Обоснование
Место β-адренергических блокаторов (β-АБ) в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) в целом и при наличии сопутствующего сахарного диабета 2 типа (СД2) в особенности продолжает оставаться дискутабельным [1, 4]. Лицам, недавно перенесшим инфаркт миокарда (ИМ), а также имеющим хроническую сердечную недостаточность (ХСН) с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), β-АБ улучшают сердечно-сосудистый прогноз и рассматриваются как базовый класс лекарственных средств [2, 13]. Мнения об оптимальной продолжительности использования β-АБ в качестве кардиопротекторных средств в отношении постинфарктных больных разнятся: некоторые эксперты полагают, что достаточно 3-месячного их приема [13], другие высказываются в пользу более длительного (до года и даже до 3 лет) применения [7]. Активно обсуждаются проблема метаболической безопасности β-АБ для лиц с сопутствующим СД2, а также связанный с ним вопрос выбора конкретного представителя этого класса для назначения постинфарктным больным СД2 [9]. Ряд исследователей высказывают мнение о менее выраженных метаболических побочных эффектах вазодилатирующих β-АБ по сравнению с невазодилатирующими, что, однако, требует дополнительного изучения [4, 7].
Цель настоящей работы: проспективная оценка безопасности применения и влияния на уровни гликемии и липидов крови вазодилатирующих (карведилол, небиволол) и невазодилатирующих (бисопролол, бетаксолол) β-АБ для постинфарктных больных CД2.
Методы
Под наблюдением находились 67 больных (32 мужчины и 35 женщин в возрасте от 44 лет до 81 года, в среднем 63,6±11,9 года) с СД2, перенесших ИМ с патологическим зубцом Q (у 43 – передней, у 24 – задне-нижней локализации, у 39 – первый, у 28 – повторный) давностью от 2 до 4 недель. Первичное стентирование при лечении ИМ было выполнено 27 (40,3%) лицам. Артериальная гипертензия (АГ) имела место у 53 (79,1%) больных, она относилась к 1-й степени у 14, ко 2-й – у 27 и к 3-й – у 26. Ангинальный синдром в постинфарктном периоде присутствовал в 24 (35,8%) случаях (во всех из них стенокардия относилась ко II функциональному классу). Клинические проявления ХСН (стадии IIA) присутствовали в начале наблюдения в 16 (23,9%) случаях. Уровни фракции выброса (ФВ) ЛЖ были менее 40% у 12 больных, от 40 до 50% – у 37 и более 50% – у 18. Давность СД2 составила 7,3±2,3 года; средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) на момент начала наблюдения – 8,7±1,4%. Диабетическая нефропатия (ДНП) имела место в 28 (41,8%) наблюдениях (средний уровень скорости клубочковой фильтрации [СКФ] у этих больных составил 36,9±12,1 мл/мин/1,73 м2). Наличие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) вне обострения констатировано в 19 (28,4%) случаях.
Пероральные сахароснижающие средства (преимущественно метформин и препараты сульфонилмочевины, реже – ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и ингибиторы глюкозо-калиевого ко-транспортера-2) использовали в 62 (92,5%) наблюдениях, препараты инсулина – в 28 (41,8%). Двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин в сочетании с клопидогрелом) проводили в 56 (83,6%) случаях, в остальных из-за наличия высокого риска кровотечений использовали один из этих препаратов. Статины назначали всем больным, причем высокие дозы получал 41 (61,2%) пациент, для остальных их дозировки были умеренными; в 5 наблюдениях использовали эзетимиб. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или cартаны принимал 61 (91,0%) больной, блокаторы кальциевых каналов – 37 (55,2%), тиазидные/тиазидоподобные диуретики – 25 (37,3%), петлевые диуретики – 19 (28,4%), препараты центрального действия – 34 (50,7%), прочие антигипертензивные средства – 18 (26,9%).
Все больные имели показания к назначению β-АБ (недавно перенесенный ИМ, наличие ангинального синдрома и АГ) [6, 13]. Методом случайной выборки они были разделены на 2 группы: А (n=36) и Б (n=31); между ними не было существенных отличий в демографических особенностях, характере перенесенного ИМ, особенностях СД2, АГ, ХСН, ДНП и ХОБЛ, средних величинах изучавшихся клинико-лабораторных и инструментальных параметров, а также в спектре медикаментозных назначений. Больным группы А в добавление к указанному выше лечению назначали один из вазодилатирующих β-АБ (карведилол или небиволол на усмотрение врача), лицам из группы Б – невазодилатирующий β-АБ (бисопролол); во всех случаях подбор дозировок β-АБ осуществляли путем титрования от более низких к более высоким с учетом уровней артериального давления (АД) и ЧСС.
В начале наблюдения, в динамике и по его завершении (через 14,2±2,4 месяца) оценивали переносимость лечения, его антиангинальную и гипотензивную эффективность, выполняли общеклинические, стандартные инструментальные и лабораторные исследования (особое внимание обращали на индекс массы тела [ИМТ], уровни глюкозы, HbA1с, индекс НОМА-IR, параметры липидного профиля и СКФ).
Полученные данные статистически обрабатывали с использованием программы Statistica for Windows/version. 10/StatSoft, Inc. (2011) и SPSS Statistics 17.0 для Windows.
Результаты
За время наблюдения умерли 2 больных (по 1 в каждой из групп); 19 лицам потребовались повторные госпитализации вследствие кардиологических причин (8 в группе А и 11 в группе Б), различия между группами недостоверны. Побочные эффекты β-АБ отмечены в 16 (23,9%) случаях (7 в группе А и 9 в группе Б), в т.ч. развитие атриовентрикулярной блокады I–II степеней (Мобитц 1) в 6, возникновение/нарастание бронхообструкции – в 8 (в 5 из них – у лиц с ХОБЛ), мышечная слабость/снижение фона настроения – в 5 наблюдениях. Выраженность побочных эффектов β-АБ была умеренной, необходимость в уменьшении их дозы возникла в 7 (10,4%) случаях; отмены препаратов не потребовалось ни в одном из случаев. Распределение побочных эффектов β-АБ и их особенности существенно не различались между группами. Отметим удовлетворительную переносимость всех изучавшихся β-АБ у пациентов с сопутствующей ХОБЛ, хотя усиление бронхообструкции было отмечено у 5 (26,3%) из 19 больных, оно носило умеренный и транзиторный характер и не потребовало иных мер для устранения, кроме уменьшения дозы этих препаратов. Авторы полагают, что обеспечить удовлетворительный характер переносимости β-АБ этим больным помогли их тщательный отбор (без признаков обострения ХОБЛ) и медленный, осторожный подход к титрованию дозы β-АБ.
Лечение, включившее β-АБ, в обеих группах демонстрировало сравнимые эффекты на уровни АД, ЧСС и ангинальный синдром. Степень снижения систолического АД в группах А и Б за время наблюдения составила соответственно 15,7±3,5 и 16,6±5,4 мм рт.ст., диастолического АД – 9,4±2,3 и 10,5±2,7 мм рт.ст., ЧСС – 12,7±3,8 и 13,1±3,4 удара в минуту (все р>0,05). Устранения или существенного уменьшения выраженности стабильной стенокардии удалось достичь в 12 из 14 случаях в группе А и во всех 10 наблюдениях в группе Б.
В таблице представлены изменения ряда изучавшихся параметров в группах А и Б в ходе наблюдения.
Как видно из этой таблицы, исходные значения ИМТ, биохимических показателей, а также СКФ и протеинурии (для лиц с ДНП) между группами А и Б существенно не различались (все р>0,05). В динамике в обеих группах на фоне проводимого лечения был отмечен ряд позитивных изменений этих показателей, степень выраженности части из которых оказалась более значимой в группе А по сравнению с группой Б. Важно, что этот эффект отмечен, несмотря на принимаемые в обеих группах сходные меры по контролю массы тела, АД, достижению целевых уровней гликемии и липидов, включая настойчивые рекомендации по изменению образа жизни, а также медикаментозное лечение в соответствии с современными рекомендациями.
В процессе наблюдения в обеих группах отмечено снижение ИМТ (на 1,93±0,51 кг/м2, снижение на 6,6% от исходного в группе А и на 0,42±0,38 кг/м2, т.е. на 1,45% от исходного в группе Б). Степень этого снижения оказалась достоверной лишь в группе А; различия между группами также оказались статистически значимыми (р<0,05).
Уровни глюкозы крови в обеих группах снизились отчетливо на 2,15±0,48 ммоль/л в группе А (на 23,0% от исходной величины) и на 1,83±0,31 ммоль/л в группе Б (на 20,1% от исходной). Выраженность этих изменений была несколько больше в группе А, но различия по сравнению с группой Б степени статистической значимости не достигли (р>0,05).
В ходе наблюдения отмечено достоверное снижение уровня HbA1с как в группе А (на 1,06±0,19%, относительное снижение на 12,1% от исходного), так и в группе Б (на 0,68±0,22%, относительное снижение на 7,8% от исходного), различия между группами по этим показателям были достоверными (р<0,05).
В обеих группах также выявлялось статистически значимое снижение значений индекса НОМА-IR. В группе А степень этого снижения составила 1,32±0,27 (на 29,2% от исходной величины), в группе Б – 0,84±0,19 (на 18,8% от исходного), различия достоверны (р<0,01).
Существенные динамические изменения были отмечены и в параметрах липидного профиля. В обеих группах они проявлялись достоверным уменьшением уровней как ОХС, так и ЛПНП и триглицеридов крови, однако снижение всех этих параметров в группе А оказалось достоверно более отчетливым, чем в группе Б, все р<0,05. Уменьшение общего ХС в группе А составило в среднем 1,79±0,38 ммоль/л (на 30,7% по сравнению с исходной величиной); в группе Б – 1,26±0,19 (на 21,8% от исходного); статистически значимы отличия и по сравнению с начальными значениями, и между группами, все р<0,05. Уменьшение концентраций ХС ЛПНП в группе А составило 1,53±0,35 ммоль/л (на 38,6% от исходных), в группе Б – 1,04±0,41 (на 27,0% от исходных), р<0,05. Степень абсолютного снижения ХС ЛПНП в группе А была больше, чем в группе Б, на 0,49 ммоль/л, для относительного снижения разница между группами составила 11,6%. Положительная динамика отмечена и в уровнях триглицеридов крови.
В группе А их содержание снизилось за время лечения на 0,43±0,18 ммоль/л (на 20,2% от исходного), в группе Б – на 0,17±0,23 (на 7,7%). Степень снижения уровня триглицеридов в группе Б оказалась недостоверной. Разница в степени абсолютного снижения этого показателя между группами составила 0,26 ммоль/л, относительного снижения – 12,5%; различия между группами достоверны (р<0,05).
В обеих группах за время наблюдения средние значения СКФ существенных изменений не претерпели, однако было отмечено отчетливое уменьшение уровней протеинурии у лиц, имевших ДНП. Это снижение оказалось более выраженным в группе А по сравнению с группой Б (соответственно на 0,37±0,06 и на 0,22±0,08 г/сут, различия между группами статистически значимы, р<0,05).
Выявленные различия между группами А и Б во влиянии на ИМТ, показатели гликемии, липидемии и протеинурии с учетом близости этих групп по исходным клинико-лабораторным показателям и проводимому стандартному лечению, а также принимая во внимание сравнимую степень снижения АД, ЧСС и антиангинального эффекта, позволили отнести более благоприятные эффекты на метаболические показатели за счет выбора вазодилатирующих β-АБ по сравнению с невазодилатирующим. Это нашло подтверждение и в выявлении отчетливой связи между выбором вазодилатирующего β-АБ и позитивным влиянием лечения на уровни гликемии и липидного профиля (χ2=9,34; р<0,01). При дополнительном анализе отмечено, что благоприятные метаболические эффекты лечения, включившего вазодилатирующие β-АБ, не зависели от пола больных, их возраста, исходных значений HbA1с и липидных показателей, особенностей перенесенного ИМ, наличия и характера АГ, ХСН и ДНП, выбора конкретного из вазодилатирующих β-АБ (все р>0,05).
Обсуждение
Проблема сочетания ИБС и СД2 имеет высокую общемедицинскую и социальную значимость [3, 5, 15, 17]. Она столь актуальна, что, несмотря на существование и регулярное обновление раздельных рекомендаций по каждому из этих состояний [1, 4, 13], в 2020 г. экспертами American Heart Association опубликован особый документ (научное обоснование – scientific statement), определивший принципы лечения больных стабильной ИБС и СД2 [6]. Теснейшая патофизиологическая взаимосвязь ИБС и диабета позволяет ряду специалистов даже ставить вопрос о неизбежности развития коронарных поражений при СД2 [11]. Несмотря на все усилия мирового сообщества, реальное состояние оказания помощи больным ИБС и диабетом во многих случаях не соответствует современным требованиям [8]. Так, по данным последнего реестра EUROASPIRE V, значительная доля таких лиц не получают необходимых кардиопротекторных препаратов, а частота достижения целевых цифр АД, ХС и HbA1с «далека от желаемой» [10].
Применение β-АБ лицами с ИБС и сопутствующим СД2 представляет предмет продолжающихся дискуссий [6, 7]. Не менее трети больных стабильной ИБС (в т.ч. после коронарной реваскуляризации) имеют клинические проявления стенокардии, у многих присутствуют АГ и ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [12, 13]. При всех этих состояниях β-АБ являются весьма ценным классом лекарственных средств, однако их применение ограничивают опасения развития метаболических побочных эффектов [7, 16]. β-АБ снижают ЧСС и сократимость миокарда, тем самым уменьшая его потребность в кислороде [13]. Компенсаторно это вызывает развитие вазоконстрикции, которая в свою очередь повышает инсулинорезистентность и приводит к формированию атерогенного липидного профиля [6]. В нескольких исследованиях отмечено, что β-АБ, имеюшие дополнительные вазодилатирующие эффекты (карведилол, небиволол), на метаболические показатели оказывали либо благоприятное, либо нейтральное влияние [6, 7].
Данные, полученные в настоящей работе при прямом проспективном сопоставлении двух групп больных, длительно получавших вазодилатирующие и невазодилатирующие β-АБ, могут интерпретироваться как свидетельство наличия у вазодилатирующих представителей этого класса благоприятных метаболических эффектов. Лечение, включившее разные варианты β-АБ, обеспечивало адекватное антигипертензивное и антиангинальное действия у репрезентативной когорты постинфарктных больных, частота побочных эффектов между группами была сравнимой. Хотя обе группы получали близкое по особенностям современное лечение, позитивное действие на ИМТ, уровни гликемии, инсулинорезистентность, липидный спектр и протеинурию оказалось более выраженным среди тех, кто получал вазодилатирующие β-АБ, по сравнению с невазодилатирующими. Основываясь на этих результатах, можно говорить о предпочтительности выбора вазодилатирующих представителей β-АБ для больных СД2, в первую очередь для недавно перенесших ИМ и имевших ХСН со сниженной ФВ ЛЖ.
Выводы
У постинфарктных пациентов с сопутствующим СД2 лечение, включившее использование различных представителей β-АБ, назначаемых с целью вазо-, кардиопротекции, а также для достижения гипотензивного и антиангинального эффектов, имело удовлетворительную переносимость.
Лечение с использованием вазодилатирующих и невазодилатирующего β-АБ, назначавшихся в добавление к стандартной терапии (включавшей сахароснижающие, гиполипидемические, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему и иные препараты), обеспечивало сравнимые гипотензивные и антиангинальные эффекты, а также близкую степень снижения ЧСС.
В группе лиц, получавших вазодилатирующие β-АБ, по сравнению с теми, кто принимал невазодилатирующий β-АБ, отмечены более выраженные благоприятные эффекты лечения, включая более существенное снижение уровня HbA1с, индекса HOMA-IR, уровней ОХС, ЛПНП, триглицеридов и протеинурии.
С учетом лучшей метаболической переносимости вазодилатирующие β-АБ карведилол и небиволол могут быть предпочтительными представителями класса β-АБ для больных СД2, которым назначение β-АБ показано на основании современных рекомендаций.
