Клиническая медицина посвящает немало времени проблеме анемий, среди которых главенствующее положение занимает железодефицитная анемия (ЖДА) – клинико-гематологический синдром, который характеризуется нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляется симптомами анемии и сидеропении. Группы высокого риска ЖДА формируют дети и женщины репродуктивного возраста [1] – глобальная распространенность анемии среди небеременных женщин составляет 30,2% [2]. Среди пациенток гинекологической клиники анемия – одно из самых частых состояний, сопровождающее миому матки, аденомиоз и другие заболевания, связанные с избыточной кровопотерей. Около четверти больных, госпитализированных в стационар по поводу аномального маточного кровотечения, страдают анемией, и четверти из них в связи с тяжелой анемией требуется переливание донорской крови. Множество других причин сосуществуют в патогенезе анемии [3]; толчком к ее развитию могут стать паразитарные инфекции, воспалительные процессы, наследственные нарушения в структуре гемоглобина или недостаток витаминов и минеральных веществ, включая дефицит витаминов А, В12 и фолиевой кислоты. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как целиакия и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), хроническая почечная недостаточность (ХПН), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) повышают риск ЖДА [4–6], которая, в свою очередь, отягчает клинические исходы перечисленных заболеваний вне зависимости от уровня гемоглобина.
По меньшей мере, половина общего бремени анемий связана с недостатком железа. Но важно понимать, что клинико-лабораторные признаки ЖДА редко возникают внезапно, чаще к ним постепенно приводит латентное железодефицитное состояние, или латентный дефицит железа (ЛДЖ), значимость которого в прогнозе здоровья и течения коморбидных заболеваний ничуть не меньше, чем анемии, а распространенность весьма высока [7].
Роль железа в осуществлении жизнеобеспечения и различных функций организма хорошо известна. Железо необходимо для образования молекул гемоглобина и миоглобина и оксигенации тканей [8]. В составе оксидаз центральной нервной системы (ЦНС) железо участвует в работе дофаминергических, серотонинергических нейронов и нейронов системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), обеспечивая тем самым когнитивные функции, аффективные реакции, регулируя поведение, сон, эмоциональный тонус, циркадные ритмы, уровень тревожности, реакции на стресс, двигательную активность. Железо выступает в роли катализатора окислительно-восстановительных реакций, участвуя в процессе транспорта электронов. Нормальное протекание биологических процессов, в том числе, продукция интерлейкинов, Т-киллеров, Т-супрессоров, металлоферментов, поддержание прооксидантно-антиоксидантного баланса, невозможно без участия железа.
Источником железа для организма человека служат мясо, рыба, бобовые культуры и зеленые листовые овощи. Абсорбция железа регулируется, главным образом, в кишечнике, а механизмов экскреции минерального вещества через почки или печень не существует [9]. По этой причине гомеостаз железа жестко регулируется. После абсорбции железо хранится либо в ферритине, который держит железо в неактивном состоянии внутри клеток, локализуясь в цитоплазме, ядре или митохондриях [10], либо в трансферрине, который также держит железо в неактивном состоянии, но циркулирует с ним в кровотоке, создавая таким образом возможность доставки минерала в клетки [9]. Ферритин представляет основное хранилище (запас) железа в организме. Железо транспортируется через клеточные мембраны с помощью двухвалентного металлотранспортера 1 (DMT1), выполняющего импортирующую функцию, и ферропортина, выносящего железо из клетки. Ферропортин может связываться белком гепсидином, в результате чего экспорт железа снижается и уровень его в сыворотке крови падает [9].
Абсорбция железа в кишечнике сильно зависит от общего состава диеты и индивидуального статуса питания: фитаты и полифенолы ингибируют всасывание железа, а наличие витамина С и протеинов улучшает его усвоение [11]. В зависимости от особенностей питания организм способен абсорбировать всего 2–13% негемового железа. Гораздо лучше усваивается железо, поступающее в животных продуктах (мясо и рыба) – способность к абсорбции гемового железа составляет 25%. Но такой максимальный уровень достигается при условии снижения запасов минерального вещества в организме, так как главным регулятором всасывания служит эндогенный статус железа [12], опосредующий свой эффект через повышение продукции гепсидина печенью [13]. При низком статусе железа синтез гепсидина уменьшается, экспорт железа ферропортином нарушается, и оно сохраняется в эритроцитах и макрофагах циркулирующей крови с одновременным ростом абсорбции из кишечника. Генетические вариации экспрессии гепсидина обусловливают существенные индивидуальные отличия абсорбции железа [14, 15], потенциально более значимые, чем диетические факторы [16].
Дефицит железа является следствием длительного отрицательного баланса по обеспеченности микроэлементом, что может быть вызвано его неадекватным поступлением из-за недостаточного усваивания или содержания железа в потребляемых продуктах питания, повышенной потребностью в железе или его хронической потерей вследствие кровотечений.
Прелатентный дефицит железа характеризуется уменьшением его запасов в костном мозгу и печени. Какие-либо клинические симптомы при этом отсутствуют, уровень гемоглобина не меняется. Диагностировать данное состояние возможно только лабораторно по падению уровня ферритина сыворотки крови и снижению дисфераловой сидероурии.
При развитии ЛДЖ в костном мозгу исчезают гранулы гемосидерина (окраска по Перлу), снижается не только уровень ферритина, но и содержание железа в сыворотке крови. В ответ на истощение запасов железа повышается общая и ненасыщенная (латентная) железосвязывающая способность сыворотки крови и, соответственно, снижается коэффициент насыщения трансферрина железом.
Формирование ЖДА знаменуется дальнейшим снижением содержания железа в костному мозгу и уменьшением уровня ферритина и железа сыворотки крови. На этом этапе железодефицита падает уровень гемоглобина, часто и эритроцитов, снижаются гематокрит и среднее содержание гемоглобина в эритроците. Анемия диагностируется при падении концентрации гемоглобина в крови ниже 120 г/л по результатам измерения на уровне моря [17, 18]. Дополнительными критериями служат снижение гематокрита, количества эритроцитов, анизоцитоз и др. Оценка эритроцитарных индексов помогает в дифференциальной диагностике видов анемий. Для ЖДА характерна гипохромия – снижение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (MCH) менее 27 пг, снижение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC) менее 33 г/дл. Диагноз ЖДА выставляется при наличии анемии и недостатка железа, который определяется по результатам измерения концентрации ферритина или другого индикатора состояния обеспеченности железом, например, по уровню растворимых рецепторов транферрина в сыворотке крови [19].
Латентный дефицит железа и железодефицитная анемия являются клинически манифестированными состояниями, которые описываются сидеропеническим синдромом и синдромом анемической гипоксии [20]. Но в клинической практике сложилось превратное представление о симптомном представительстве перечисленных состояний, в результате чего большинство признаков сидеропенического синдрома относятся к синдрому анемической гипоксии, а в отсутствии гематологических изменений, когда диагноз ЖДА неправомочен, эти симптомы просто игнорируются.
Анемическая гипоксия проявляется бледностью кожных покровов, одышкой, головокружением, обмороками, шумом в ушах, мельканием мушек перед глазами, болью в области сердца, парестезиями, отеками конечностей. К сидеропеническому синдрому относят множество признаков [21, 22]: дневная сонливость, головные боли по утрам; отвращение к некоторым (чаще мясным) продуктам питания, патофагия – повышенная тяга к употреблению субпродуктов, непищевых веществ и др.; патоосмия – извращенное пристрастие к резким запахам ацетона, бензина и др.; сидеропеническая дисфагия, атрофические гастрит, гастродуоденит и энтерит, запоры и диарея, нарушение функции печени; предрасположенность к инфекциям; ортостатическая гипотензия; зябкость рук и ног; ощущение сердцебиения, тахикардия; немотивированный субфебрилитет; сухость кожи, кожный зуд, трещины кожи рук и ног; ломкость и выпадение волос, поперечная исчерченность и другие изменения ногтей вплоть до койлонихии (ложкообразная форма); атрофия слизистой оболочки полости рта, стоматит, глоссит, кариес, хейлоз; задержка роста, нарушение менструального цикла. У лиц с анемией ослабляется устойчивость организма к инфекциям, снижаются физические возможности и работоспособность. Беременные женщины с недостаточными резервами железа подвергаются риску осложненной гестации и негативных исходов для новорожденного.
Железо играет важную роль в метаболизме дофамина, и дефицит минерала пагубно отражается на функциях многочисленных отделов мозга, ответственных за качество жизни. Дофаминергическая система отвечает за желание, эсктравертивность, жизненную энергию, радость жизни (система «стремление–аппетит–страсть»), соответственно, при дефиците железа сокращается импульс к радостной и насыщенной жизни. Из-за нехватки миоглобина в черной субстанции, где формируется инициация и координация движений, возникает анергия и сложность при выполнении движений, а периферический дефицит миоглобина приводит к мышечной слабости [23]. Совокупность этих расстройств может манифестировать синдромом беспокойных ног [24], а также нарушениями мочеиспускания (недержание мочи, императивные позывы). Изменения в линейной области логического мышления еще более повышают риск депрессии, и часто проявляются склонностью к навязчивому повторению одних и тех же действий [25]. В гиппокампе дофамин совместно с ацетилхолином участвует в мнестических процессах. Это объясняет значительное снижение внимания, концентрации и памяти у лиц, страдающих железодефицитными состояниями [26, 27]. Влияя в целом на миелинизацию, синаптогенез и синаптическую пластичность, дефицит железа не только вызывает локальные изменения на уровне гиппокампа, полосатого ядра, миндалин, префронтальной коры, но и поражает взаимосвязи между этими системами, вызывая заметный когнитивный дефицит, недостаток внимания и концентрации [26–28]. Все перечисленные признаки нужно принимать во внимание, чтобы вовремя предположить и диагностировать не только ЖДА, но и ЛЖД.
Поголовный скрининг на железодефицитные состояния, разумеется, не целесообразен. Однако женщины репродуктивного возраста входят в группу риска по потере железа во время менструаций, особенно если последние характеризуются избыточной кровопотерей. Обильные менструации до сих пор недооцениваются в клинической практике, и сами женщины часто не обращают на них должного внимания [29, 30], хотя, согласно результатам проведенного в 2009 г. в 18 европейских странах исследования, включившего 18 000 женщин возраста 15–49 лет, качество жизни женщин с обильными менструациями резко снижается [31]. В основе возникновения обильных менструаций могут лежать самые разные причины: полип, гиперплазия и злокачественное заболевание эндометрия, аденомиоз, миома матки, объединенные в группу структурной патологии; коагулопатии, овуляторная, эндометриальная дисфункция, и др. [32]. Тяжелые менструальные кровотечения снижают жизненный тонус, меняют настроение вплоть до депрессии и утраты полового влечения, негативно влияют на способность к учебе, работе, на самооценку, увеличивают риск болевых симптомов и эндометриоза [33]. Обильные менструации вынуждают к ограничениям: согласно проведенным опросам, 82% женщин избегают в это время половых контактов, 60% не надевают светлую или обтягивающую одежду, 68,6% носят специальное нижнее белье и 48,6% – белье со специальной защитой. Наконец, около 51,4% женщин в менструальные дни вынуждены использовать одновременно несколько гигиенических средств, чтобы избежать щекотливых ситуаций [31].
Похожие данные были получены в результате опроса женщин, проведенного в России в рамках маркетингового исследования «Оценка эффективности региональной телевизионной рекламной кампании препарата фенюльс» (Magram, 2017, неопубликованные данные): 66% респондентов ответили, что им приходится подбирать одежду с учетом менструальных дней, около 60% вынуждены часто менять гигиенические средства во время менструаций. Согласно результатам опросов, приблизительно 42% женщин имеют избыточную кровопотерю во время большинства циклов, но только половина из них обеспокоены этим обстоятельством, и не связывают с обильными менструациями симптомы общего характера – слабость, нарушение настроения, снижение концентрации, работоспособности, головокружение, ухудшение состояния кожи и другие признаки сидеропении. В итоге, как в России, так и в Европе, большинство женщин, испытывающих серьезные неудобства и недомогание, вызванные обильными менструациями, не спешат с этой проблемой к гинекологу и не склонны обсуждать ее с другими специалистами. Поэтому врач любого профиля в беседе с женщиной репродуктивного возраста обязан задавать вопросы, направленные на оценку тяжести менструальной кровопотери, и если в результате опроса выясняется, что менструации носят обильный характер, направить пациентку на диагностику железодефицитных состояний, включающую анализ крови и уровень сывороточного ферритина, а при необходимости – оценку феррокинетических параметров.
Вторая группа пациентов, нуждающихся в обследовании на предмет дефицита железа, в гинекологической практике представлена женщинами, планирующими беременность. Во время гестации потребность в железе существенно увеличивается, поскольку минеральное вещество расходуется на нужды плода и создание резерва перед предстоящими родами [34]: в первом триместре норма потребления железа вырастает на 16%, во втором – на 59%, в третьем – на 67%. За период беременности, в родах и после родов утилизируется около 1 400 мг железа, из которых 500 мг идет на усиление эритропоэза, 300 мг – на развитие фетоплацентарной системы (потребности плода 280–290 мг, плаценты 25–100 мг), 190 мг составляют текущий расход железа, 230 мг – потери в родах, 400 мг расходуется во время лактации [34]. Понятно, что при ЛДЖ или даже прелатентном дефиците до беременности вероятность развития анемии при таком расходе железа значительно повышается. Это побуждает к выборочному обследованию на предмет железодефицитных состояний в процессе прегравидарной подготовки женщин, имеющих факторы риска снижения запасов железа в организме.
Диагностика ЛДЖ базируется на оценке феррокинетических параметров и тканевого запаса железа. Поскольку уровень сывороточного ферритина прямо отражает запасы железа внутри клетки, его определение является чувствительным маркером железодефицитных состояний. В клинических рекомендациях Британского Колумбийского общества 2010 года [35] предложена следующая интерпретация результатов определения сывороточного ферритина. У взрослых лиц уровень ферритина ниже 15 мкг/л признается диагностическим маркером дефицита железа. При низком-нормальном уровне ферритина от 15 до 50 мкг/л дефицит железа вероятен, и при таком запасе железа могут развиваться симптомы сидеропении. При уровне ферритина от 50 до 100 мкг/л дефицит железа возможен (не исключен). Уровень ферритина более 100 мкг/л исключает дефицит железа. Персистирующий высокий уровень ферртина (более 1 000 мкг/л) свидетельствует об избытке железа [35]. В клиническом протоколе НЦАГИП им. В.И. Кулакова диагностическим маркером дефицита железа обозначен уровень ферритина ниже 30 мкг/л [36].
Феррокинетические параметры рекомендуется определять в ситуациях, когда уровень ферритина нормальный или высокий, но клинические данные свидетельствуют о дефиците железа, либо у пациента имеется патология в виде почечной недостаточности, хронической инфекции, воспаления или злокачественного новообразования [35]. Сывороточное железо циркулирует в крови в связи с трансферрином. Снижение его концентрации свидетельствует о формировании ЛДЖ. В ответ на низкий статус тканевого железа происходит активация синтеза трансферрина для увеличения переноса микроэлемента к клеткам. Таким образом, общая железосвязывающая способность сыворотки при ЛДЖ растет, а процент насыщения трансферрина (отношение концентрации сывороточного железа к максимальной железосвязывающей способности трансферрина) снижается.
Установленное железодефицитное состояние (ЖДА, ЛДЖ, прелатентный дефицит железа) является показанием для назначения препаратов железа [35].
Обычно с целью коррекции железодефицита назначаются оральные препараты солей двухвалентного или трехвалентного железа. Предпочтение отдается двухвалентному железу, поскольку именно оно способно проникать в энтероциты слизистой оболочки тонкой кишки, где связывается с трансферрином, формируя таким образом пул транспортного железа, которое в дальнейшем распределяется либо в пул резервного железа, сохраняясь в составе ферритина, либо в пул функционального железа в гемоглобине, миоглобине и дыхательных ферментах. Одним из примеров терапии препаратом двухвалентного железа может служить фенюльс – лекарственный витаминно-минеральный комплекс, содержащий в одной капсуле 150 мг сульфата двухвалентного железа, что соответствует 55 мг элементного железа, 50 мг аскорбиновой кислоты и витамины группы В (B1, B2, B5, В6, PP), которые оказывают антигипоксическое действие, восстанавливают нарушенный метаболизм углеводов, белков и жиров, возникший из-за дефицита железа. Фенюльс применяется при хронической кровопотере, алиментарной недостаточности железа, повышенной потребности в железе с целью терапии ЛДЖ и профилактики ЖДА.
Терапевтические дозы для пациентов с ЖДА варьируют от 100 до 200 мг элементного железа в зависимости от тяжести симптомов, уровней ферритина, возраста пациента и желудочно-кишечных побочных эффектов [37]. При выборе лекарственного средства, содержащего менее 100 мг элементного железа, следует увеличивать его дозу в соответствии с инструкцией производителя. Например, фенюльс может применяться при легкой степени анемии по 2 капсулы в день. Стратегия орального восполнения железа безопаснее и экономически эффективнее, чем внутривенная терапия [38]. Внутривенное введение железа может использоваться в ситуациях неадекватной абсорбции, продолжительной кровопотери, непереносимости оральной терапии. Если пациент с ЖДА готовится к хирургическому вмешательству, то назначение парентеральных препаратов железа для скорейшего достижения нормального гематологического статуса тоже возможно [39, 40].
Но к настоящему времени не существует ни одного доказательства в улучшении клинических исходов при использовании внутривенной терапии [41–43], за исключением больных с почечной недостаточностью. Следует также заметить, что оральные препараты железа может назначить любой врач, вне зависимости от специализации, в том числе, акушер-гинеколог. Для решения вопроса о назначении парентеральных препаратов железа необходимо привлекать терапевта-гематолога [44].
Для оптимального всасывания оральные препараты железа рекомендуют принимать натощак, за 30–60 минут до еды или через 2 часа после еды. Железосодержащие средства не следует принимать одновременно с антибиотиками тетрациклинового и фторхинолонового ряда, антацидами, запивать чаем или молоком. Для повышения усвоения железа в состав его препаратов включают аскорбиновую или фолиевую кислоту. В состав средства фенюльс входит также комплекс витаминов группы В, играющий важную роль в улучшении метаболических процессов. Тиамин является кофактором ферментов в углеводном обмене, функционировании нервной системы. Никотинамид участвует в клеточном дыхании. Рибофлавин – важнейший катализатор процессов клеточного дыхания и зрительного восприятия. Пиридоксин в качестве коэнзима принимает участие в метаболизме аминокислот, белков, синтезе нейромедиаторов. Кальция пантотенат – составная часть коэнзима А, необходим в процессах ацетилирования и окисления жиров и углеводов. В целом, витамины восстанавливают нарушенный метаболизм углеводов, белков и жиров при развитии дистрофических нарушений в организме, вызванных дефицитом железа и гиповитаминозом.
Все оральные препараты железа объединяет одно неблагоприятное свойство – частое развитие непереносимости. Среди побочных явлений при использовании оральных препаратов железа обычно отмечают тошноту, рвоту, диспепсию, металлический вкус во рту, запоры, реже – диарею, темный стул, боли в эпигастральной области, вздутие живота, головную боль. Указанные явления выражены тем сильнее, чем больше не абсорбированного железа остается в желудочно-кишечном тракте, следовательно, их можно уменьшить, принимая препарат после еды или снизив дозу, но это негативно отражается на терапевтической эффективности. Хорошей стратегией минимизации побочных эффектов является начало терапии с низких доз с постепенным их повышением через 4–5 дней [35]. Другой путь разрешения проблемы предполагает создание специальных лекарственных форм с медленным высвобождением активных веществ.
Всасывание железа в тонкой кишке имеет особенность: в транспорте участвует белок-носитель муцин-β3-интегрин, переносящий железо только один раз; на синтез новых молекул требуется 4–6 часов. Следовательно, для улучшения переносимости терапии надо обеспечить постепенное поступление ионов металла в кишечник. Препараты с замедленным высвобождением железа создают пролонгированный эффект всасывания и снижают частоту нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. В частности, в капсулах препарата фенюльс сульфат железа содержится в виде микродиализных гранул, покрытых составом, формирующим полунепроницаемую пленку определенной толщины, которая регулирует высвобождение действующего вещества в течение 12 часов. Это обеспечивает равномерное и постепенное поступление ионов железа в кишечник, устранение угрозы патологического депонирования, риска передозировки, сведение к минимуму побочных эффектов и удобство применения один раз в сутки при ЛДЖ.
Оптимальным критерием оценки эффективности терапии ЖДА принято считать прирост уровня гемоглобина на 10–20 г/л за 2–4 недели [45]. Именно этот срок назначается для лечения больных ЖДА (восстановление уровня гемоглобина). Однако, восстановление уровня гемоглобина является только первым этапом на пути терапии железодефицитных состояний. После нормализации данного показателя лечение должно продолжаться от 4 до 6 месяцев для восстановления запасов железа [35].
Доза элементного железа при этом обычно уменьшается, и в рамках такой долговременной терапии ЛДЖ может применяться фенюльс, содержащий 55 мг элементного железа в одной капсуле.
Тактика применения более низких доз элементного железа используется для коррекции ЛДЖ и прелатентного железодефицита, а также для профилактики снижения запасов железа. При ЛДЖ фенюльс назначается по одной капсуле один раз в сутки. Курс лечения составляет не менее месяца под контролем уровня ферритина и, при необходимости, феррокинетических показателей.
Недостаточная эффективность железосберегающих стратегий может быть обусловлена продолжающейся потерей минерала. Это обстоятельство надо учитывать, прежде всего, в гинекологической практике и корректировать, помимо дефицита железа, объем менструальной кровопотери. При наличии структурной патологии матки вопрос о выборе метода терапии решается в зависимости от характеристик гинекологического заболевания [32]. В остальных случаях для сексуально активных женщин, не планирующих в ближайшее время беременность, в качестве средства, сокращающего объем менструальной кровопотери, может служить гормональная контрацепция [46, 47].
Когда причина железодефицита, такая как обильные менструации, продолжает персистировать, особую актуальность приобретает профилактика сидеропении. Назначение препарата фенюльс в подобных ситуациях полностью отражает инструкцию к применению лекарственного средства, в которой заявлено такое показание, как лечение и профилактика скрытого дефицита железа на фоне обильных и/или длительных менструациях, в режиме приема по 1 капсуле за 1–2 дня до начала, во время и 1–2 дня после окончания менструации. Использование интермиттирующих режимов приема препаратов железа женщинами с сохраненным менструальным циклом, проживающими в регионах с высоким уровнем распространенности анемии, поддерживается Всемирной организацией здравоохранения [48].
Таким образом, существует настоятельная необходимость активного выявления железодефицитных состояний и групп высокого риска по их возникновению среди женщин репродуктивного возраста. Применение препаратов железа у этой категории пациенток позволит не только улучшить качество их жизни, но и создать оптимальные условия для течения будущей беременности.
