Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных

Введение

Еще в 1969 г. профессор кафедры патологии Гарвардского университета Kilmer S. McCully предположил наличие связи между повышенным уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и заболеваниями артерий, изучая редкое генетическое заболевание, проявляющееся гомоцистеинурией (повышением содержание гомоцистеина в моче). Без лечения такие дети обычно умирали в раннем возрасте от инфаркта миокарда (ИМ) или мозговых инсультов, и при аутопсии McCully обнаружил, что их сосуды были повреждены и утолщены подобно изменениям у больных преклонного возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями [13]. Позже возникло предположение, что умеренная гипергомоцистеинемия, вызванная недостаточным потреблением с пищей витаминов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (фолиевой кислоты, B₁₂, B₆), является независимым фактором риска атеротромбоза.

Гомоцистеин – промежуточный продукт обмена при усвоении в организме животного белка – аминокислота, образующаяся в организме из другой аминокислоты – метионина, которым богаты продукты животного происхождения (мясо, молочные продукты и др.). Как и другие аминокислоты, гомоцистеин участвует в образовании белков организма. Метаболизм его происходит внутриклеточно с участием ряда ферментов, основные из которых – метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и цистатион-β-синтетаза. Гомоцистеин метаболизируется двумя путями: за счет переноса сульфатной группы, происходящего в присутствии витамина B₆, или реметилирования, осуществляемого в присутствии витамина B₁₂ и фолиевой кислоты [5].

Причины и последствия гипергомоцистеинемии

Нормальным считают уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне от 5 до 15 мкмоль/л. У детей и подростков этот показатель составляет около 5 мкмоль/л, в течение жизни средний уровень гомоцистеина увеличивается на 3–5 мкмоль/л, у мужчин он несколько выше, чем у женщин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие исходные уровни гомоцистеина у мужчин – большей мышечной массой. Концентрация гомоцистеина в плазме крови в пределах 15–30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипергомоцистеинемии, от 30 до 100 мкмоль/л – о промежуточной, а более 100 мкмоль/л – о тяжелой. По данным отечественных исследователей, гипергомоцистеинемия встречается более чем у 60 % больных ИБС [1]. Формирование гипергомоцистеинемии может быть связано с наследственными нарушениями обмена веществ (врожденной гетерозиготной недостаточностью ферментов, трансформирующих гомоцистеин в метионин), особенностями питания, воздействием некоторых медикаментов и другими факторами (см. таблицу).

К негативным эффектам гомоцистеина относят его прямое повреждающее действие на эндотелий артерий с развитием эндотелиальной дисфункции, способность стимулировать тромбообразование, активируя систему свертывания крови и агрегацию тромбоцитов, повышение митотической активности гладкомышечных клеток сосудов [6]. Предполагают, что под действием гомоцистеина происходит повреждение эндотелия кровеносных сосудов и в этих местах откладываются холестерин и тромбоциты крови, что предотвращает тромбирование сосуда и нарушение кровоснабжения органов, однако со временем приводит к уплотнению стенок артерий и сужению их просвета, развитию атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний, таких как ИМ и инсульт.

Более 75 клинических и эпидемиологических исследований, проведенных за последние 25 лет, доказали наличие связи между концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови и коронарным атеросклерозом, атеросклерозом сосудов нижних конечностей, инсультом, венозным тромбозом. Так, Nygard О. и соавт. (1997), обследовав 587 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС, выявили прямую корреляцию между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и смертностью. Через 4 года смертность среди пациентов с исходным уровнем гомоцистеина ниже 9 мкмоль/л составила 3,8 %, в то время как при уровне его выше 15 мкмоль/л – 24,7 % [14]. По сравнению с пациентами, имевшими уровень гомоцистеина ниже 9 мкмоль/л, риск смерти составил 1,9 при его уровне 9,0–14,9 мкмоль/л, 2,8 – при уровне 15,0–19,9 мкмоль/л и 4,5 – при уровне выше 20,0 мкмоль/л.

Мета-анализ проспективных исследований, проведенный Homocysteine Studies Collaboration в 2002 г., показал, что уменьшение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови на 25 % (примерно на 3 мкмоль/л) сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11 % (относительный риск (ОР) – 0,89, 95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,83–0,96), инсульта – на 19 % (ОР – 0,81; 95 % ДИ – 0,69–0,95) [7]. Согласно другим данным, риск развития сердечно-сосудистых катастроф увеличивается на 16 % при каждом повышении содержания гомоцистеина в сыворотке крови на 5 мкмоль/мл [22].

В исследовании Physicians' Health Study уровень гомоцистеина определяли у 14 916 мужчин в возрасте от 40 до 84 лет без признаков атеросклероза, которых затем наблюдали в среднем в течение 5 лет [19]. У 271 из них за время наблюдения развился ИМ (основная группа). Сопоставимые по возрасту и другим факторам риска атеросклероза мужчины без ИМ составили контрольную группу. Исходный уровень гомоцистеина в сыворотке крови в основной группе был достоверно выше, чем в контрольной (11,1 ± 4,0 и 10,5 ± 2,8 мкмоль/мл соответственно; p = 0,03). У мужчин с уровнем гомоцистеина, превышавшим верхнюю границу нормы на 12 %, выявлено трехкратное увеличение риска ИМ по сравнению с группой, имевшей более низкую концентрацию гомоцистеина. По мнению авторов, 7 % из 271 случая ИМ можно было связать с гипергомоцистеинемией.

Vasan R.S. и соавт. (2003) изучали связь между уровнями гомоцистеина плазмы натощак и частотой развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) почти у 2491 человека, исходно не имевшего в анамнезе ИМ и ЗСН [21]. Они были включены во Фремингемское исследование в 1979–1982 гг. и наблюдались вплоть до 1986–1990 гг., т. е. в период до обязательного обогащения зерновых продуктов фолатом. За 8 лет наблюдения у 156 человек развилась ЗСН. После поправки на известные факторы сердечно-сосудистого риска оказалось, что повышению плазменной концентрации гомоцистеина выше среднеполовых значений соответствовало стандартизованное отношение риска ЗСН 1,93 у женщин и 1,84 у мужчин. При увеличении уровня гомоцистеина риск ЗСН у женщин нарастал более постепенно.

По данным целого ряда исследований, гипергомоцистеинемия после коронарного шунтирования ассоциируется с повышенным риском рестеноза. Так, Kojoglanian S.A. и соавт. (2003) наблюдали за 202 пациентами, перенесшими чрескожное коронарное вмешательство [9]. У всех участников отмечалось полное исчезновение симптомов стенокардии в течение как минимум 6 месяцев после операции. По данным унивариационного анализа, с высоким риском рестеноза были сопряжены возраст, протяженность стента и уровень гомоцистеина. Однако, по данным мультивариационного логистического регрессионного анализа, только гипергомоцистеинемия была независимым предиктором риска рестеноза: больные с рестенозом имели средний уровень гомоцистеина 13,7 мкмоль/л, а пациенты без него – 9,6 мкмоль/л. Риск рестеноза достоверно повышался при уровне гомоцистеина 11,1 мкмоль/л (чувствительность – 75,0 %, специфичность – 76,9 %).

Faria-Neto J.R. и соавт. (2006) выявили корреляцию между выраженностью гипергомоцистеинемии и тяжестью поражения коронарных сосудов, оцененную с помощью ангиографии, а по данным Kazemi M.B. и соавт. (2006), у пациентов без других факторов риска ИБС существует прямая зависимость количества пораженных коронарных артерий от выраженности гипергомоцистеинемии [4, 8].

Возможности профилактики сердечно-сосудистых событий путем коррекции гипергомоцистеинемии

Выявленный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф, связанный с дефицитом фолиевой кислоты и витамина B₁₂, предполагает уникальную возможность профилактического лечения атеросклероза. Несколько крупных исследований проведены с целью изучения возможности коррекции гипергомоцистеинемии с помощью терапии фолиевой кислотой и витаминами B₁₂ и B₆ и оценки влияния такой терапии на риск развития сердечно-сосудистых событий; однако полученные данные разочаровали.

Согласно результатам исследования типа случай–контроль HOPE 2 (Heart Outcomes Prevention and Evaluation), применение фолиевой кислоты и витаминов B₆ и B₁₂ не уменьшает частоту основных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с атеросклерозом [11]. В исследование, продолжавшееся 5 лет, были включены 5522 пациента в возрасте 55 лет и старше, страдавшие сосудистой патологией или сахарным диабетом. Они получали терапию фолиевой кислотой (2,5 мг/сут), витаминами B₆ (50 мг/сут) и B₁₂ (1 мг/сут) либо плацебо. Прием витаминов снизил средний уровень гомоцистеина в сыворотке крови на 2,4 по сравнению с 0,8 мкмоль/л в группе плацебо, однако в целом частота сердечно-сосудистых событий была одинаковой в обеих группах – 18,8 и 19,8 % соответственно; в то же время частота инсультов достоверно снижалась в группе витаминотерапии: 4,0 против 5,3 % (ОР – 0,75, р = 0,03). При этом на фоне приема витаминов чаще отмечались госпитализации по поводу нестабильной стенокардии: 9,7 против 7,9 % (ОР – 1,24, р = 0,02).

Аналогичные результаты были получены и в рандомизированном исследовании Norwegian Vitamin Trial [3] у 3749 больных, перенесших в течение предшествующих 7 дней ИМ и получавших один из четырех вариантов терапии: фолиевую кислоту (0,8 мг/сут), витамин B₁₂ (0,4 мг /сут) + витамин B₆ (40 мг/сут); фолиевую кислоту (0,8 мг/сут) + витамин B₁₂ (0,4 мг /сут); витамин B₆ (40 мг/сут); плацебо. В течение 40 месяцев наблюдения средний уровень гомоцистеина снизился на 27 % при приеме сочетания фолиевой кислоты и витамина B₁₂, однако это не повлияло на первичные конечные точки исследования (повторный ИМ, инсульт, внезапная коронарная смерть): уровень риска составил 1,08 (95 % ДИ – 0,93–1,25; р = 0,31). В группе, принимавшей три витамина, риск развития сердечно-сосудистых событий даже несколько увеличился и составил 1,22 (95 % ДИ – 1,00–1,50, р = 0,05).

Согласно результатам исследования VISP (Vitamin Intervention for Stroke Protection), у некоторых пациентов высокие дозы витамина B₁₂ все же предупреждают развитие инсульта [18]. Это исследование было прекращено досрочно, поскольку не выявило различий в риске повторных сосудистых событий (инсульт, смерть, ИМ) среди 3680 больных с неивалидизирующим инсультом, получавших высокодозовую либо низкодозовую витаминотерапию, однако в последующем авторы решили выделить группу больных, которым были наиболее показаны высокие дозы витамина B₁₂. У всех участников VISP уровни B₁₂ в крови были нормальными, признаков нарушения всасывания витамина или нарушения функции почек не было; никто из участников исследования не принимал дополнительных витаминных препаратов, кроме назначавшихся в исследовании. В подгруппе из 2155 пациентов (37 % женщин), средний возраст которых составил 66 лет, терапия витамином B₁₂ в высоких дозах по сравнению с применением его в низких дозах достоверно влияла на конечные точки исследования (ишемический инсульт, ИБС, смерть), снижая их частоту на 21 %. Кроме того, оказалось, что эффективность высоких доз B₁₂ была выше при исходно повышенном уровне витамина в крови.

Однако, по мнению ряда авторов, эти исследования не могут служить основанием для прекращения попыток проведения витаминотерапии при гипергомоцистеинемии, поскольку:

1. Они имеют недостаточную статистическую базу [10].
2. Продолжительность лечения в них была недостаточной [15].
3. Существенное (на 24 %) снижение риска инсульта в группе лечения в исследовании HOPE 2 (относительный уровень риска – 0,75; 95 % ДИ – 0,59–0,97; p = 0,03) авторами недооценено [16].
4. Отрицательные результаты приведенных исследований могут быть связаны с применением чрезвычайно высоких доз фолиевой кислоты (превышающих обычно рекомендуемые в 2–6 раз), витамина B₁₂ (в 166–416 раз) и витамина B₆ (в 12–25 раз), что могло неблагоприятно влиять на клетки сосудов и миокарда, приводя к учащению различных осложнений и смерти среди пациентов с ИБС (Tomlinson D.R. и соавт.) [12].
5. Уровень гомоцистеина у пациентов, принявших участие в этих исследованиях, был менее 15 мкмоль/л, тогда как предыдущие исследования показали увеличение риска сердечно-сосудистых событий при его концентрациях выше этой величины [10].
6. Несмотря на то что в исследовании VISP (Toole J.F. и соавт., 2004) не выявлено благоприятного влияния снижения уровня гомоцистеина на прогноз пациентов, перенесших инсульт, отмечена постоянная существенная взаимосвязь между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и такими исходами заболевания, как инфаркт мозга, сердечно-сосудистые катастрофы и смерть [20]. Следовательно, терапия, направленная на снижение уровня гомоцистеина в сыворотке крови, приносит пользу пациентам, у которых на самом деле имеется гипергомоцистеинемия.

Проведенный Bazzano L.A. и соавт. (2006) мета-анализ, который включал результаты исследований NORVIT и HOPE 2, как и следовало ожидать, не выявил влияния терапии фолиевой кислотой со снижением уровня гомоцистеина на риск сердечно-сосудистых событий, в то время как анализ, выполненный Wald D.S. и соавт. в том же году, напротив, позволил авторам утверждать, что на сегодняшний день имеется достаточно доказательств для проведения терапии, направленной на снижение уровня гомоцистеина у пациентов с его высоким уровнем в сыворотке крови [2, 22, 23].

Клиническое исследование Ангиовита

В России группой ведущих ученых под руководством профессора З.С. Баркагана был разработан оригинальный препарат Ангиовит, специально предназначенный для коррекции гипергомоцистеинемии. Ангиовит выпускается в таблетках, покрытых защитной оболочкой, каждая из которых содержит фолиевую кислоту (5 мг), витамин B₆ (4 мг) и витамин B₁₂ (0,006 мг).

В клинических условиях витаминный комплекс был апробирован на 110 больных с ангиографически подтвержденной ИБС и гипергомоцистеинемией (среднее содержание гомоцистеина – 15,60 ± 2,05 мкмоль/л; в контрольной группе – 9,60 ± 0,42 мкмоль/л) [1]. После двухмесячного курса лечения в 89 % случаев уровень гомоцистеина в крови снизился в среднем на 28 % – с 15,60 ± 2,05 до 11,20 ± 1,02 мкмоль/л (р < 0,003). У 44 % больных с гипергомоцистеинемией уровень гомоцистеина в крови полностью нормализовался и лишь у 11 % концентрация его в сыворотке крови не изменилась, однако при последующем лечении (спустя 4 месяца) удалось добиться нормализации уровня гомоцистеина в крови и у этих пациентов. Параллельно отмечено уменьшение в крови концентрации эндотелина-1 – маркера повреждения эндотелия – с 0,39 ± 0,05 до 0,27 ± 0,04 нг/мл (р < 0,001). Снижение в крови уровня гомоцистеина сопровождалось улучшением перфузии миокарда у 83 % больных, что подтверждается данными, полученными при проведении эмиссионной нагрузочной томосцинтиграфии миокарда, повышением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии более чем на 50 %, а также (по данным ультразвукового исследования высокого разрешения) уменьшением толщины интима/медиа сонных артерий (в среднем на 12 %, р < 0,02). У 88 % пациентов, получавших витаминный комплекс, наблюдалось повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение общего состояния. Ухудшения самочувствия больных, связанного с приемом витаминного комплекса, а также побочных эффектов отмечено не было.

Заключение

Таким образом, можно считать доказанным, что дефицит в организме фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂ приводит к формированию гипергомоцистеинемии, которая способствует возникновению и неблагоприятному клиническому течению различных заболеваний, в первую очередь болезней сердечно-сосудистой системы (ИМ, ишемического инфаркта головного мозга). Гипергомоцистеинемия поддается фармакологической коррекции с помощью витаминов группы В, однако вопрос о том, насколько это способствует предотвращению сердечно-сосудистых катастроф, остается открытым и требует дальнейшего изучения.