Иммунотропная терапия - это активное воздействие на иммунную систему с целью нормализации ее функционального состояния. Подобное воздействие бывает необходимо в случаях нарушений иммунного статуса как врожденных, так и приобретенных. Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1997) выделяют три основные группы нарушений иммунной системы, которые, несомненно, требуют применения иммунотропной терапии: иммунодефициты, аутоиммунные заболевания и аллергопатология. Понятие иммунотропная терапия включает ряд терминов и дефиниций, значение которых требует уточнения:
- иммунотерапия - чаще всего используется для обозначения коррекции иммунитета специальными препаратами, полученными путем экстрагирования из элементов иммунной системы или синтетическими аналогами продуктов деятельности иммунной системы (иммуноглобулинов, интерлейкинов, интерферонов и т. д.). В ряде случаев этот же термин применяют в качестве синонима "иммунотропной терапии", что не совсем корректно;
- иммуностимуляция - избирательная или неспецифическая (системная) стимуляция угнетенных компонентов иммунной системы (тимомиметики, адъюванты и т. д.);
- иммуносупрессия - подавление избыточной гиперактивности компонентов иммунной системы, чаще всего системное;
- иммуномодуляция - воздействие на иммунную систему, приводящее одновременно к снижению гиперактивных и стимуляции угнетенных компонентов иммунной системы;
- иммунокоррекция - приемы воздействия на иммунную систему, приводящее к ликвидации ее дефектов и восстановлению нормального функционирования;
- иммунопрофилактика - введение препаратов, чаще всего вакцин, для стимуляции иммунитета и развития невосприимчивости к возбудителям инфекций;
- иммунореабилитация - комплекс иммунотропных воздействий, направленных на восстановление до нормальных величин параметров иммунной системы больного, в т. ч. и в тех случаях, когда зафиксировано клиническое выздоровление пациента. Р.И.Сепиашвили (1990-1999) ,разработавший данное направление клинической иммунологии, рассматривает иммунореабилитацию как комплекс мероприятий, направленных на восстановление иммунной реактивности больного, включая как медикаментозные, так и немедикаментозные воздействия (физиотерапия, климато- и курортотерапия, режим и быт пациента и т. д.).
Таким образом, иммунотропная терапия, конечной целью которой является иммунореабилитация, включает значительный арсенал способов и приемов воздействия: применение лекарственных препаратов (естественного происхождения и синтетических), фитотерапии, физиотерапии, рефлексотерапии, экстракорпоральной иммунокоррекции и т. д. Важно подчеркнуть, что в последние годы появляется все больше сообщений об иммуномодулирующем влиянии (прямом или косвенном) ряда традиционных лекарственных средств: глюкокортикостероидо, нестероидных противовоспалительных препаратов, эубиотиков, антибиотиков, ферментов и их композиций, аминокислот, микроэлементов, гормонов, антигистаминных средств и др.
В настоящее время нет общепринятой классификации иммунотропных препаратов. Наиболее полной, на наш взгляд, является классификация видов иммунотропной терапии, предложенная Д.К.Новиковым (1998). Заслуживает внимания и список иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС), опубликованный в прошлом году [17]. Число препаратов, только официально приведенных в различных документах и справочниках весьма велико [4, 5, 6, 19, 22], и перед практикующим врачом неизбежно встает вопрос: как определить показания и противопоказания к их назначению. Несомненно, основанием к применению ИТЛС является тщательное изучение анамнеза, клинического состояния больного и результатов клинико-лабораторного обследования с обязательным включением исследования иммунного статуса. Это позволяет, как совершенно справедливо отмечают Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1997), выделить три группы больных:
- первая группа - пациенты, имеющие клинические признаки нарушения иммунитета и одновременно изменения иммунологических лабораторных показателей;
- вторая группа - пациенты, имеющие клинические признаки иммунопатологии, но без изменений иммунологических показателей, выявляемых лабораторными тестами (как правило, тестами первого уровня);
- третья группа - лица, которые имеют только лабораторно-выявляемые отклонения показателей иммунного статуса без клинических признаков нарушения иммунной системы.
Вполне очевидно, что в первом случае показано проведение иммунокоррекции в сочетании со всеми необходимыми в каждом конкретном клиническом случае терапевтическими приемами. Выбор же препаратов, как правило, значительных проблем у клинических иммунологов не вызывает.
Вторая и третья ситуации намного сложнее, хотя более углубленное обследование и клинический опыт и здесь позволяют правильно выбрать тактику ведения больного. В случаях, когда у представителей третьей группы не удается выявить причины изменения иммунологических показаний, наиболее рациональным представляется наблюдение за состоянием иммунитета в течение некоторого времени: так, если имеет место вариант индивидуальной нормы, то и через месяц у пациента сохранятся те же изменения, если же это реакция иммунной системы на сильный раздражитель (стресс, переохлаждение, контакт с инфекцией и т. д.), то через месяц будет выявлена динамика показателей.
Необходимо подчеркнуть, что наряду с квалифицированным клиническим обследованием необходимы и современные приемы лабораторного исследования состояния иммунитета. Не останавливаясь детально на перечне таковых, рекомендуем ознакомится с соответствующей главой руководства "Клиническая иммунология" [6], а так же рекомендациями Института иммунологии МЗ России [22].
Показания к проведению иммунотропной терапии вытекают из анализа клинических и лабораторных данных. Уже только на основании жалоб и клинической симптоматики грамотный врач может и должен заподозрить наличие нарушений иммунной системы. Так, частые бактериальные или вирусные инфекции, атипичное течение этих инфекций, резистентность к проводимой терапии, наличие "оппортунистических" инфекций и их локализация могут свидетельствовать о нарушениях фагоцитоза, системы секреторного IgA, дефектах синтеза IgG1 или IgG2, системы комплемента или нарушениях в субпопуляциях Т-лимфоцитов.
Задачей лабораторной иммунодиагностики является объективное выявление трех основных групп нарушений иммунной системы, к которым, как уже указывалось, относятся:
- иммунодефициты - врожденные, но чаще приобретенные, включая так называемые минорные иммунодефициты отдельных компонентов иммунной системы, например, врожденный дефект С1q-ингибитора, приводящий к псевдоаллергическим рецидивирующим отекам;
- аутоиммунные заболевания, характеризующиеся нарушениями в распознавании антигена;
- аллергопатологии, механизмом развития которых являются гиперпродукция реагиновых антител класса IgE и/или IgG4, образование цитотоксических антител и иммунных комплексов классов IgM и IgG, а так же формирование цитотоксических лимфоцитов.
После определения показаний к использованию ИТЛС - по определению М.Д.Машковского (2000), "препаратов, корригирующих процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунокорректоры)", следует выбрать или стимуляторы иммунитета, или иммуносупрессоры.
Хорошо известны весьма серьезные осложнения и противопоказания при применении иммуностимуляторов и, особенно, иммуносупрессантов и их побочные эффекты: развитие глубоких дефектов иммунитета, ослабление антибактериального и противовирусного иммунитета; "перестимуляция" иммунных реакций с последующим их резким угнетением и развитием иммунодефицита - так называемый "эффект маятника", провоспалительные эффекты и т. д. [5, 6, 14, 20, 22].
До определенного времени подразделение ИТЛС на иммуностимуляторы и иммуносупрессоры вполне соответствовало потребностям и возможностям клинических иммунологов. Однако в настоящее время вполне обоснованно можно выделить и третью группу - иммунокорректоры, т. е. такие иммунотропные препараты, которые позволяют добиваться нормализации лабораторных и клинических показателей при разнонаправленных исходных нарушениях иммунного статуса. В дальнейшем мы остановимся лишь на этой группе препаратов. Она невелика, причем, на наш взгляд, четко доказанной разнонаправленностью действия на иммунную систему обладает Полиоксидоний [2, 3, 8, 19].
Полиоксидоний - новый высокомолекулярный препарат с широким спектром фармакологической активности, обладающий детоксицирующими и иммуномодулирующими свойствами. Соединение, содержащее высокополярные N-окисные группы, впервые синтезировано А.В.Некрасовым и разработано в качестве иммунотропного препарата в Институте иммунологии МЗ РФ (рег. № 96/302/9). Полиоксидоний является высокомолекулярной алифатической N-окисью, благодаря чему способен проявлять более высокую активность, чем ее низкомолекулярные аналоги [17]. Строение Полиоксидония предопределяет его биологические свойства: а) нейтрализация и вывод из организма токсических соединений (включая металлы и различные токсины), превосходя при этом гемодез, полиглюкин, альбумин и др.; б) ковалентное связывание с антигенами (в т. ч. вакцинами), что делает его идеальным пролонгированным носителем (вакцина Гриппол); в) иммунокорригирующая активность.
Иммунотропное действие Полиоксидония направлено преимущественно на макрофагальное звено. Именно макрофаги реализуют процесс представления и, следовательно, точность распознавания антигена, т. е. решают ключевую задачу иммунной системы: различать "свое" и "чужое". Восстановление этой функции макрофагов с успехом объясняет не только положительные клинические результаты применения Полиоксидония при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях, но и при ряде аутоиммунных, таких как ревматоидный артрит [8] и сосудистые осложнения при диабете [2, 19]. Преимущественное воздействие именно на функцию макрофагов определяет и его способность к стимуляции репаративных процессов при травмах и операциях, в т. ч. на печени [3, 11]. Успешно применяется Полиоксидоний и в лечении аллергических и бронхолегочных заболеваний, генерализованного сепсиса, перитонита и даже панкреонекроза [18]. При этом важно отметить, что до настоящего времени не выявлено побочных эффектов препарата и случаев нежелательной перестимуляции или резкого угнетения иммунного статуса, не отмечено и провоспалительных эффектов. Cтимулируя сниженные реакции макрофагов, нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, Полиоксидоний не влияет на нормально функционирующие клетки и даже способен снизить активность цитопатогенных иммунокомплексных реакций [2, 19], уменьшить воспалительные проявления заболевания. В клиническом отношении чрезвычайно важно, что Полиоксидоний, помимо всего прочего, обладает гепато- и ренопротективным действием, что убедительно подтверждается как клиническими, так и экспериментальными данными [11, 19].
Непосредственным влиянием на иммунную систему, опосредованным через макрофагальное звено обладает и препарат Галавит, разработанный в ММА им. И.М.Сеченова [19, 22] и ЗАО ЦСМ "Медикор". Он представляет собой натриевую соль аминофталазина и зарегистрирован в 1997 г. [15] как противовоспалительное средство с иммуномодулирующими свойствами (рег. № 97/91/3). Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-I [12, 13, 23].
При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антиген-представляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диарейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы. При доклинических испытаниях Галавита выявлены его иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства, а также ингибирующее влияние на метастазирование злокачественных опухолей у экспериментальных животных [1]. Клиническая апробация препарата наиболее широко проведена при септических состояниях, кишечных инфекциях, урогенитальных инфекциях, гепатитах, роже. Весьма убедительными являются также результаты клинического применения Галавита при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [1].
Весьма важным, на наш взгляд, является выраженное противовоспалительное действие Галавита, что выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета, для которых характерны частые провоспалительные осложнения. Кроме того, в отличие от кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов Галавит не только не оказывает повреждающего воздействия на желудочно-кишечный тракт, но, напротив, обладает противоязвенными свойствами, что делает его применение предпочтительным у пациентов с эрозивно-язвенными желудочно-кишечными заболеваниями.
Весьма перспективными могут оказаться экспериментальные данные по противоопухолевой и антиметастатической активности Галавита в экспериментах in vivo. Вполне возможно, что эти эффекты опосредуются через стимуляцию NK-клеток и CD8+ цитотоксических лимфоцитов, но в любом случае эти результаты достойны пристального внимания клинических иммунологов и онкологов и требуют тщательной клинической апробации двойным слепым методом.
Имеющиеся в литературе данные и наш собственный клинический опыт позволяют отнести в группу иммуномодулирующих препаратов и Имунофан. В отличие от Полиоксидония и Галавита он является регуляторным гексапептидом со структурой аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин и представляет собой синтетический аналог активного фрагмента гормонов тимуса. Препарат синтезирован в НИИ эпидемиологии МЗ РФ (рег. № 96/283/2, 96/283/5, 96/283/14).
Имунофан оказывает регулирующее влияние на иммунную систему, воздействуя на продукцию тимулина. В тесте Аз-РОК он по активности в 1000 раз превосходил Тактивин [10]. Результаты доклинических исследований in vitro и in vivo и первые результаты клинических испытаний позволяют утверждать, что как регуляторный фактор Имунофан весьма действенен [3, 7, 10, 11, 21]. Так, его введение пациентам приводит к нормализации количества и функционального состояния CD2+, CD3+, CD4+ и CD8+ лимфоцитов как при их исходном снижении, так и при гиперактивности [3, 7, 10]. Имунофан нормализует соотношение всех классов иммуноглобулинов и их авидность и, даже, способен снизить содержание в крови IgE у больных атопическим дерматитом [10]. Описано также его положительное влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов [3, 11, 21], репарацию тканей и восстановление кроветворения после операций по поводу кровотечений у больных язвенной болезнью [21], а также при абдоминальных травмах [11].
Следует отметить, что Имунофан оказывает выраженное стресспротективное действие как в эксперименте [10], так и в клинической практике, в частности, при предоперационной подготовке больных перед тонзиллэктомией. При этом намного улучшаются все клинические показатели (сроки и характер заживления, развитие осложнений, рубцов и т. д.) как в раннем послеоперационном периоде, так и при наблюдении за пациентами в течение 1-2,5 лет [7].
Завершая краткий обзор новой группы иммунотропных препаратов - иммуномодуляторов с иммунокоррегирующими свойствами, хотелось бы подчеркнуть, что эти соединения действительно весьма привлекательны для клиницистов, поскольку:
- являются веществами с известной структурой, фармакокинетикой и предсказуемым механизмом действия;
- прошли доклиническое тестирование в соответствии с методическими рекомендациями по "Экспериментальному изучению иммунотропной активности фармакологических препаратов" [25];
- они высокоактивны и безопасны для абсолютного большинства пациентов, нуждающихся в коррекции иммунитета;
- оказывают, помимо иммунотропного, положительное влияние на нервную систему, действуя как стресс-протекторы;
- созданы отечественными разработчиками в самых высокоавторитетных научно-медицинских учреждениях и производятся отечественными предприятиями.
Таким образом, появление в арсенале клиницистов иммунотропных лекарственных средств данного ряда открывает принципиально новые возможности иммунокоррекции и иммунореабилитации широкого круга пациентов.
