и способствовать достижению компенсации углеводного обмена у пациентов с СД.
