Существуют заболевания, результаты лечения которых труднопредсказуемы. К их числу относится привычное невынашивание беременности (ПНБ), при котором непредсказуемость результатов лечения особенно драматична.
Перед началом очередной беременности мы никогда не можем быть абсолютно уверены в том, что диагностировали истинную причину невынашивания, что нет других, дополнительных факторов, которые остались незамеченными, а запланированное или проведенное лечение оказалось эффективным. Убедиться в правильности выбранной тактики можно только по результатам беременности, но цена неудачи в данной ситуации слишком высока. При лечении ПНБ мы строго ограничены в количестве попыток, и это, в свою очередь, накладывает большую ответственность на врача при проведении диагностического процесса и выборе тактики лечения.
Очень важно осознавать, что каждая прервавшаяся беременность наносит женщине не только психологическую травму, но и отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы в целом как за счет последствий самого прерывания, так и проведения инвазивных процедур. С каждой неудачной попыткой беременности происходит усугубление тех патологических процессов, которые приводят к невынашиванию, что все больше затрудняет решение этой проблемы.
Диагноз ПНБ обычно ставится после 3 и более спонтанных выкидышей в сроках ранее 20 недель беременности. Частота ПНБ составляет 1 % от числа всех беременностей. Существует мнение, что этот диагноз должен ставиться уже после 2 произошедших выкидышей, поскольку вероятность последующего невынашивания беременности после 2 и 3 выкидышей схожа. Риск повторного невынашивания после 2 выкидышей составляет 24 %, после 3 – 30 %, после 4 – 40 %.
Возможные этиологические факторы ПНБ
Данные о возможных причинах и факторах ПНБ представлены в таблице 1.
Наиболее достоверной причиной ПНБ являются хромосомные нарушения. Повторные выкидыши при них, как правило, происходят на одной и той же стадии беременности. Хромосомные нарушения могут приводить к нарушению беременности уже с момента гестации, хотя чаще выкидыши происходят в сроках до 11 недель беременности.
Прерывание беременности вследствие анатомических аномалий могут происходить как в I, так и во II триместре беременности. Выкидыши, обусловленные избытком или недостатком тех или иных гормонов, чаще всего случаются до 10 недели беременности, а аутоиммунные процессы обычно нарушают течение беременности после 10 недели. Другие факторы могут приводить к прерыванию беременности в любом триместре.
Генетические факторы
Хромосомные нарушения плода лежат в основе как минимум 60 % всех выкидышей, случившихся в I триместре беременности. Анеуплоидия в эмбриональной ткани наблюдается в 60 % случаев у женщин, перенесших от 2 до 9 выкидышей. Трисомия является самым распространенным хромосомным нарушением, чуть реже встречается моносомия Х-хромосомы (45Х).
Несовсестимая с жизнью трисомия 16 хромосомы – одна из самых распространенных форм трисомии, выявляющихся при спонтанных выкидышах. Так же часто наблюдается трисомия 22, 21, 15, 14, 18 и 13 хромосом.
Триплоидия встречается в 17 % выкидышей, обусловленных хромосомными нарушениями. В отличие от трисомии, возникновение триплоидии не ассоциируется с возрастом матери.
Хромосомные нарушения у родителей, приводящие к ПНБ, встречаются в 3–6 % случаев. Ни семейный, ни репродуктивный анамнез не могут достоверно исключить наличие хромосомных нарушений у семейной пары. Самыми распространенными среди них являются сбалансированные транслокации, 60% из которых реципроктные, а 40 % – робертсоновские. У женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, встречаются сбалансированные транслокации.
При реципроктных транслокациях происходит обмен фрагментами между двумя негомологичными хромосомами. Робертсоновские транслокации характеризуются слиянием двух акроцентрических хромосом (13–15 и 21–22) в области центромеры с потерей их коротких плечей. Хотя носители сбалансированных транслокаций могут иметь нормальный фенотип, их наличие проявляется в процессе мейоза. В зависимости от типа разделения хромосом могут формироваться зиготы, содержащие нормальные хромосомы (сбалансированные транслокации, как у родителей), хромосомы с трисомией или с моносомией. Два последних состояния обычно приводят к прерыванию беременности.
Робертсоновские транслокации всегда приводят к анеуплоидии. К счастью, это нарушение встречается довольно редко – 1 случай на 2500 пар. Если у женщины выявляются реципроктные транслокации, то риск анеуплоидии при любой беременности составляет в среднем 10 %, в то время как наличие таких же нарушений у мужчины ассоциировано с возникновением хромосомных нарушений у плода в 8 % случаев. Пары, в которых у обоих партнеров наблюдаются сбалансированные транслокации, имеют высокий риск неблагоприятного течения беременности, однако точно установить степень риска пока невозможно.
Другие структурные хромосомные нарушения у родителей, включающие мозаицизм, также могут быть причиной привычного невынашивания беременности.
Дефект одного гена может быть выявлен при детальном изучении семейного анамнеза или на основании специфического паттерна симптомов, складывающихся в синдром с известным механизмом наследования. Нарушения, связанные с Х-хромосомой, могут быть причиной привычного невынашивания только в случае беременности плодом мужского пола.
Анатомические факторы
Нарушения анатомического строения матки выявляются в среднем у 12 % женщин, страдающих ПНБ. Частота мюллеровых аномалий в общей популяции составляет в среднем 0,5 %. Анатомические нарушения подразделяются на врожденные и приобретенные (табл. 1). Врожденные нарушения подразделяются на несколько типов (табл. 2).
Наиболее часто с ПНБ ассоциирован V тип мюллеровых аномалий. Вероятность прерывания беременности при наличии перегородки в матке достигает 60 %. Вопрос в отношении хирургической коррекции II, III и IV типов мюллеровых аномалий дискутабелен, так как эти нарушения чаще всего приводят к акушерским осложнениям и значительно реже к ПНБ.
Врожденные пороки развития матки наиболее часто приводят к прерыванию беременности во II триместре, что связано с недостатком внутриматочного пространства и несостоятельностью шейки матки. Однако у женщин с внутриматочной перегородкой прерывание беременности может происходить и в I триместре.
К приобретенным анатомическим нарушениям структуры матки, ассоциированным с ПНБ, относятся лейомиома матки, синехии, эндометриоз и аденомиоз. Эти патологические состояния могут приводить к нарушениям процесса плацентации (за счет недостатка кровоснабжения) и, возможно, стимулировать сократительную активность матки. Кроме того, миома матки и аденомиоз могут нарушать паттерн секреции ряда белков, участвующих в процессе беременности. Однако роль указанных заболеваний в развитии ПНБ основана лишь на анамнестических данных и не имеет научно обоснованных доказательств.
Эндокринные факторы
Недостаточность лютеиновой фазы цикла, гиперандрогенные состояния (включая синдром поликистозных яичников), гиперпролактинемия и сахарный диабет в разное время были описаны как факторы, приводящие к ПНБ. Частота эндокринных факторов ПНБ составляет в среднем 17 %, хотя есть данные, что частота эндокринных нарушений достигает 60 %.
Развитие беременности во многом обусловлено действием прогестерона, который в начале вырабатывается желтым телом. В последующем, сразу после имплантации, активность прогестерона сочетается с действием хорионического гонадотропина (ХГ) до тех пор, пока сформированная плацента полностью не возьмет на себя продукцию прогестерона.
Предполагается, что недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла обусловлена нарушениями секреции фолликулостимулирующего гормона (в фолликулярную фазу), гонадотропин-рилизинг гормона и лютеинизирующего гормона (ЛГ), что, в частности, может наблюдаться при синдроме поликистозных яичников и других гиперандрогенных состояниях и гиперпролактинемии. Все это может приводить к преждевременной овуляции недозрелого фолликула, нарушению процесса мейоза, асинхронности яичника и эндометрия, нарушению секреции эстрогенов и прогестерона, нарушению синтеза простагландинов и интраовариальной регуляции продукции факторов роста и цитокинов.
Патология щитовидной железы часто приводит к дисфункции репродуктивной системы. Частота выявления антитиреоидных антител у женщин с ПНБ значительно выше, чем при нормально протекающей беременности.
Отмечено, что женщины с плохо контролируемым сахарным диабетом (повышение уровня гликированного гемоглобина в плазме) чаще подвержены ПНБ, чем пациентки с хорошо компенсированным заболеванием.
Инфекционные факторы
Различные инфекции также могут приводить к ПНБ. Считается, что вероятность развития ПНБ определяется восприимчивостью женщины к тем или иным патогенным микроорганизмам. К другим возможным факторам спонтанного прерывания беременности относятся развитие инфекционного заболевания на ранних ее сроках, способность микроорганизмов вызывать поражение плаценты, носительство инфекции и т. д.
Бактерии, вирусы, грибы, паразитарные и зоонозные инфекции могут становиться причиной ПНБ. Имеются данные, что приблизительно половина материнских смертей вследствие самопроизвольных абортов обусловлена инфекционными факторами. Однако связь между инфекцией и ПНБ до настоящего времени окончательно не подтверждена.
Предполагается, что инфекция может опосредованно (за счет активизации цитокинов и свободных радикалов) оказывать прямое цитотоксическое действие, способствующее прерыванию беременности как в I, так и во II триместрах. Инфекция может нарушать течение беременности за счет повышения температуры тела выше 39 оС (тератогенный и эмбриоцидный эффекты). Токсические продукты, вырабатываемые микроорганизмами, могут нарушать целостность плодных оболочек и приводить к их преждевременному разрыву.
К микроорганизмам, наиболее часто ассоциируемым с патологией беременности, относятся Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Из эндометрия женщин, страдающих ПНБ, они выделяются значительно чаще, чем в контрольной группе. Следует, однако, учитывать, что женщины с ПНБ чаще переносят внутриматочные вмешательства, способствующие попаданию микоплазм и уреаплазм из шейки матки, где эти микроорганизмы выступают в роли комменсалов, в маточную полость.
Роль хламидийной инфекции в развитии эндометритов и сальпингооофоритов достаточно доказана, однако ее достоверной связи с ПНБ пока не выявлено. Другие микроорганизмы и вирусы также были выявлены у женщин с ПНБ, но их значение в патогенезе этого заболевания не может пока рассматриваться в практической плоскости.
Иммунологические факторы
Как известно, плод состоит из отцовских, материнских и собственных антигенов, в связи с чем он проявляет семиаллогенные свойства по отношению к материнскому организму. Защита плода от агрессии иммунной системы матери осуществляется за счет следующих механизмов:
- иммунные/воспалительные клетки;
- цитокины/факторы роста/гормоны;
- отсутствие обоих классов молекул главного комплекса гистосовместимости;
- экспрессия классических лейкоцитарных антигенов (HLA, E, F, G);
- экспрессия белков, регулирующих комплемент;
- система fas лиганд/fas рецептор;
- системная иммунносупрессия.
Как аутоиммунные, так и аллоиммунные механизмы могут лежать в основе ПНБ.
Аутоиммунные механизмы. Из всех иммунологических теорий, предложенных для объяснения причины ПНБ, только одна представляется достаточно достоверной. Это теория антифосфолипидного синдрома. Однако остается не вполне ясным, являются ли антифосфолипидные антитела (АФА) причиной, сопутствующим явлением или следствием репродуктивной дисфункции.
АФА относятся к иммуноглобулинам классов G и М, и направлены против фосфолипидов, имеющих отрицательный заряд. Клинически наличие АФА характеризуется тромбозами, тромбоцитопенией и прерыванием беременности, чаще всего после 10 недель.
Наличие АФА в сочетании со следующими акушерскими осложнениями – самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, мертворождение, внутриутробная задержка развития плода и преэклампсия – называется “антифосфолипидным синдромом”.
Частота встречаемости антифосфолипидного синдрома у женщин с ПНБ колеблется в зависимости от вида определяемых антител, используемого метода и критериев оценки положительного результата. В среднем частота встречаемости этого синдрома составляет 3–5 %.
Для объяснения патофизиологического механизма прерывания беременности, обусловленного АФА, было предложено множество теорий. Большинство из них сводятся к тому, что АФА связываются с мембранными фосфолипидами тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к повышению агрегации тромбоцитов, снижению эндогенной антикоагулянтной активности, появлению тромбозов, снижению фибринолиза и, как следствие, к развитию тромбозов и вазоконстрикции в маточно-плацентарном комплексе.
Связывание АФА с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагулации за счет ингибирования активности протеина С или эндотелиальной простациклин-синтетазы, что, в свою очередь, может ингибировать активность прекалликреина и высвобождение эндотелиального плазминогенактиватора. Усилить тромбообразование может высвобождение фактора активизации тромбоцитов вследствие индуцированной антикардиолипинами адгезии тромбоцитов.
В то же время, кардиолипины и большинство других фосфолипидов не экспрессируются на клетках трофобласта, жизнеспособных эндотелиальных клетках или неактивированных тромбоцитах, поэтому трудно представить, каким образом аутоантитела нарушают течение беременности.
АФА могут быть маркером других патологических состояний, связанных с прерыванием беременности. Например, антикоагулянтный белок анексин-V в норме присутствует в синцитиотрофобласте, где, вероятно, участвует в поддержании оптимального межворсинчатого кровотока.
У женщин, страдающих ПНБ и имеющих АФА, этот белок не обнаруживается. В исследованиях in vitro было показано, что IgG класс АФА и IgM фракция антифосфатидилсериновых антител может в значительной степени угнетать экспрессию анексина-V на клетках синцитиотрофобласта и потенцировать связывание протромбина из трофобласта. Этот факт имеет важное значение, поскольку в I триместре беременности клетки трофобласта способны экстернализировать эти фосфолипиды в процессе дифференцировки.
Патоморфологические признаки наличия антифосфолипидного синдрома неоднозначны, поскольку характерные для него нарушения (инфаркты плаценты, кровоизлияния и др.) часто не выявляются у женщин с АФА. В то же время, подобная морфологическая картина может присутствовать в плаценте женщин с ПНБ, у которых АФА отсутствуют.
Моноклональные антитела против фосфодитилсерина, как это было показано in vitro, нарушают межклеточные контакты в трофобласте и могут ингибировать синтез трофобластом гормонов и его способность к инвазии. Эти экспериментальные данные демонстрируют еще один возможный механизм прерывания беременности, обусловленный присутствием антифосфадитилсериновых антител.
Не только антитела к фосфолипидам, но и другие аутоантитела ассоциируются с ПНБ. Существует предположение, что ПНБ может быть первым и единственным проявлением аутоиммунных нарушений у женщины; в то же время, наличие аутоантител может рассматриваться как следствие перенесенных ранее выкидышей.
Аллоиммунные механизмы. Как известно, CD4+ Т-лимфоциты в зависимости от типа секретируемых цитокинов подразделяются на TH1 и TH2 Т-хелперы. TH1-клетки преимущественно секретируют интерферон-гамма, интерлейкин-2 и TNF-бета; TH2-клетки – интерлейкины 4, 5, 6 и 10. Хотя TNF-альфа может секретироваться обоими типами клеток, чаще всего его продукция характеризует ТН1 тип иммунного ответа.
Эндометрий и децидуальная оболочка содержат большое количество иммунных и воспалительных клеток, способных продуцировать цитокины. Одна из недавних гипотез, объясняющих механизм иммунологически обусловленного ПНБ, предполагает наличие нарушений в ТН1 типе иммунного ответа и важную роль интерферона-гамма и TNF в реализации этого механизма. Суть гипотезы состоит в том, что плод может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции, кульминацией которой является прерывание беременности. У женщин, страдающих ПНБ, антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа, регулируемого цитокинами ТН1 клеток – интерферона-гамма и TNF, в результате чего прекращаются развитие эмбриона, рост и функционирование трофобласта. Повышенный уровень TNF и интерлейкина-2 в периферической крови обнаруживается только у пациенток с ПНБ, но не у женщин с нормальной репродуктивной функцией. В среднем у 60–80 % небеременных женщин, перенесших несколько спонтанных выкидышей, выявляются нарушения ТН1 типа иммунного ответа на антигены трофобласта, которые у нормально вынашивающих беременность женщин наблюдаются менее чем в 3% случаев. Было также установлено, что в отличие от женщин с ПНБ, у которых отмечается ТН1 тип иммунного ответа на антигены трофобласта, у большинства женщин с нормально протекающей беременностью выявляется ТН2 тип иммунного ответа.
Другие клеточные иммунные механизмы также, вероятно, играют роль в развитии ПНБ. Дефицит супрессорных клеток и повышенная активность макрофагов рассматриваются как один из возможных механизмов прерывания беременности, однако научного подтверждения этот факт до сих пор не получил.
Другие факторы
Токсическое воздействие свинца, ртути, ионизирующей радиации и дибромохлоропропана ассоциируется с нарушением репродуктивной функции, в частности, с ПНБ. К другим профессиональным вредностям, способным нарушить нормальное течение беременности, причисляют частое вдыхание газовых смесей, использующихся для наркоза, работу с органическими растворителями и воздействие электромагнитных излучений. Однако ни один из перечисленных факторов не имеет доказанной связи с ПНБ.
Работа во время беременности не повышает риск прерывания беременности и развития патологии плода. Стресс, по мнению большинства исследователей, может приводить к преждевременным родам и низкой массе плода при рождении.
Теоретически патофизиологический механизм прерывания беременности, обусловленный стрессорными факторами, может выглядеть следующим образом. Стресс приводит к высвобождению катехоломинов из коры надпочечников, которые в свою очередь вызывают вазоконстрикцию и, как следствие, неадекватное поступление кислорода и питательных веществ к плоду. Однако определение концентрации АКТГ в сыворотке крови матери не может быть критерием выявления женщин, находящихся в группе риска по развитию невынашивания беременности.
Существует психоцитокиновая теория невынашивания беременности. Суть ее состоит в том, что стресс приводит к повышению продукции TNF-альфа и снижению образования TGF-бета в децидуальной оболочке. Как уже отмечалось выше, TNF-альфа затормаживает развитие эмбриона и пролиферацию трофобласта, а также является компонентом ТН1-типа иммунного ответа на антигены трофобласта. ПНБ само по себе является сильным стрессовым фактором для женщины и семейной пары в целом, что позволяет рассматривать психоэмоциональные нарушения как одни из существенных факторов, играющих роль в прерывании беременности. Однако чтобы окончательно ответить на вопрос, является ли стресс следствием или причиной ПНБ, требуется проведение дополнительных исследований.
К дополнительным внешним факторам, способствующим развитию ПНБ, относятся алкоголь, кофеин, никотин и другие компоненты, входящие в табачный дым. В сравнительных исследованиях было показано, что ежедневное употребление алкоголя в 2 раза повышает риск прерывания беременности. Возрастает он и при курении более 10 сигарет в день. ПНБ может быть следствием злоупотребления кофеином, если доза последнего превышает 300 мг в день. Интересно, что употребление кофе без кофеина не снижает риск прерывания беременности из-за наличия в его составе химических веществ, добавляемых для элиминации кофеина, которые также оказывают отрицательное влияние на течение беременности. Есть сообщения, что избыточное хлорирование питьевой воды ассоциируется с ранним прерыванием беременности.
Потенциальной причиной развития ПНБ является и патология плаценты. В маточно-плацентарном комплексе были выделены факторы, способствующие ее росту и, напротив, лимитирующие ее развитие. Определять нормальное течение беременности может хрупкий баланс между различными цитокинами, регулирующими инвазию трофобласта. Так ТН2-тип цитокинов, факторы роста, такие как колоние-стимулирующий фактор-1 и интерлейкин-3, стимулируют инвазию трофобласта, а ТН1-тип цитокинов лимитирует этот процесс. В этой системе макрофаги выступают в качестве главных регуляторов, вероятно, за счет секреции интерлейкина-12 и TGF-бета, а также поддержания баланса между интерлейкином-10 и интерфероном-гамма. Если инвазия трофобласта недостаточна, то возрастающий кровоток и, как следствие, повышение давления в спиральных артериях могут привести к его отслойке и прерыванию беременности.
В процессе развития плаценты в ней усиливается апоптоз, который, вероятно, является нормальным механизмом ее старения. Теоретически преждевременная индукция апоптоза может стать причиной дисфункции трофобласта и, как следствие, раннего прерывания беременности.
Одной из причин ПБН могут быть хронические соматические заболевания матери. Риск невынашивания беременности возрастает при системной красной волчанке, тяжелых заболеваниях сердца, легких и почек. Воспалительные заболевания толстой кишки также могут ассоциироваться с преждевременными родами. К редким причинам ПНБ относятся болезнь Вильсона-Коновалова (нарушение обмена меди), некоторые гематологические заболевания, в частности нарушения свертывающей системы крови по типу гиперкоагуляции. Это может быть следствием антифосфолипидного синдрома, врожденных коагулопатий, дефектов в антикоагуляционном механизме.
За исключением хромосомных нарушений, которые обсуждались выше, другие мужские факторы, приводящие к ПНБ, до сих пор не установлены. Известно, что злоупотребление мужчиной алкоголем ассоциируется с повышенным риском невынашивания беременности, однако не ясно, что играет при этом ключевую роль – хронический стресс женщины или тератогенное действие алкоголя на сперматозоиды. Тератоспермия обычно не ассоциируется с хромосомными нарушениями в сперматозоидах, не отмечена связь между лейкоцитоспермией и ПНБ.
У ряда пар ключевую роль в развитии нормальной беременности играет время полового контакта. Причинами ПНБ могут стать преовуляторное старение яйцеклетки и постовуляторное старение гаметы, проявляющееся дегенерацией ядра яйцеклетки и нарушениями процесса мейоза. Старение спермы также может сопровождаться нарушениями хромосомного аппарата. Повышает риск ПНБ очень ранняя или очень поздняя имплантация.
Половая жизнь во время беременности может вызывать сокращения матки за счет оргазма, высвобождения катехоламинов или воздействия простагландинов, находящихся в составе спермы. Однако в крупных исследованиях, включавших женщин с нормально протекающей беременностью, показано, что половая жизнь не повышает риск ее прерывания.
Диагностика ПНБ
Хотя диагноз ПНБ ставится после 3 спонтанных абортов, большинство авторов склоняются к тому, что обследование женщины необходимо начинать уже после 2 случившихся подряд выкидышей. Такой подход основывается на результатах эпидемиологических исследований, показавших, что вероятность последующего прерывания беременности и возможность выявления причины равновероятны у женщин, перенесших 2 или 3 выкидыша.
В 45–60 % случаев причиной первого выкидыша являются хромосомные нарушения плода. Их вероятность при следующей беременности составляет 75 %. В то же время, если при первом выкидыше хромосомных нарушений не обнаруживается, то вероятность того, что во время следующей беременности они будут отсутствовать составляет 66 %. При кариотипировании соскобов, полученных при выскабливании 500 женщин с ПНБ, в 60 % случаев выявлялись различные хромосомные аберрации, причем этот показатель не зависел от того, каким по счету был выкидыш – вторым или девятым. Частота встречаемости хромосомных нарушений в большей степени зависела от возраста матери – как причина выкидыша они чаще встречались у женщин старше 35 лет. Принимая во внимание эти факты, следует рекомендовать проведение кариотипирования после любого прерывания беременности, особенно у женщин старше 35 лет, и продолжать дальнейший поиск причины невынашивания только при выявлении нормального кариотипа. Если кариотипирование соскоба после прерывания беременности выявляет хромосомные нарушения, женщине рекомендуют беременеть вновь без проведения дополнительного обследования. Повторное выявление анеуплоидии в ткани соскоба может указывать на возможное наличие робертсоновских транслокаций. Подтвердить диагноз можно кариотипированием родителей.
Предварительное обследование
Обследование любой женщины с ПНБ должно начинаться с подробного сбора анамнеза. Особое внимание обращается на перенесенные гинекологические заболевания и хирургические вмешательства, профессиональные вредности и привычные интоксикации. Тщательно изучается история каждой беременности. При изучении истории беременностей отмечают:
- самостоятельно ли наступали беременности, их общее число;
- как беременности протекали;
- какой мониторинг проводился;
- какие лекарственные препараты принимались;
- на каком сроке происходило прерывание беременности;
- были ли попытки сохранить беременность, какими препаратами и в каких дозах;
- результаты анализов и дополнительных методов исследования, проводившихся во время беременности;
- результаты исследования соскоба остатков плодного яйца.
Физическое обследование
Физическое обследование включает определение роста, массы тела, артериального давления, общих признаком метаболических нарушений. Выявляются проявления гиперандрогенемии, обследуются молочные железы на предмет галактореи. Проводится тщательное гинекологическое обследование и УЗИ органов малого таза.
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика направлена на выявление генетических, анатомических, эндокринных, инфекционных и иммунологических нарушений. Ниже приведен перечень основных тестов для обследования женщины с ПНБ:
- кариотипирование семейной пары;
- оценка состояния полости матки;
- оценка лютеиновой фазы менструального цикла;
- определение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ);
- определение волчаночного антикоагулянта;
- определение антикардиолипиновых антител классов IgG и IgM;
- определение антифосфатидилсериновых антител классов IgG и IgM;
- эбриотоксические факторы;
- подсчет количества тромбоцитов.
Проведение цитогенетических исследований рекомендуется всем парам, в которых женщина моложе 35 лет. Кариотипирование может быть не нужным в том случае, если предполагается кариотипирование плода, например, когда женщина старше 35 лет. В случае обнаружения любых цитогенетических аномалий пара должна быть направлена на консультацию к генетику.
Изучение состояния полости матки и выявления пороков развития матки возможны с помощью гистеросальпингографии, УЗИ, соногистерографии и гистероскопии.
Для оценки лютеиновой фазы менстуального цикла используется целый ряд методик: измерение базальной температуры, определение концентрации прогестерона, ультразвуковой мониторинг и биопсия эндометрия.
Измерение концентрации ТТГ в сыворотке крови позволяет оценить функцию щитовидной железы. Как уже отмечалось выше, и недостаточность, и гиперфункция щитовидной железы могутт влиять на течение беременности. Ряд авторов считает, что наличие антитиреоидных антител может быть одной из причин ПНБ, хотя эти антитела выявляются также у женщин, нормально вынашивающих беременность. В этой связи вопрос о необходимости определения антитиреоидных антител при обследовании женщин с ПНБ остается открытым.
При оценке инфекционного статуса пациентки определяется наличие микоплазм, уреаплазм, хламидий и признаков бактериального вагиноза. Возможна также оценка титра антител к токсоплазме, вирусу краснухи, цитомегаловирусу и вирусу герпеса.
Основными иммунологическими тестами при ПНБ являются: определение волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых (aCL) и антифосфатидилсериновых (aPS) антител классов IgG и IgM. С целью подтверждения положительного результата тесты на aCL и aPS должны быть обязательно повторены в интервале 6–8 недель, так как нередко первоначально слабоположительные и даже положительные результаты при повторном анализе оказываются отрицательными. Слабоположительные результаты не имеют клинического значения, а транзиторное повышение титров aCL часто наблюдается при различных вирусных инфекциях.
Антифосфатидилсерин часто обнаруживается в сыворотке женщин с антифосфолипидным синдромом, которые также серопозитивны к aCL, что может предполагать наличие перекрестной реакции между аутоантителами. Определение aPS имеет большое клиническое значение в связи с тем, что антифосфатидилсерин способен ингибировать образование синцитиотрофобласта, как это было показано в исследованиях на животных.
Другие АФА (антитела к фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноланину, фосфатидилглицерину, фосфатидилинозитолу) всех трех классов (IgG, IgM, IgA) также обнаруживаются в сыворотке крови женщин, страдающих ПНБ. Однако определение их титра не имеет клинического значения, поскольку эти антитела не реже встречаются и у здоровых женщин.
Единственным, хорошо отработанным методом для выявления АФА является тест для определения aCL. Он имеет достаточные чувствительность и специфичность для точного прогнозирования развития тромбозов, тромбоцитопении и прерывания беременности (т. е. антифосфолипидного синдрома). Отсутствие стандартов для определения других АФА приводит к тому, что результаты исследований подчас сильно разнятся между отдельными лабораториями.
Большое внимание в прошедшие годы уделялось оценке родительских профилей HLA. Однако большинство проведенных исследований, посвященных этой проблеме, включали очень небольшие группы и плохо контролировались. В целом ни в одном исследовании так и не удалось показать роль родительских профилей HLA в развитии ПНБ.
Более чем в 50 % случаев установить причину ПНБ не удается. Есть данные, что в этой ситуации последующая беременность без какого-либо предварительного лечения в 70 % случаев оканчивается рождением здорового ребенка.
Мониторинг во время беременности
Так как среди женщин, страдающих ПНБ, повышен риск развития внематочной беременности, с первых же недель беременности необходимо проведение тщательного клинического и УЗ мониторинга.
Известно, что уровни гонадотропинов и половых гормонов во время цикла, в котором происходит зачатие, имеют более высокие показатели, чем в других циклах. Однако уровни этих гормонов не сильно различаются между циклами, в которых происходит зачатие, независимо от исхода развившейся беременности (оканчивающейся срочными родами или выкидышем). В то же время, концентрация человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) после зачатия обычно ниже у женщин, беременность которых окончится выкидышем. Это позволяет предположить, что высокие показатели секреции гонадотропинов во время цикла, в котором происходит зачатие, вызваны стимулами, поступающими от эмбриона на преимплантационной стадии, и что эмбрионы с дефектом постимплантационной секреции чХГ имеют, вероятно, этот дефект еще до имплантации. Таким образом, низкие показатели чХГ могут быть прогностическим фактором раннего прерывания беременности.
Точное время, когда в крови беременной женщины можно оценить чХГ, не установлено, хотя известно, что она начинает определяться после имплантации эмбриона. В первые 10 недель беременности концентрация чХГ удваивается каждые 48 часов. Важно отметить, что неадекватное по времени изменение концентрации чХГ, хоть и является настораживающим фактом, не может заменить данные, получаемые при УЗ мониторинге.
Сравнение уровней ЛГ до и после зачатия показало, что его гиперсекреция ЛГ после зачатия ассоциируется с ранним прерыванием беременности.
В нормальной популяции после выявления сердцебиения плода вероятность благоприятного исхода беременности составляет в среднем 95 %. У женщин перенесших 2 и более выкидышей она не превышает 77 %. На значения этих показателей не оказывают влияние ни возраст матери, ни число перенесенных ранее выкидышей.
Если в сроке от 6 до 8 недель беременности частота сердечных сокращений (ЧСС) плода ниже 90 ударов в минуту, то велика вероятность, что эта беременность окончится выкидышем. Нижним пределом нормальной ЧСС плода в сроке 6 недель и выше считается 100 ударов в минуту. Это вывод был сделан по результатам большого исследования, в котором все плоды, ЧСС которых на сроке 7–8 недель беременности была ниже 100, погибли.
Определение индекса резистентности маточных артерий и субхорионических сосудов на сроке между 6 и 13 неделями беременности не имеет существенного прогностического значения в отношении исхода беременности.
Если к 7 неделе беременности в плодном пузыре не визуализируется плод, а плодный пузырь больше 15 мм в диаметре, то ставится диагноз анэмбриония.
Ряд авторов считают целесообразным проводить во время беременности оценку функции щитовидной железы и определение титра антитиреоидных антител.
Выявление титров АФА на фоне беременности может иметь значение для прогнозирования ее исхода. Отмечено, что продукция АФА значительно возрастает незадолго до прерывания беременности. Предполагается, что угнетение продукции АФА на ранних этапах беременности благоприятствует ее нормальному течению и исходу. Тем не менее большинство авторов сходятся на том, что повторное исследование АФА на ранних стадиях беременности как у женщин с антифосфолипидным синдромом, так и у тех, у кого титры этих антител были оценены до беременности, не способствует улучшению качества мониторинга последней.
Сообщения о влиянии активности натуральных киллеров (НК) на исход беременности предполагают, что оценка CD56 (фенотип НК-клеток), CD16 (Fc-рецептор, маркер активации НК-клеток) и других иммунофенотипов НК-клеток в периферической крови указывают на возможность прогнозирования течения и исхода беременности у женщин с ПНБ. Однако в крупном исследовании не удалось выявить различий в иммунофенотипах НК-клеток между женщинами с ПНБ, чьи беременности окончились выкидышами, и теми, кто выносили беременность до конца. Таким образом, оценка иммунофенотипов НК-клеток не обладает должной прогностической ценностью в отношении исхода беременности у женщин с ПНБ.
Определение ТН1, ТН2 и молекул адгезии в сыворотке периферической крови женщин с ПНБ также не позволяет прогнозировать исход беременности. Данные о повышении уровней TNF-альфа и других цитокинов в крови женщин, беременность которых окончилась выкидышами, в большей мере отражают последствия прерывания беременности и реакцию на гибель плода, поскольку в этом исследовании образцы крови были получены во время самих выкидышей.
Для прогнозирования исхода беременности может быть использована оценка ТН1-типа иммунной реакции на трофобласт. Пролиферативный ответ лейкоцитов периферической крови на антигены вируса гриппа и столбняка, выявленный на 6 неделе беременности, ассоциируется с риском прерывания беременности. Отсутствие такого ответа лейкоцитов указывает на благоприятный исход беременности.
Наблюдение за течением беременности у женщин с ПНБ должно осуществляться еженедельно, а в случае необходимости и чаще. Измерение концентрации бета-чХГ проводится с первого дня задержки менструации до того момента, пока уровень чХГ не будет находиться в интервале между 1000 и 5000 МЕ. В это время рекомендуется провести УЗИ с целью подтверждения маточной формы беременности. В дальнейшем УЗИ проводятся каждые 2 недели до срока, на котором произошло прерывание предыдущей беременности. Если при УЗИ определяется отсутствие сердечной деятельности плода, то рекомендуется проведение забора тканей плода для проведения кариотипирования.
После выявления сердечной деятельности плода дополнительные анализы крови уже не требуются. Определение уровня прогестерона не имеет клинического значения в мониторинге беременности, поскольку он секретируется импульсно и его уровень в системном кровотоке ниже, чем в маточном.
На более поздних сроках беременности в дополнение к УЗ мониторингу рекомендуется оценка уровня a-фетопротеина. Высокие значения концентрации этого белка могут указывать на наличие пороков развития нервной трубки, а низкие значения – на наличие хромосомных нарушений. Беспричинное повышение концентрации альфа-фетопротеина на 16–18 неделе беременности может указывать на возможность ее прерывания беременности во II-III триместрах.
Изучение кариотипа плода у женщин с ПНБ рекомендуется проводить не только во время беременности, но и в случае ее прерывания. Целесообразнее получать материал для исследования не во время самого выкидыша и удаления остатков плодного яйца, а сразу же после УЗ диагностирования гибели плода. Кроме генетических исследований, для определения причины прерывания беременности необходимо проведение фенотипической и морфологической оценки эмбриона. Важно отметить, что патологические изменения плаценты и децидуальной оболочки не являются отражением нарушений кариотипа. Гистологическое исследование соскоба в основном необходимо для выявления иммунологических причин прерывания беременности. Однако даже такие доказательные критерии антифосфолипидного синдрома, как децидуальная васкулопатия и обширные инфаркты плаценты, не могут достоверно указывать на роль иммунологических нарушений в прерывании беременности. Выявить, что есть причина, а что следствие морфологических изменений, не всегда возможно, поскольку точно такая же морфологическая картина может наблюдаться и вследствие внутриутробной гибели плода, обусловленной неиммунологическими причинами.
Лечение ПНБ
Несмотря на многочисленные сообщения, посвященные эффективности тех или иных методов лечения ПНБ, ни один из них не может рассматриваться как достоверно эффективный, поскольку все опубликованные исследования имеют погрешности с точки зрения их протоколов. Существуют 12 обязательных критериев для проведения исследований эффективности различных методов лечения ПНБ. К примеру, если исследование посвящено изучению эффективности терапии случаев заболевания с одной предполагаемой причиной, то из него должны быть исключены все женщины, у которых ПНБ не обусловлено этой причиной. На сегодня не опубликовано ни одного исследования, полностью соответствующего этим критериям.
ПНБ, обусловленное генетическими причинами
Парам, в которых хотя бы у одного партнера имеются врожденные генетические заболевания, рекомендуется обязательное консультирование генетиком. В случае выявления робертсоновских транслокаций гомологичных хромосом показано проведение ЭКО с донорской яйцеклеткой или спермой, в зависимости от того, у кого из партнеров обнаружены хромосомные нарушения. Это связано с тем, что партнер, имеющий робертсоновские транслокации гомологичных хромосом, всегда будет производить гаметы с анеуплоидией.
ПНБ, связанное с анатомическими факторами
Устранение всех мюллеровых аномалий производится оперативным путем. Для этой цели используются различные хирургические доступы. Так, для удаления внутриматочных перегородок наиболее часто применяется гистероскопический доступ.
В последующем таким больным назначается курс циклической гормональной терапии для улучшений регенераторных процессов. В целом эффект от лечения мюллеровых аномалий в отношении прогноза предстоящей беременности противоречив.
Наличие истмико-цервикальной недостаточности обычно требует наложения кругового шва на шейку матки на 14–16 неделях беременности. Операция противопоказана при маточном кровотечении, регулярной родовой деятельности и раскрытии наружного зева более чем на 4 см. Мнения по поводу эффективности этой операции неоднозначны. Показано, что в ряде случаев наложение кругового шва на шейку матки не снижает риск прерывания беременности.
ПНБ, обусловленное эндокринными и инфекционными факторами
Наиболее предпочтительным с точки зрения поддержания лютеиновой фазы является применение препаратов прогестерона.
Любая заместительная терапия должна, в первую очередь, отвечать одному очень важному требованию: то, чем мы замещаем недостающее вещество, должно быть максимально сходным с тем, что замещаем. За последнее время было создано достаточно много аналогов прогестерона, которые называют “прогестинами”. Они с успехом используются в различных клинических ситуациях. Их молекулы имеют сходство с прогестероном, но при этом подвергнуты определенной модификации, целесообразной с клинической точки зрения. Эти препараты достаточно эффективно используются также с целью заместительной терапии при недостаточности желтого тела, однако у каждого из них имеются свои недостатки, обусловленные побочными эффектами, связанными с изменениями в молекуле прогестерона. На сегодня существует только один препарат, молекула которого полностью идентична молекуле прогестерона, – это микронизированный прогестерон, который можно применять внутрь и вводить интравагинально. Всасываясь во влагалище, прогестерон непосредственно поступает в маточный кровоток, имитируя секрецию этого гормона желтым телом. При приеме внутрь концентрация прогестерона в плазме крови достаточна, и он в достаточном количестве поступает к матке, но все же из системного кровотока.
С целью поддержания лютеиновой фазы микронизированный прогестерон обычно назначается по 3 капсулы в день. В случае развития беременности введение препарата продолжается, при этом доза может быть увеличена до 10 капсул, в зависимости от конкретной клинической ситуации.
В дальнейшем доза постепенно снижается, в среднем на 1–2 капсулы в неделю. Препарат можно вводить вплоть до 20 недели беременности.
Хороший эффект при лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла достигается комбинацией микронизированного прогестерона с кломифеном, который обычно назначается с 5 по 9 день цикла в дозе 100 мг однократно на ночь. Суть такой комбинации заключается в том, что кломифен улучшает процесс созревания фолликула, иными словами, поддерживает первую фазу, создавая условия для формирования в последующем полноценного желтого тела, функцию которого, в случае необходимости, может поддержать прогестерон.
Если у женщины диагностируется нарушение функции щитовидной железы и других причин ПНБ выявить не удается, то правильно подобранное эндокринологом лечение может, вероятно, способствовать успешному протеканию беременности.
Инфекция является еще одной причиной ПНБ, при наличии которой лечение проводится по принципу ex juvantibus. Так как основными ассоциированными с ПНБ возбудителями являются микоплазмы и уреаплазмы, с целью их элиминации можно использовать офлоксацин по 200 мг 2 раза в день (10 дней), а затем вибромицин (или доксициклин) по 100 мг 2 раза в день (10 дней). Важно подчеркнуть необходимость параллельного назначения такой терапии обоим партнерам. Контрольное исследование на наличие указанных возбудителей производится через месяц после окончания антибиотикотерапии.
ПНБ, связанное с иммунологическими причинами
Так как антифосфолипидный синдром приводит к развитию тромбозов в плаценте, в основе его лечения лежит использование препаратов с антикоагулянтной активностью, таких как аспирин и гепарин. Для лечения этого синдрома применяют также кортикостероиды, однако их использование лимитируется многочисленными побочными эффектами на организм матери. Комбинация аспирина с гепарином является более эффективным средством лечения антифосфолипидного синдрома, чем комбинация аспирина с кортикостероидом. Вследствие высокого риска развития остеопороза, последние нельзя назначать одновременно с гепарином.
При использовании гепарина предпочтение отдается низкомолекулярным препаратам, вследствие их меньшего влияния на развитие остеопороза. Как показали исследования in vitro, гепарин также способен связывать aCL, что может объяснять снижение уровня этих антител у получающих его женщин.
В целом лечение антифосфолипидного синдрома не вполне безопасно, даже в случае использования низких доз аспирина. Это связано с риском развития тромбоцитопении, которая, в свою очередь, может привести к появлению ретроплацентарной гематомы, осложняющейся отслойкой нормально расположенной плаценты и гибелью плода. Порой при выборе терапии бывает достаточно трудно определить соотношение пользы и риска, так как поражение плаценты может происходить у женщин с антифосфолипидным синдромом и без проводимой терапии.
Начинать прием гепарина и аспирина до зачатия опасно — это связано с риском развития кровотечения во время овуляции. После зачатия аспирин обычно назначается в дозе 81 мг в день, а нефракционированный гепарин в дозе 10000–20000 МЕ подкожно. Как уже отмечалось выше, предпочтение должно отдаваться низкомолекулярному гепарину, доза которого составляет 2500–5000 МЕ.
Другими подходами к лечению антифосфолипидного синдрома являются плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулинов. Плазмаферез в настоящий момент не рассматривается как эффективный метод лечения ПНБ, поскольку целый ряд исследований показал отсутствие эффекта в тех случаях, когда он применялся изолировано. Использование иммуноглобулинов основано на их эффективности в отношении других аутоиммунных заболеваний.
Важно подчеркнуть, что хотя исследования, посвященные оценке эффективности лечения ПНБ, включая обусловленные иммунологическими причинами формы, не вполне отвечают критериям доказательности, проведение антикоагулянтной терапии антифосфолипидного синдрома все же представляется достаточно целесообразным.
Более проблематичным остается лечение ПНБ, обусловленной аллоиммунными факторами. Во многом это связано с отсутствием выверенных подходов к диагностике этих состояний.
Тем не менее при ТН1 типе иммунной реакции на антигены трофобласта можно использовать итравагинальное введение микронизированного прогестерона по 100 мг 3 раза в день, начиная с 3 дня после наступления овуляции до 20 недели беременности. Прогестерон иногда называют “натуральным иммуносупрессором”, так как в концентрации, определяемой в маточно-плацентарном кровотоке (10-5 моль/л), он способен ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию НК-клеток и активность цитотоксических Т-клеток. У женщин с верифицированной ТН1 иммунной реакцией на антигены трофобласта прогестерон может угнетать высвобождение ТН1 цитокинов и других эмбриотоксических факторов.
Хотя гипотеза о необходимости наличия блокирующих антител для нормального течения беременности была опровергнута, до сих пор ряд авторов советует использовать аллоиммунотерапию. Она включает активную иммунизацию с использованием лейкоцитов из периферической крови отца и пассивную иммунизацию внутривенным иммуноглобулином.
Важно отметить, что при недоказанной эффективности иммунизация лейкоцитами сопряжена с высоким риском (2%) развития побочных эффектов, которые могут угрожать жизни матери и плода. К их числу относятся: трансфузионный синдром, развитие аутоиммунной патологии, сенситизация эритроцитов и тромбоцитов, инфекции, прекращение внутриутробного развития плода, реакция по типу “трансплантат против хозяина” и тромбоцитопения, ведущая к неонатальной гибели плода. В этой связи вместо активной иммунизации при ПНБ стало широко популяризироваться использование внутривенных иммуноглобулинов. Однако ни в одном из исследований, посвященных их применению, не было получено достоверных данных об эффективности этого метода. Следует отметить и очень высокую стоимость такой терапии. К ее побочным эффектам относятся: гипотензия, тошнота и головная боль. У женщин с дефицитом IgA на фоне внутривенного введения иммуноглобулина возможно развитие анафилактического шока.
Можно рассчитывать, что в будущем стремительное развитие молекулярной иммунологии и трансплантационной биологии поможет создать новые подходы к иммунотерапии ПНБ. Их реализация во многом зависит от выявления и изучения инициализирующих антигенов, запускающих каскад иммунных реакций, приводящих к прерыванию беременности.
Другие терапевтические подходы
Для лечения ПНБ неясного генеза была предложена методика ЭКО и переноса эмбрионов. Проведенное исследование показало, что женщины с ПНБ имеют схожую с контрольной группой частоту наступления беременности, однако в 50 % случаев у них даже при использовании данного метода происходили выкидыши.
Высокоэффективным методом лечения ПНБ оказалось применение методики ЭКО с использованием донорской яйцеклетки. Согласно одному из исследований, частота срочных родов у женщин с ПНБ после проведения данной процедуры достигала 86 %, при этом частота выкидышей составила лишь 11 %. Авторы исследования предположили, что в основе репродуктивных нарушений лежит патология яйцеклетки. Можно надеяться, что ЭКО с использованием донорской яйцеклетки найдет при ПНБ достаточно широкое применение, особенно у женщин старше 35 лет, для которых характерен высокий процент яйцеклеток с дефектным хромосомным аппаратом.
Альтернативным подходом к решению этой проблемы может быть отказ от использования донорской яйцеклетки, в особенности при достаточном резерве фолликулярного аппарата яичников, и проведение преимплантационной генетической диагностики.
Одним из вариантов лечения ПНБ является неспецифическая терапия, направленная на снижение тонуса миометрия. Официальные рекомендации по лечению ПНБ отражены в письме Минздрава России от 11.04.2003 № 2510: “В терапии угрозы поздних выкидышей и преждевременных родов используются препараты магния – сернокислая магнезия внутривенно, внутримышечно, препарат Магне-В6, а также спазмолитики”. Применение при ПНБ препаратов магния вполне оправданно, так как во время беременности потребность в нем возрастает в 2–3 раза. Комбинированный препарат Магне-В6, содержащий 470 мг магния лактата и 5 мг пиридоксина гидрохлорида, широко применяется в гинекологической практике для предотвращения невынашивания, в т. ч. обусловленного повышенным тонусом миометрия.
С физиологической точки зрения, магний является катионом преимущественной внутриклеточной локализации. Он уменьшает возбудимость нейронов и нейромышечную передачу, участвует во многих энзиматических реакциях. Содержание магния в плазме крови в пределах от 12 до 17 мг/л указывает на его умеренный дефицит, ниже 12 мг/л – на выраженный дефицит. Магний и кальций являются в организме функциональными антагонистами, поэтому соединения магния препятствуют проникновению в клетки кальция и, таким образом, снимают мышечный спазм. Коррекция магнийдефицитного состояния пероральными формами магния позволяет снизить частоту и степень тяжести осложнений беременности, родов и послеродового периода. При их применении стабилизируется психоэмоциональное состояние: нормализуется сон, повышаются эмоциональная устойчивость и работоспособность.
В составе препарата Магне-В6 магния лактат сочетается с пиридоксином – коэнзимным фактором, участвующим во многих метаболических процессах и оказывающим антистрессовое действие. Магне-В6 можно принимать в течение всей беременности, начиная с 5–6 недели. Обычно его назначают по 1 таблетке 3 раза в сутки.
Прогноз
Вероятность решения проблемы ПНБ и рождения здорового ребенка в настоящий момент достаточно высока. Успех во многом зависит от возраста матери и числа перенесенных выкидышей. Очевидно, что большое значение имеет не только точное установление причины невынашивания, но и методичное построение тактики лечения пациентки, учитывающее все возможные последствия и результаты. Большое внимание должно уделяться раннему периоду беременности, поскольку в случае выявления сердечной деятельности плода на 5–7 недель беременности, вероятность удачного ее исхода составляет в среднем 77 %.
