Применение инсулина гларгина (Лантус) в лечении сахарного диабета (опыт эндокринологической службы Москвы)

Введение

Клинические исследования Diabetes Control and Complication Study (DCCT) при сахарном диабете (СД) типа 1 и United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) и Kumamoto Study при СД типа 2 четко доказали необходимость жесткого контроля уровня глюкозы для профилактики осложнений СД. Так, в исследовании DCCT снижение HbA_1c с 9 до 7 % привело к уменьшению риска ретинопатии на 63 %, нефропатии – на 54 %, нейропатии – на 60 %. В исследовании UKPDS было показано, что снижение HbA_1c с 7,9 до 7 % ведет к уменьшению риска ретинопатии на 21 %, а нефропатии – на 34 %. Таким образом, на сегодняшний день, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (АДА), терапевтическая цель для больных СД типа 1 и типа 2 – снижение HbA_1c до уровня ниже 7,0 %. Более жесткие цели предложены European Diabetes Policy Group (1998) для больных СД типа 1: HbA_1c – в пределах 6,1–7,5 %, уровень глюкозы натощак – 5,1–6,5 ммоль/л, через 2 часа после еды – 7,6–9 ммоль/л и перед сном – 6–7,5 ммоль/л; для больных СД типа 2: HbA_1c – ниже 6,5 %, уровень глюкозы натощак – не выше 5,5 ммоль/л, через 2 часа после еды – ниже 7,5 ммоль/л.

Однако, несмотря на очевидную необходимость жесткого контроля гликемии для профилактики поздних осложнений СД, в реальной жизни больные имеют уровень HbA_1c гораздо выше рекомендованного не только European Diabetes Policy Group, но и АДА, т. е. находятся в состоянии хронической суб- и декомпенсации углеводного обмена.

При СД типа 1, требующем пожизненной инсулинотерапии, такая ситуация связана с объективными сложностями имитации физиологической секреции инсулина. Это обусловлено несовершенством имеющихся в арсенале эндокринологов препаратов инсулина (например, наличием нескольких пиков активности у инсулинов средней длительности действия (NPH); более продолжительным, чем необходимо, периодом активности инсулинов короткого действия).

При СД типа 2 приходится постоянно повышать дозы пероральных сахаропонижающих средств (ПСПС) с целью контроля гликемии. Это обусловлено естественным течением СД типа 2, когда нарушение секреции инсулина  бета-клетками начинается задолго до постановки диагноза. В дальнейшем скорость снижения секреции инсулина составляет примерно 5 % в год. Таким образом, переход на инсулинотерапию при СД типа 2 с целью компенсации функции  бета-клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля гликемии [6].

Одним из способов улучшения контроля гликемии является создание и внедрение новых препаратов инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. В настоящее время в повседневную клиническую практику вошел аналог инсулина длительного действия – инсулин гларгин (Лантус, Санофи-Авентис, Франция).

Физико-химическая характеристика инсулина гларгина

На сегодняшний день инсулин гларгин (21^А-Gly-30^Bа-L-Ar гамма-30^Bb-L-Arg-инсулин) является единственным инсулином длительного действия, при однократном введении которого обеспечивается контроль базальной гликемии в течение 24 часов [2]. Инсулин гларгин производится генно-инженерным методом; в качестве продуцента используют непатогенный лабораторный штамм E. coli K12. В молекуле инсулина гларгина в 21 положении А-цепи Asn заменен на Gly, а к С-концу В-цепи в положения 31 и 32 добавлены 2 остатка Arg (рис. 1).

Эти модификации позволили сместить изоэлектрическую точку молекулы с рН 5,4 до 6,7. Благодаря этому уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях рН, т. е. в нейтральной среде подкожной клетчатки. При этом инсулин гларгин хорошо растворим во флаконе при рН 4. Поскольку препарат во флаконе имеет кислый рН, его нельзя смешивать с инсулинами, имеющими нейтральный рН, например с инсулинами короткого действия. В то же время растворимая (прозрачная) форма препарата не требует встряхивания непосредственно перед введением, в отличие от ситуации с инсулинами NPH и инсулинами длительного действия (Ultralente), когда неправильное перемешивание ведет к значительной вариабельности действия. После подкожного введения препарат вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров (рис. 2).

Фармакологическая характеристика Лантуса

В нескольких исследованиях сравнивали фармакокинетику и фармакодинамику Лантуса, инсулина NPH и инсулина Ultralente [2, 3]. В этих исследованиях применяли эугликемический клэмп-тест либо использовали меченные радиоактивным йодом препараты инсулина и гамма-счетчики, позволяющие регистрировать время до уменьшения радиоактивности на 25 % (T_75 %) после подкожного введения препаратов (отражает всасывание из подкожной клетчатки) и остаточную радиоактивность через 24 часа после введения. Исследования проводили как на здоровых добровольцах, так и больных СД типа 1 и 2. Результаты показали, что действие Лантуса начинается медленнее и является более плавным и длительным, чем действие инсулинов NPH и Ultralente (рис. 3).

Благодаря уникальной фармакодинамике однократное введение Лантуса позволяет на протяжении 24 часов максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы (в сравнении с инсулинами NPH и Ultralente). Кроме того, Лантус обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 часов после однократной инъекции независимо от времени введения. Это делает его применение не только эффективным, но и удобным для больных, улучшая качество их жизни и облегчая проведение инсулинотерапии как для врача, так и для больного. В настоящее время завершены многоцентровые испытания, подтвердившие эффективность и безопасность Лантуса как у больных СД типа 1 [4], так и у больных СД типа 2 [1, 7–10].

Лантус вводят подкожно один раз в сутки (утром или перед сном) и применяют у взрослых и детей старше 6 лет с СД типа 1 и взрослых больных СД типа 2. Лантус зарегистрирован FDA в апреле 2000 г. и Европейским Aгентством по Экспертизе Лекарственных средств (EMEA) в июне 2000 г. В России Лантус зарегистрирован в 2003 г.

Возможности клинического применения Лантуса

Эффективность и безопасность комбинации Лантуса с ПСПС у больных СД типа 2, декомпенсированных на монотерапии ПСПС, была подтверждена в 24-недельном исследовании Treat-to-Target [5], в котором участвовали 756 больных, не получавших ранее инсулин. Показано, что точный подбор дозы Лантуса на фоне терапии ПСПС улучшает контроль гликемии (в конце исследования средний уровень HbA1_1c составил 6,96 %). Кроме того, вариабельность уровня глюкозы и частота ночных гипогликемий были ниже в группе, получавшей в качестве базального инсулина Лантус, а не инсулин NPH.

Целью исследования Porcellati и соавт. было сравнение влияния Лантуса и инсулина NPH на уровень глюкозы и реакции на гипогликемию у больных СД типа 1. В исследование включили 121 больного СД типа 1, получавшего интенсивную инсулинотерапию (инсулин NPH 4 раза в день и Лизпро-инсулин перед каждым приемом пищи). Больные продолжали лечение инсулином NPH 4 раза в день (n = 60) или получали Лантус 1 раз в день перед ужином (n = 61) в течение года. У 11 больных в каждой группе оценивали реакцию на гипогликемию, вызванную гиперинсулинемией, до и через год после начала лечения. Результаты показали, что среднесуточный уровень глюкозы при лечении Лантусом был ниже, чем при лечении инсулином NPH (соответственно 7,6 ± 0,11 и 8,1 ± 0,22 ммоль/л; p < 0,05). Содержание HbA_1c через 4 месяца не изменилось в группе инсулина NPH и снизилось в группе Лантуса с 7,1 ± 0,1 до 6,7 ± 0,1 %. Через 12 месяцев уровень HbA_1c оставался ниже в группе Лантуса (6,6 ± 0,1 %; p < 0,05) по сравнению с группой инсулина NPH. Частота легкой гипогликемии (уровень глюкозы в крови не выше 4 ммоль/л) при лечении Лантусом была ниже, чем при лечении инсулином NPH (соответственно 7,2 ± 0,5 и 13,2 ± 0,6 эпизодов на больного в месяц; p < 0,05). Через год терапия инсулином NPH не привела к изменению реакции на гипогликемию, в то время как в группе Лантуса пороговый и максимальный ответы на гипогликемию (уровень адреналина в плазме и симптомы) улучшились (p < 0,05). Таким образом, более простая схема инсулинотерапии с использованием Лантуса привела к снижению уровня HbA_1c и частоты гипогликемий и улучшению реакции на гипогликемию. Исследование показало, что Лантус лучше подходит для интенсивной терапии СД типа 1, чем инсулин NPH.

В исследовании INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycemia Therapy), результаты которого были доложены на сессии АДА в июне 2005 г., участвовали 405 больных СД типа 2. В течение 6 месяцев пациенты получали либо Лантус 1 раз в день в дополнение к ПСПС без повышения их дозы, либо оптимизированную терапию ПСПС без инсулина. Результаты показали, что раннее добавление Лантуса к текущей антидиабетической терапии эффективнее в плане снижения HbA_1c, чем оптимизация пероральной терапии при сравнимой частоте гипогликемий [12].

Исследование LANMET показало эффективность и безопасность добавления Лантуса к метформину у больных СД типа 2 и избыточным весом или ожирением [11]. Кроме того, была продемонстрирована возможность успешного вовлечения пациентов в процесс лечения заболевания и подбора эффективной дозы инсулина.

Исследование ATLANTUS (A Trial comparing Lantus^® Algorithms to achieve Normal blood glucose Targets in patients with Uncontrolled blood Sugar), в котором приняли участие около 5000 больных СД типа 2 из 59 стран мира, проводилось в Великобритании. Было показано, что простой алгоритм подбора дозы Лантуса значительно улучшает контроль уровня глюкозы при низком риске тяжелой гипогликемии [13]. Кроме того, было получено подтверждение возможности начала терапии Лантусом как при лечении у эндокринолога, так и в условиях общей практики. Частота тяжелой ночной гипогликемии была сравнима у больных, получающих помощь в условиях общей практики у врачей-терапевтов и в специализированных эндокринологических учреждениях.

Результаты основополагающих исследований по лечению СД показали, что снижение уровня HbA_1c уменьшает риск микро- и макрососудистых осложнений. Более чем у половины больных СД типа 2, неспособных достичь целевого контроля гликемии, добавление Лантуса к терапии ПСПС является действенным способом улучшения контроля гликемии [5].

Опыт применения Лантуса московскими эндокринологами

Традиционно одним из первых регионов, где начал применяться новый инсулин, стала Москва. В многоцентровом открытом 12-недельном исследовании, которое проводилось в 22 поликлиниках и стационарах города, приняли участие 574 больных СД.

Основными целями исследования были:

• оценка эффективности Лантуса в достижении адекватного контроля гликемии (HbA_1c ниже 7 %, уровень глюкозы натощак ниже 5,5 ммоль/л) у больных СД типа 1 и типа 2, не компенсированных на предшествующей терапии ПСПС;
• накопление врачами опыта применения Лантуса в лечении больных СД типов 1 и 2 с использованием удобного алгоритма перевода на данный препарат и подбора его доз.

Рекомендованная начальная доза Лантуса для больных СД типа 1, которые ранее получали инсулин NPH

1 раз в день, была эквивалентна дозе инсулина NPH. Если больные СД типа 1 получали более одной инъекции инсулина NPH в сутки, то при назначении Лантуса суточную дозу инсулина NPH рекомендовали снижать на 20–30 %.

Рекомендованная начальная доза Лантуса при добавлении к ПСПС у больных СД типа 2, ранее никогда не получавших инсулин, составляла 10 МЕ. Пациентов, которые получали инсулин NPH 1 раз в день, было рекомендовано переводить на Лантус в той же дозе. Если больные получали более 1 инъекции инсулина NPH в сутки, то при назначении Лантуса суточную дозу инсулина NPH рекомендовали снижать на 20–30 %.

Как у больных СД типа 1, так и у больных СД типа 2 дозу Лантуса корректировали индивидуально, 1 раз в неделю, с учетом результатов самоконтроля уровня глюкозы натощак, добиваясь ее снижения до значений не выше 5,5 ммоль/л.

Анализ полученных данных показал, что применение Лантуса в качестве базального инсулина у больных СД типа 1 снижает средний уровень HbA_1c более чем на 2 % в течение 12 недель, причем целевой уровень HbA_1c (ниже 7 %) был достигнут практически у половины больных. Не менее значимым представляется отсутствие изменения соотношения болюсного/базального инсулинов до включения в исследование и через 12 недель. Необходимо подчеркнуть, что удовлетворенность терапией и желание продолжать лечение Лантусом выразили 99 % больных.

Через год от начала терапии Лантусом средний уровень HbA_1c снизился на 2,5 %, а целевой уровень HbA_1c (ниже 7 %) был достигнут у 62 % больных (рис. 4).

Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность применения Лантуса при СД типа 2. В течение 12 недель средний уровень HbA_1c снизился с 9,9 до 7,8 %, а уровень глюкозы натощак – с 11,3 до 6,3 ммоль/л. Целевое значение HbA_1c было достигнуто у 40 % больных, доля больных с уровнем HbA_1c 7–8 % увеличилась с 2 до 29 %, а доля больных с уровнем HbA_1c выше 8 % снизилась с 94 до 31 % (рис. 5). Положительный ответ на вопросы об удовлетворенности лечением и желании продолжать терапию Лантусом дали 98 % больных с СД типа 2.

В группе из 77 больных СД типа 2, наблюдавшихся в течение года, средний уровень HbA_1c снизился до 7,2 %, причем целевой уровень HbA_1c (ниже 7 %) был достигнут у 64 % больных, доля больных с уровнем HbA_1c 7–8 % увеличилась с 14 до 22 %, а доля пациентов с уровнем HbA_1c выше 8 % снизилась с 81 до 14 % (рис. 6).

Анализ эффективности Лантуса в подгруппах больных СД типа 2 показал, что независимо от вида исходной терапии ее интенсификация за счет добавления Лантуса позволила улучшить контроль гликемии во всех подгруппах (рис. 7).

Необходимо подчеркнуть, что данное исследование проводилось в обычных поликлиниках и стационарах Москвы и в нем принимали участие типичные больные, которые на момент включения в исследование находились в состоянии суб- и декомпенсации СД. Перевод на Лантус и дальнейшее наблюдение осуществлялись теми же врачами, которые вели больных ранее. Участие в исследовании помогло врачам приобрести опыт применения Лантуса, достаточно просто и безопасно начинать инсулинотерапию у больных СД типа 2. Кроме этого, в результате данной работы врачи имели возможность оценить удобство и эффективность предложенного алгоритма подбора дозы Лантуса.

Заключение

Применение Лантуса в качестве базального инсулина позволяет значительно улучшить контроль гликемии у больных СД типа 1 и СД типа 2 не только при кратковременном, но и при длительном лечении. Полученные московскими эндокринологами данные согласуются с результатами международных клинических исследований.