Метамизол натрия (Дипирон, Анальгин) – производное пиразолона с анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, появился на фармацевтическом рынке в 1921 г. и широко использовался во всем мире как безрецептурный препарат. В 60-х гг. стали появляться сведения о том, что, подобно другим пиразолонам, метамизол может вызывать серьезные побочные реакции, включая летальные исходы, прежде всего, вследствие поражения системы кроветворения. Агранулоцитоз, развивающийся у некоторых пациентов при пероральном и внутривенном введении метамизола натрия, послужил причиной его отзыва с фармацевтического рынка многих стран, однако в других – он продолжает широко использоваться, в т.ч. и как безрецептурное средство [1].
Производители препарата – немецкие фармацевтические компании Hoechst и Boehringer-Mannheim настаивали на безопасности метамизола и утверждали, что миелотоксические реакции при его применении встречаются крайне редко. С целью определения частоты агранулоцитоза компании организовали большое международное эпидемиологическое исследование – International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study (IAAAS) [2]. По его данным, частота агранулоцитоза, ассоциируемая с использованием метамизола, составила примерно 1:1000000. Однако результаты исследования IAAAS, обнародованные в 1986 г., были подвергнуты сомнению во многих публикациях, в связи с ошибками в сборе данных и неадекватным надзором. Кроме того, неправильно проводился сам расчет частоты миелосупрессивного эффекта. При расчете был использован показатель «одна неделя применения» вместо показателя «количество случаев в год» [3]. Если пересчитать результаты с применением последнего показателя, то 1 случай агранулоцитоза приходится на 20 тыс. случаев применения препарата в год, т.е. частота осложнения составляет 1:20000 [3].
В ФРГ, по данным исследование IAAAS, в 1985 г. было зарегистрировано около 100 случаев агранулоцитоза, связанных с применением метамизола. За этот период препарат был назначен примерно 3 миллионам пациентов, получившим приблизительно 10 миллионов упаковок. По расчетам, 1 случай агранулоцитоза приходился на 30 тыс. пациентов, применявших препарат [4]. Эти данные стали основанием для введения регуляторных мер. В 1986 г. в ФРГ был запрещен безрецептурный отпуск метамизола натрия, а его применение было ограничено следующими показаниями [4]:
- острая сильная боль вследствие травмы или оперативного вмешательства;
- боль при коликах;
- боль при злокачественных новообразованиях или другие сильные боли, хронические боли при отсутствии эффекта или наличии противопоказаний к другим терапевтическим средствам;
- высокая температура, которую не удается снизить другими средствами.
Впоследствии в Германии были запрещены все комбинированные препараты, содержащие метамизол натрия. Причиной запрета послужило опасение, что при назначении комбинации врачи не всегда учитывают риск осложнений, связанных с отдельными ингредиентами, входящими в ее состав. Кроме того, результаты клинических исследований показали, что комбинации метамизола натрия с питофеноном и другими спазмолитиками не имеют каких-либо преимуществ по сравнению с одним метамизолом.
Однако торговые наименования комбинированных препаратов были настолько популярны, что немецкие производители комбинаций, изъяв из их состава спазмолитик, сохранили за монокомпонентными средствами популярные названия комбинаций. Более того, в инструкции фирмы Hoechst в описании фармакологических свойств монокомпонентных Баралгана М и Баралгина М сохранилось указание на спазмолитическое действие, которым метамизол не обладает. Такая информация в 1998 г. поступила из Индии на интернетовскую конференцию «E-Drugs». К сожалению, в том же году ее опубликовали и некоторые популярные российские справочники лекарственных средств.
Применение метамизола было строго ограничено или запрещено во многих странах. В частности, в документе ВОЗ «Объединенный перечень продуктов, потребление и/или продажа которых была запрещена, которые были отозваны, строго ограничены к применению или не разрешены правительствами» («Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by Governments» 1987 г.) опубликованы сведения о том, что метамизол натрия запрещен или ограничен к применению в Австралии, Норвегии, Филиппинах, США, Италии, Дании, Саудовской Аравии, Бангладеш, Германии, Египте, Израиле, Греции, Мексике, Перу, Сингапуре, Швеции и Венесуэле.
Первой страной, запретившей импорт метамизола, стала Австралия (1965 г.). В дискуссии, развернутой по запросу молдавского центра лекарственной информации DrugInfo на конференции «E-Drugs» в 2002 г., представитель Австралии высказал мнение о том, что в настоящее время мало кто из австралийских врачей знает о существовании такого препарата, как метамизол натрия.
В Норвегии применение метамизола запрещено в 1976 г. В 1977 г. в Филиппинах запрещен его рецептурный отпуск. Использование (только под тщательным контролем врача) ограничено случаями серьезных и угрожающих жизни ситуаций, когда другие жаропонижающие препараты неэффективны. В инструкцию по применению включено предупреждение о риске развития фатальных агранулоцитозов.
В том же году Агентство по лекарственным средствам и пищевым продуктам США (FDA) не разрешило применение препарата, несмотря на его высокую эффективность в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства. Это решение было обусловлено тем, что фатальный агранулоцитоз невозможно предусмотреть и предупредить даже при частом контроле картины крови, так как он может развиться в течение нескольких часов после приема препарата. FDA пришло к выводу о том, что потенциальный риск от применения метамизола значительно превышает его пользу.
В Кувейте в 1978 г. запрещены все лекарственные формы метамизола, кроме инъекционных, которые можно использовать в экстренных ситуациях. В 1979 г. в Италии изъяты с рынка инъекционные препараты, содержащие более 1 грамма метамизола, и включающие его комбинированные препараты для внутривенного введения, а в Дании запрещены все метамизол-содержащие препараты для системного применения. В 1980 г. аналогичное решение принято Саудовской Аравией. Однако в последнем случае причиной запрета стал не агранулоцитоз, а сообщения о развитии у больных анафилактического шока. Возможный риск анафилактического шока послужил основанием и для запрещения регистрации препаратов, содержащих более 1 г метамизола, в Египте (1983 г.).
Данному побочному эффекту метамизола уделяется значительно меньше внимания, чем угнетающему действию на костный мозг. Однако результаты мониторинга побочных реакций в больницах Германии свидетельствуют, что сосудистый шок, вызванный метамизолом, наблюдается в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз [4]. Смертность при этом составляет 30-50%. Важно отметить, что вследствие разрушения клеток сосудистого эндотелия, обусловленного их гиперчувствительностью к метамизолу, артериальное давление не удается поднять ни с помощью кровезаменителей, ни сосудосуживающих препаратов. В Германии одной из причин запрета инъекционных комбинированных препаратов метамизола явилась смерть от анафилактического шока председателя Комитета по лекарствам Германской медицинской ассоциации, вызванная одним из них.
Метамизол может вызывать и другие побочные эффекты, связанные с иммунными нарушениями: гепатит, альвеолит, интерстициональный нефрит, пневмонию и серьезные кожные реакции – синдромы Лайелля (токсический эпидермальный некролиз) и Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) [5]. В авторитетном международном справочнике лекарственных средств MARTINDALE, The Extra Pharmacopoeia (Thirtieth Ed., 1993) говорится, что в связи с риском серьезных побочных реакций применение метамизола оправдано только в угрожающих жизни ситуациях, когда отсутствует альтернатива. Во многих странах, где применение метамизола ограничивается, он используется именно с этой целью, например, для облегчения боли у больных с терминальными состояниями или для лечения гиперпирексии (табл.).
В последние годы перечень государств, в которых ограничено или запрещено использование метамизола натрия, постоянно расширяется. Регуляторные меры по отношению к метамизолу введены примерно в 40 странах. Есть страны, в которых он никогда не был зарегистрирован, например, Великобритания. Среди западноевропейских государств метамизол относительно широко представлен на фармацевтическом рынке Франции: в виде монокомпонентного препарата он зарегистрирован под 2 торговыми наименованиями, в виде комбинаций – под 5 (из них 2 комбинации с кофеином, 2 – со спазмолитиками и 1 – с кодеином). Однако в большинстве стран Западной Европы запрещены как монокомпонентные, так и комбинированные препараты метамизола.
В мире уже существует опыт «двойного» запрещения препарата. На шведском фармацевтическом рынке метамизол присутствовал с 1934 г. по 1974 г. В 1974 г., по рекомендации Агентства по лекарственным средствам, он был добровольно изъят с рынка производителями, в связи с побочными эффектами и, в первую очередь, риском агранулоцитоза. По подсчетам, частота агранулоцитоза составила в Швеции 1:3000 [6].
Однако в 1995 г., с учетом результатов большого эпидемиологического исследования, о котором упоминалось выше, регуляторные органы страны пришли к заключению, что метамизол является эффективным, дешевым и достаточно безопасным средством. Это послужило основанием для его повторного разрешения при условии тщательного контроля за побочными реакциями. Метамизол был зарегистрирован для применения по ограниченным показаниям: кратковременное контролирование острой умеренной или тяжелой боли, возникающей при повреждении тканей, например, вследствие хирургических вмешательств или колик мочевыводящих и желчевыводящих путей.
После повторного разрешения в шведское Агентство по лекарственным средствам поступило 7 сообщений о развитии агранулоцитоза при использовании метамизола, из них в 6 случаях препарат принимали внутрь. Согласно заключению Агентства, частота агранулоцитоза составила 1:1700, оказавшись значительно выше предполагаемой. В 1999 г., на основании результатов мониторинга побочных реакций, метамизол был повторно отозван с фармацевтического рынка Швеции.
В настоящее время шведским Агентством по лекарственным средствам опубликованы полные данные [7], которые позволяют считать, что ассоциированный с метамизолом агранулоцитоз встречается еще чаще – 1: 1439. Всего в стране зарегистрировано 52 случая серьезных поражений крови под влиянием метамизола, 15 из которых имели летальный исход. Агранулоцитоз наблюдался в 43 случаях (10 летальных исходов). Эти данные очень близки к полученным в 50-е гг. в отношении аминопирина.
Как следует из таблицы, метамизол натрия запрещен не только в западноевропейских странах, Северной Америке и Австралии. Его применение не разрешено во многих развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки. В целом (с разными формулировками) все препараты и лекарственные формы метамизола запрещены или не разрешены к применению в 19 странах. Единственным регионом, где метамизол продолжает широко использоваться, остается Восточная Европа, включая республики бывшего Советского Союза и страны, входившие в соцлагерь. Исключение составляет бывшая Чехословакия, где применение всех препаратов, содержащих метамизол, было взято под контроль еще в 1992 г.
В Монголии, помимо коммерческих препаратов метамизола (Анальгин), в аптеках вручную фасуются большие его упаковки, продающиеся без рецепта. В Хорватии, по данным B. Vrhovac, теоретически метамизол относится к рецептурным препаратам, но на практике его можно свободно купить в любой аптеке. Анализ историй болезни пациентов, находившихся в одном из гематологических отделений хорватской клиники с диагнозом агранулоцитоз, показал, что 25% пациентов принимали метамизол.
В Болгарии метамизол (Анальгин) относится к числу наиболее часто назначаемых препаратов, что частично объясняется тем, что страна является одним из основных его производителей. Аналогичная ситуация сложилась в России и республиках бывшего Советского Союза. В основе широкого распространения метамизола в этих странах лежат, по-видимому, три взаимосвязанных фактора: 1) традиционное для Восточной Европы предубеждение по отношению к анальгетикам опиоидного ряда (с этой проблемой столкнулись во время войны в Боснии); 2) исторически сформировавшиеся предпочтения врачей и потребителей лекарств и 3) сильное влияние производителей метамизола в этом географическом регионе.
Часто метамизол поступает в бывшие страны соцлагеря в качестве гуманитарной помощи. Доноры утверждают, что он является альтернативой опиоидным анальгетикам, которые не могут быть переданы как гуманитарная помощь.
В последние годы в странах СНГ и республиках Балтии наблюдаются некоторые позитивные изменения. Так, в Армении с 2000 г. прекращена регистрация таблеток и инъекционных растворов метамизола [8]. Последние заменены на растворимый аспирин. Однако зарегистрированный ранее метамизол (Анальгин) будет оставаться на рынке до окончания срока регистрации. Комбинированные препараты, содержащие метамизол, все еще продолжают регистрироваться.
В Литве в сентябре 2000 г. Государственное Агентство по контролю медикаментов отказало, из соображений безопасности, в перерегистрации комбинированных препаратов, содержащих метамизол натрия, фенпиверина бромид и питофенона гидрохлорид [9].
В Молдове активную борьбу за изъятие метамизола ведет информационный центр DrugInfo, широко использующий возможности выпускаемого им бюллетеня [4].
Проблемы безопасности анальгина неоднократно поднимались А.В. Астаховой на страницах российского бюллетеня «Безопасность лекарств» и в других периодических изданиях. Как свидетельствует международный опыт, информированность врачей и потребителей лекарств о серьезных побочных реакциях метамизола может привести к значительному снижению объемов его потребления.
Так, ретроспективный анализ карт амбулаторных больных, проведенный в одном из медицинских учреждений Камеруна, показал, что в 1992 г. Дипирон (метамизол), содержался в 48% назначений. В конце 1992 г. независимый бюллетень (Precriber’s bulletin) опубликовал большой обзор о Дипироне. Этот номер бюллетеня был разослан всем врачам, медицинским сестрам, акушеркам и фармацевтам. В результате, в 1993 г. количество назначений Дипирона в том же медицинском учреждении снизилось до 9% [10]. Рассмотрение метамизола, в частности, содержащих его комбинированных препаратов, стоит в планах Фармакологического комитета России. В частности, Комитет принял решение о запрещении безрецептурного отпуска Анальгина для применения в возрасте до 15 лет. Однако, наряду с регуляторными мерами, в этом направлении следует проводить и большую образовательную работу, поскольку, как уже указывалось выше, существуют мощные факторы, противодействующие введению ограничений на применение анальгина в России. К последним попыткам оставить метамизол на восточноевропейском рынке можно отнести теорию этнических различий в реакциях на препарат.
