Противоэпилептические препараты (ПЭП) широко применяют в медицине не только для лечения и профилактики судорожных состояний различного генеза, но и при других заболеваниях - биполярном расстройстве, нейропатиях, мигрени, эссенциальном треморе, ажитации и агрессии у больных с деменцией и т. д. С учетом того факта, что только эпилепсией в мире страдают более 40 млн человек, от безопасности ПЭП зависит качество жизни значительной части населения. Безопасность и переносимость ПЭП оказывают существенное влияние на стоимость терапии, прямые и непрямые расходы системы здравоохранения и общества в целом.
Профиль безопасности ПЭП
ПЭП принято делить на традиционные ("старые") и "новые", введенные в медицинскую практику преимущественно в 1990-х гг. К первой группе относят фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, этосуксимид, вальпроевую кислоту и бензодиазепины. Основными представителями ПЭП второго поколения являются вигабатрин, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, фелбамат и зонисамид.
Барбитураты
В настоящее время барбитураты рассматривают в качестве препаратов резерва для лечения пациентов, не переносящих другие антиконвульсанты. Это обусловлено прежде всего их низкой безопасностью и плохой переносимостью. Барбитураты, во-первых, обладают самым высоким потенциалом нейротоксичности в группе противосудорожных средств, во-вторых, являются мощными индукторами микросомальных ферментов (особенно фенобарбитал). Они неблагоприятно влияют на когнитивные функции, поведение и настроение, вызывая обычно у взрослых лиц депрессию. Напротив, у детей они зачастую приводят к возникновению гиперактивности, бессонницы и агрессии. При применении фенобарбитала часто наблюдаются кожные сыпи. При длительном использовании препарата возможно развитие физической зависимости, а при резком прекращении лечения - возникновение судорог, поэтому его отмену следует проводить на протяжении нескольких месяцев [1]. К побочным эффектам, развивающимся при длительном применении фенобарбитала, относятся мегалобластическая анемия, остеомаляция, остеопороз, поражения соединительной ткани (включая контрактуру Дюпюитрена), повышение риска падений и переломов у пожилых.
Примидон и метилфенобарбитал подвергаются метаболизму в печени с образованием фенобарбитала (примидон образует и другие активные метаболиты). Их побочные эффекты аналогичны таковым фенобарбитала, однако примидон переносится хуже фенобарбитала, чаще вызывая побочные эффекты [2].
Барбитураты кумулируются в организме при нарушениях функции печени и тяжелых поражениях почек, приводя к развитию нейротоксических реакций, поэтому таким больным необходима коррекция их дозы.
Бензодиазепины
В качестве противосудорожных средств применяют преимущественно диазепам, клоназепам и клобазам. Их распространенным побочным эффектом является седация. При применении клобазама она выражена в меньшей степени, чем при применении диазепам и клоназепама. К числу побочных эффектов клоназепама также относятся атаксия, нарушение координации, поведенческие и личностные расстройства. Отмена препарата ассоциируется с "рикошетной" бессонницей, волнением, тремором, психозом и усилением судорог [1].
У больных с нарушением функции печени все бензодиазепины могут провоцировать развитие комы, поэтому их применения у этих пациентов следует по возможности избегать.
Этосуксимид
Этосуксимид обладает узким спектром противоэпилептической активности и преимущественно используется для лечения пациентов с абсансами, реже - с миоклоническими судорогами. Его наиболее частые побочные эффекты включают раздражение слизистой оболочки желудка, анорексию, боль в животе, тошноту и рвоту. Описаны случаи развития дискразий крови, в т. ч. с фатальным исходом. Однако при своевременном снижении дозы или отмене препарата картина крови нормализуется [1].
Карбамазепин
Побочные эффекты карбамазепина возникают у трети получающих его пациентов, плохая переносимость является причиной отмены препарата примерно у 5 % больных [3, 4]. Широкораспространенные побочные эффекты карбамазепина носят дозозависимый характер. Он негативно влияет на когнитивные функции, однако в меньшей степени, чем барбитураты и фенитоин. У 5-10 % больных карбамазепин вызывает кожные сыпи [4]. Риск развития тяжелого синдрома гиперчувствительности и тяжелых гематологических осложнений, а также высокий потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий ограничивают применение карбамазепина в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве и средства для лечения нейропатий [5]. Карбамазепин индуцирует ферменты печени, вызывая аутоиндукцию собственного метаболизма [6]. При применении в высоких дозах он может вызывать гипонатриемию. Среди серьезных побочных реакций, описанных при применении карбамазепина, - синдром Стивенса-Джонсона (ССД), панкреатит, печеночная недостаточность, сывороточная болезнь, апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, сердечные аритмии.
Больным с тяжелым поражением печени во избежание кумуляции необходимо снижать дозу карбамазепина. Его следует с осторожностью применять и при нарушении функции почек.
Фенитоин
Побочные эффекты фенитоина развиваются примерно у половины получающих его пациентов, требующие отмены препарата, - у 10 % [7]. К дозозависимым побочным эффектам относятся атаксия, нистагм, вялость, сонливость, неотчетливая речь и гематологические поражения, в связи с чем в период лечения необходимо часто делать анализы крови. Фенитоин оказывает более выраженное негативное влияние на когнитивные функции, чем карбамазепин и вальпроат [9]. К числу часто регистрируемых побочных эффектов относятся агрессия, седация, нарушения памяти и депрессия [8, 9].
Реакции гиперчувствительности к фенитоину могут проявляться кожными сыпями, дискразиями крови, повреждением печени, лихорадкой и почечной недостаточностью.
Профиль побочных эффектов фенитоина при длительном применении хуже, чем у большинства других антиконвульсантов. Вмешиваясь в метаболизм фолиевой кислоты и витамина D, он может вызывать мегалобластическую анемию и остеомаляцию, а также гиперплазию десен, гирсутизм и аггравацию угрей [1, 7, 8].
Коррекция доз фенитоина необходима при нарушении функции печени. К его недостаткам относится и нелинейная фармакокинетика.
Вальпроат
Вальпроат обладает широким спектром противосудорожного действия и эффективен при всех типах судорожных припадков. В целом он переносится лучше других традиционных и многих новых ПЭП [10]. Побочные эффекты препарата чаще носят легкий и обратимый характер. Многие из них, например тремор, являются дозозависимыми. Важное преимущество вальпроата перед рядом других антидепрессантов - низкий риск обострения судорожного синдрома.
К самым распространенным побочным эффектам препарата относятся тремор, стимуляция аппетита, приводящая к прибавке в весе, утончение или потеря волос (в большинстве случаев обратимого характера). Частоту и выраженность желудочно-кишечных побочных эффектов, развивающихся обычно в начале лечения, можно снизить, если принимать вальпроат во время или после приема пищи [8]. Седация при монотерапии вальпроатом наблюдается редко, чаще она развивается при его одновременном приеме с барбитуратами [2].
Не зависящие от дозы побочные эффекты вальпроата, такие как гепатотоксичность, развиваются редко - менее чем у 1 из 20 тыс. пациентов, чаще у детей, особенно в возрасте до 3 лет, с тяжелыми нарушениями обучения и/или сопутствующими метаболическими расстройствами [3]. Гепатотоксические реакции также могут возникать в первые 6 месяцев (максимальный риск - между 2-й и 12-й неделями) комбинированной терапии вальпроатом с другими антиконвульсантами [8]. Назначения вальпроата больным с поражениями печени следует избегать.
К числу редких серьезных побочных реакций, развивающихся, как правило, при применении высоких доз препарата, относятся панкреатит и тромбоцитопения. Больным с нарушением функции почек необходимы коррекция дозы вальпроата и мониторинг его концентраций в крови.
Окскарбазепин
Окскарбазепин является пролекарством, активирующимся после метаболизма в печени. В отличие от карбамазепина при его метаболизме не образуется эпоксид, обусловливающий большинство побочных реакций первого препарата [11]. В целом окскарбазепин переносится лучше карбамазепина и реже вызывает тошноту, головокружение и сонливость [12]. Тем не менее в пяти клинических исследованиях окскарбазепина, где он применялся в виде монотерапии, побочные эффекты регистрировались у 75-90 % пациентов. Наиболее частыми из них были сонливость, головная боль, головокружение, тошнота, усталость, сыпь и диплопия [13]. Побочные реакции явились причиной отмены окскарбазепина примерно у 8 % пациентов.
Несмотря на то что кожные реакции при применении окскарбазепина возникают реже, чем при лечении карбамазепином, гиперчувствительность к нему наблюдается у 20-30 % пациентов c повышенной чувствительностью к карбамазепину [14]. Гипонатриемия при лечении окскарбазепином наблюдается чаще, чем при лечении карбамазепином [15]. По профилю переносимости окскарбазепин превосходит фенитоин и сходен с вальпроатом [13].
Ламотриджин
Самым распространенным побочным эффектом ламотриджина являются кожные сыпи. Они возникают у 5-10 % больных, обычно в первые шесть недель лечения. Тяжелые кожные реакции чаще развиваются при быстрой титрации доз или применении высокой начальной дозы [16]. Их риск также увеличивается при одновременном применении c вальпроатом. Тяжелые аллергические реакции типа ангионевротического отека, ССД и токсического эпидермального некролиза встречаются редко [13, 17]. Другие потенциально опасные реакции - тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, панцитопения.
К распространенным побочным эффектам препарата также относятся нарушения зрения, диплопия, головокружение и головная боль. Он может вызывать сонливость или бессонницу, нарушение координации, тошноту и рвоту. При применении ламотриджина в высоких дозах может возникать тремор. Эпизодически наблюдается потеря веса. Описано ухудшение под влиянием ламотриджина контроля судорог [18]. На когнитивные функции препарат влияет мало.
Габапентин
Габапентин обладает нестабильной фармакокинетикой, которую следует иметь в виду при профилактике побочных эффектов. Его абсорбция зависит от дозы и колеблется от 60 % при применении в дозе 1,2 г/сут до 35 % в дозе 4,8 г/сут [12]. Препарат не подвергается метаболизму и выделяется в неизмененном виде почками, поэтому больным с нарушением функции почек его дозу необходимо снижать.
Наиболее распространенными побочными эффектами габапентина являются сонливость, усталость, головокружение, тошнота, головная боль и атаксия. Примерно у 23-34 % пациентов он также вызывает прибавку в весе в среднем на 5-10 % [19], диплопию и тремор. При применении препарата описаны и такие серьезные нежелательные реакции, как ССД, панкреатит [2] и поражения печени [20]. В клинических исследованиях габапентина частота нарушения функции печени составила менее 1 %, однако количество спонтанных сообщений об этом побочном эффекте при постмаркетинговом надзоре не обнародовано.
Габапентин может вызывать усиление судорог, двигательные, психические [18] и поведенческие расстройства, включая агрессию, повышенную возбудимость и приступы гнева [19]. Особенно часто они возникают у детей с задержкой развития и исходными нарушениями поведения. Как правило, эти симптомы саморазрешаются после отмены препарата [19].
В отличие от большинства других ПЭП габапентин не вызывает синдрома отмены даже при быстром снижении доз.
Леветирацетам
Леветирацетам относится к наиболее хорошо переносимым антиконвульсантам. Его побочные реакции обычно носят легкий или умеренный характер [22]. К числу наиболее распространенных побочных эффектов относятся сонливость, астения и головокружение, которые обычно возникают в первый месяц лечения [23]. У больных эпилепсией в клинических исследованиях II/III фазы сонливость встречалась в 14,8 % случаев (против 8,4 % в группе плацебо), астения в 14,7 % (против 9,1 %), инфекция, преимущественно простуда, в 13,4 % (против 7,5 %) и головокружение в 8,8 % (против 4,1 %) [24].
Недавно в большом фармакоэпидемиологическом исследовании (1394 взрослых пациента) было показано, что леветирацетам чаще других новых ПЭП вызывает психические и поведенческие расстройства, которые явились причиной его отмены почти у 9 % больных [25]. Побочные эффекты со стороны ЦНС часто наблюдались и в небольшом исследовании (n = 36) у детей. В этом исследовании самым частым (27 %) побочным эффектом леветирацетама оказался тремор [26]. Усталость зарегистрирована у 20 % детей, раздражительность и снижение когнитивной функции - у 2 пациентов. Плохая переносимость стала причиной отмены леветирацетама у 8 % пациентов.
Больным с нарушением функции почек необходима коррекция дозы препарата.
Топирамат
Распространенные побочные эффекты топирамата возникают примерно у трети больных и включают головокружение, усталость, парестезии, атаксию, седацию и сонливость. При применении высоких доз препарата достаточно часто встречаются когнитивные расстройства (аномальное мышление, нарушение концентрации внимания, трудности с подбором слов) и другие побочные эффекты со стороны ЦНС [27]. Нейропсихическую токсичность препарата можно снизить, если начинать лечение с дозы 25 мг/сут с последующей медленной эскалацией на 25 мг каждые 2 недели [28].
В первые 3 месяца лечения обычно наблюдается снижение веса, пик этого эффекта приходится на период между 12-м и 18-м месяцами терапии, затем вес имеет тенденцию к нормализации [27, 28]. Максимальное снижение веса наблюдается при применении высоких доз и комбинированной терапии с вальпроатом или карбамазепином [27].
При лечении топираматом могут развиваться парестезии и нефролитиаз, которые связывают с его слабым ингибирующим действием на карбоангидразу. Частота нефролитиаза составляет примерно 1,5 % и в 2-4 раза превышает таковую для населения в целом [29]. С целью снижения риска нефролитиаза рекомендуется адекватная гидратация (6-8 стаканов воды в сутки) [27]. Препарат может вызывать закрытоугольную глаукому, гипогидроз и метаболический ацидоз.
Тиагабин
Тиагабин активно метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять при нарушении функции печени и не назначать при ее тяжелых поражениях [30]. Следует также избегать создания высоких концентраций препарата в крови, т. к. они ассоциируются с головокружением [21]. Последнее наряду с сонливостью и головной болью было самым распространенным побочным эффектом тиагабина в клинических исследованиях. Для уменьшения головокружения тиагабин рекомендуется принимать во время еды [31]. Другие побочные эффекты препарата включали атаксию, тремор, усталость, желудочно-кишечные расстройства и депрессию.
В большинстве случаев побочные эффекты тиагабина носят легкий и транзиторный характер (проходят в течение месяца). Они чаще наблюдаются у лиц с нарушением функции печени [32].
Препарат может вызвать нервозность, эмоциональные изменения, спутанность сознания, сыпь, парестезии, амблиопию, нистагм, нарушения цветового зрения и бессудорожный эпилептический статус. Идиосинкразические реакции при применении тиагабина не описаны [31, 33].
Вигабатрин
Основными серьезными побочными эффектами вигабатрина являются депрессия, психоз и сужение полей зрения вследствие поражения сетчатки. Последний побочный эффект развивается при длительной терапии (несколько лет) у 30-50 % пациентов, в большинстве случаев протекает бессимптомно и носит необратимый характер, поэтому лечение препаратом должно проводиться под регулярным контролем зрения [34]. В связи с риском окулотоксичности вигабатрин не зарегистрирован в США [35].
Вигабатрин редко вызывает когнитивные нарушения, но достаточно часто поведенческие - ажитацию и раздражительность [36]. Серьезные психические реакции (психоз/депрессия) развиваются у 7 % пациентов [37]. При применении вигабатрина описаны обострения абсансов и миоклонических судорог, небольшая прибавка в весе [36].
Фелбамат
Наиболее распространенными побочными эффектами фелбамата являются бессонница, раздражительность, анорексия, тошнота и головная боль [30]. Относительно часто отмечаются рвота, анорексия, сонливость, запор, диплопия, сыпь и потеря веса.
Применение фелбамата ассоциируется с относительно высокой частотой апластической анемии и печеночной недостаточности, поэтому его назначение рекомендуется лишь в исключительных случаях и под строгим контролем врача [18, 38, 39]. В странах Европейского союза применение фелбамата запрещено [35]. К редким серьезным побочным реакциям фелбамата также относится ССД.
Перед назначением препарата рекомендуется исследовать функцию печени и картину крови и на основании результатов этих тестов оценить соотношение польза/риск. Регулярный контроль функции печени и картины крови необходим и в процессе лечения. Пациентов следует учить распознавать продромальные симптомы миело- и гепатотоксичности и сообщать о них врачу [39].
В отличие от других ПЭП второго поколения фелбамат обладает высоким потенциалом лекарственных взаимодействий.
Зонисамид
Зонисамид достаточно часто вызывает побочные реакции. В большом клиническом исследовании его побочные эффекты были зарегистрированы у 81,4 % пациентов, а отмена препарата вследствие плохой переносимости понадобилась 12,6 % больным [16]. В другом аналогичном исследовании побочные эффекты наблюдались у 59,2 % пациентов, получавших зонисамид [40]. Наиболее частые побочные эффекты препарата - сонливость, атаксия, анорексия, спутанность сознания, нервозность, усталость и головокружение [41]. Зонисамид может вызывать ажитацию, раздражительность, нервозность и спутанность сознания [42]. Описаны редкие случаи поведенческих расстройств и дефицита иммуноглобулинов IgA и IgG2 [18]. Плазменные концентрации препарата выше 30 мг/л ассоциируются со снижением усвоения и закрепления новой информации и ухудшением внимания [43]. Дозозависимые эффекты зонисамида могут быть уменьшены путем более медленной эскалации доз.
Примерно у 2,6 % европейцев [44] и 0,2 % японцев [45] зонисамид вызывает образование камней в почках, что связывают с угнетением под его влиянием скорости гломерулярной фильтрации. После кратковременной терапии отмена зонисамида сопровождается восстановлением фильтрации, однако не известно, является ли этот эффект обратимым после длительной (более 30 дней) терапии, поэтому до назначения препарата и ежегодно в период лечения рекомендуется ультразвуковое обследование пациентов.
При лечении зонисамидом наблюдается тенденция к снижению веса [38]. Поскольку по химической структуре зонисамид является сульфаниламидом, он противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к последним. Серьезные побочные реакции включают реакции гиперчувствительности.
ПЭП и сопутствующие заболевания
При назначении ПЭП следует учитывать сопутствующие заболевания пациента. Предосторожности и противопоказания к применению антиконвульсантов при определенных заболеваниях суммированы в таблице.
Сравнительная характеристика безопасности и переносимости ПЭП
В целом принято считать, что "новые" ПЭП лучше переносятся больными и имеют меньший потенциал лекарственных взаимодействий, чем традиционные. Однако все "новые" ПЭП также вызывают побочные эффекты, в т. ч. серьезные. Например, тиагабин и топирамат имеют неблагоприятный профиль кратковременной переносимости, в то время как применение некоторых других препаратов (фелбамата, ламотриджина) сопряжено с повышенным риском тяжелых идиосинкразических реакций [47]. К сожалению, непосредственных сравнительных исследований, позволяющих оценить частоту и потенциальный риск развития того или иного побочного эффекта при применении разных ПЭП, проводилось мало. В частности, оценивался риск развития одного из самых распространенных побочных эффектов антиконвульсантов - сыпи. При анализе базы данных Колумбийского университета, включающей сведения о 1222 пациентах, получивших более 1200 режимов терапии ПЭП, оказалось, что сыпь наиболее часто наблюдается у больных, принимавших фенитоин (9,4 %), карбамазепин (6,6 %), окскарбазепин (6,1 %) и ламотриджин (5,6 %) [48]. Частота сыпи при применении фелбамата, фенобарбитала и зонисамида была меньше - 4,3 %. При применении топирамата сыпь не зарегистрирована, а леветирацетам, вальпроат и клобазам вызывали ее у 0,4-0,5 % пациентов.
Угрожающий жизни синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, который наиболее часто вызывают препараты ароматической структуры (карбамазепин, фенитоин, примидон и фенобарбитал), описан и при применении большинства "новых" ПЭП [49-51]. Следует отметить, что у больных с синдромом гиперчувствительности часто наблюдается перекрестная чувствительность к другим антиконвульсантам и препаратам других групп, например трициклическим антидепрессантам, бета-лактамным антибиотикам и парацетамолу [51, 52]. Уровень перекрестной чувствительности в группе ароматических антиконвульсантов достигает 75 % [46]. Одним из наиболее безопасных ПЭП для назначения этим больным остается вальпроат [38, 49].
Старые ПЭП, за исключением вальпроата и этосуксимида, относительно часто вызывают и другие идиосинкразические реакции - агранулоцитоз, апластическую анемию, ССД и т. д. [54]. Новые препараты в целом реже вызывают идиосинкразические реакции. Исключение составляет фелбамат (апластическая анемия и гепатотоксичность) ламотриджин и окскарбазепин (кожные реакции) [54].
Weintraub D. и соавт., изучавшие психические побочные эффекты "новых" ПЭП у 1286 пациентов, прослеженных на протяжении 4 лет, выявили, что наиболее часто они встречаются у пациентов, получавших леветирацетам (16 % из 494 пациентов), а наиболее редко - у получавших габапентин (2 % из 255 пациентов) [55]. При применении вигабатрина психиатрические побочные эффекты развивались в 3,5 % случаев, окскарбазепина - в 5,7 %, ламотриджина - в 3,9 %, фелбамата - в 4,6 %, топирамата - в 7,9 % и зонисамида - в 10,5 %. Основными предикторами психических реакций были наличие психического состояния в анамнезе, миоклонические судороги и лечение леветирацетамом, топираматом или зонисамидом [56]. В другом фармакоэпидемиологическом исследовании нейропсихические реакции наиболее часто наблюдались при применении леветирацетама и топирамата и наиболее редко - габапентина и ламотриджина [25]. Топирамат и зонисамид занимали промежуточное положение.
При анализе результатов длительных открытых исследований леветирацетам оказался наиболее хорошо переносимым препаратом среди "новых" ПЭП [57]. Хуже всего переносился топирамат, промежуточное положение занимали ламотриджин и габапентин. Лечение более года продолжали 60-75 % пациентов в группе леветирацетама, 40-60 % - в группах ламотриджина и топирамата и лишь 20-25 % - в группе габапентина.
В недавно опубликованном обзоре спонтанных сообщений о побочных эффектах ПЭП в Италии наибольшее количество побочных реакций было связано с применением карбамазепина (208 сообщений), далее следовали фенобарбитал (98), габапентин (80), фенитоин (56), вальпроевая кислота (55), ламотриджин (51), окскарбазепин (43) и вигабатрин (35) [58]. Однако при анализе спонтанных сообщений следует учитывать и частоту применения различных ПЭП, которая в Италии значительно выше для традиционных препаратов. Наиболее часто используемым антиконвульсантом остается фенобарбитал, следующий по частоте применения - карбамазепин, далее - вальпроевая кислота и габапентин [58]. Кожные побочные эффекты чаще регистрировались при применении ламотриджина, карбамазепина и фенитоина; гематологические - вальпроевой кислоты; гепатотоксические - фенитоина и вальпроевой кислоты; неврологические, психиатрические, желудочно-кишечные и урологические - габапентина; со стороны опорно-двигательного аппарата - фенобарбитала. Нарушения слуха, зрения и побочные эффекты со стороны других органов чувств были в 97 % случаев связаны с применением вигабатрина. Таким образом, данные спонтанных сообщений только показывают различия в профиле побочных эффектов ПЭП, но не позволяют судить об их сравнительной переносимости.
Аналогичное заключение сделано и в систематическом обзоре 80 рандомизированных клинических исследований новых антиконвульсантов [59]. В нем указывается, что имеющиеся доказательные сведения не предоставляют убедительных данных об относительной безопасности и переносимости "новых" ПЭП относительно друг друга, старых антиконвульсантов или плацебо.
По мнению международных экспертов, препаратом с благоприятным соотношением польза/риск продолжает оставаться вальпроат [10]. Это обусловлено широким спектром его действия, эффективностью при различных синдромах и всех видах припадков, наименьшим риском парадоксального утяжеления приступов, линейной фармакокинетикой, позволяющей предусматривать и предупреждать развитие дозозависимых побочных эффектов, хорошей переносимостью и обратимым характером большинства нежелательных реакций, слабым негативным действием на ЦНС и 40-летним положительным клиническим опытом применения у миллионов пациентов [10, 46]. Затратную эффективность применения вальпроата демонстрируют зарубежные и российские фармакоэкономические исследования [59, 60]. В отечественном исследовании показано, что для терапии парциальных приступов эпилепсии в России затратно-эффективно только применение вальпроата или карбамазепина, а генерализованных приступов - вальпроата, этосуксимида (при абсансах), карбамазепина или ламотриджина [60]. Результаты этого исследования позволяют предполагать, "что в России противоэпилептическим препаратом первого выбора в терапии всех форм генерализованных приступов еще долго будет оставаться вальпроат" [60].
Проблемы качества генериковых ПЭП
Одной из наиболее острых проблем противоэпилептической терапии является замена оригинальных препаратов генериками. С одной стороны, генериковые замены позволяют снизить стоимость лечения, с другой стороны, это возможно лишь в том случае, когда генерик по своей терапевтической эффективности и переносимости сопоставим с оригинальным препаратом. Как показывают многочисленные публикации, у препаратов с узким терапевтическим индексом, к которым относятся ПЭП, даже небольшие отклонения в биоэквивалентности генерика по сравнению с оригинальным препаратом, допускаемые регуляторными органами, могут привести к значительному снижению эффективности и ухудшению переносимости [61, 62]. Имеется достаточно большое количество сообщений о "прорыве" судорог и повышении частоты побочных эффектов при переключении с оригинальных препаратов карбамазепина, вальпроевой кислоты и фенитоина на их генерики [63-67].
Исследования, проведенные в 1996 г. в США, показали, что при принятии врачом решения о переводе пациента с оригинального ПЭП на генериковый проблемы возникали у 2/3 больных [68]. Аналогичные результаты получены и в более поздних исследованиях. Среди 301 участвовавшего в опросе врача-невролога 67,8 % наблюдали возникновение припадков у пациентов с эпилепсией, переведенных с оригинального препарата на генерик, а 56 % отмечали повышение частоты побочных эффектов у этих больных [69]. Еще в двух телефонных опросах, участниками которых были 435 врачей и 974 пациента из Канады, Великобритании, Франции, Германии и Испании, озабоченность по поводу генериковых замен ПЭП выразила значительная часть профессионалов здравоохранения и больных [70].
В двух новых исследованиях, проведенных в Канаде и США, показано, что 65-90 % случаев "прорыва" судорог у больных эпилепсией являетcя результатом переключения на генерик, а сомнения по поводу безопасности генериковых ПЭП выражают 75 % врачей и 65 % пациентов [71]. В одном из этих исследований обратный перевод с генерика на оригинальный препарат приходилось проводить у 20 % пациентов, получавших клобазам и вальпроат, и 12,9 % получавших ламотриджин, а пациентам, продолжившим прием генерикового ламотриджина, потребовалось достоверное увеличение его дозы [72].
Исследователи подчеркивают, что более низкая цена генериковых препаратов не означает более низкую стоимость лечения и снижение затрат системы здравоохранения, т. к. потеря контроля над припадками, необходимость повышения дозы генерика и мониторинга его концентраций, более высокая частота побочных эффектов и проведение мер, направленных на их коррекцию, способствуют значительному повышению стоимости терапии. Это может существенно перекрывать экономию, обусловленную более низкой ценой генерика.
Более высокая затратная эффективность оригинальных ПЭП по сравнению с генериками показана в ряде фармакоэкономических исследований. В одном из них подсчитано, что применение генериков карбамазепина только у 9 % пациентов, получавших этот ПЭП, приведет к повышению ежегодной стоимости лечения эпилепсии в Испании на 2,7 млн евро [73]. В России затраты на ПЭП в структуре расходов общества, связанных с эпилепсией, составляют всего лишь 5-6 %, а их основная часть (73-79 %) приходится на непрямые затраты, обусловленные нетрудоспособностью больных [60]. В этой связи российские исследователи считают, что назначение генериков должно быть ограничено до тех пор, пока не будет проведено прямых сравнительных исследований их терапевтической эквивалентности оригинальным ПЭП [60]. К ужесточению требований к доказательствам эквивалентности генериковых ПЭП оригинальным призывают и зарубежные специалисты [62, 69]. В настоящее время Американское общество эпилепсии, Фонд эпилепсии Америки и Международная лига против эпилепсии создали рабочие группы по разработке документов, отражающих их отношение к генериковых заменам ПЭП [72]. Основным лейтмотивом нового документа должно стать положение о том, что кажущаяся экономия средств при замене оригинального препарата генериковым может привести к повышению частоты и утяжелению приступов эпилепсии, снижению переносимости терапии и качества жизни больных и повлечь за собой значительное увеличение затрат системы здравоохранения и общества в целом.
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день проблема выбора безопасного и качественного ПЭП остается достаточно сложной. Применение как старых, так и новых антиконвульсантов сопряжено с относительно высокой частотой нежелательных эффектов и риском развития серьезных побочных реакций. В этой ситуации предпочтение следует отдавать ПЭП, наиболее хорошо изученным не только в клинических исследованиях, но и при применении в широкой медицинской практике. Для большинства больных препаратом с благоприятным соотношением польза/риск продолжает оставаться вальпроат. В связи с проблемами, возникающими при генериковых заменах ПЭП, предпочтение по возможности отдавать оригинальным препаратам.
