Ранний ревматоидный артрит и место лефлуномида в его лечении

В настоящее время костно-мышечная патология находится в центре внимания всей мировой научной общественности. В России болезни опорно-двигательного аппарата занимают 2 место по дням и 3 по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. На первое место выходят проблемы диагностики и раннего начала терапии ревматических заболеваний.

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное воспалительное заболевание суставов, распространенность которого составляет в популяции около одного процента, а связанные с ним экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемической болезни сердца [2].

В мире РА страдают примерно 63 млн человек. По зарубежным данным, 50 % больных РА становятся инвалидами в первые 5 лет с начала заболевания, т. е. на ранней его стадии.

По международным данным, выживаемость неадекватно леченных пациентов с РА сопоставима с выживаемостью при таких тяжелых заболеваниях, как сахарный диабет, инсульт, ИБС с трехсосудистым поражением коронарных артерий.

В настоящее время установлено, что именно первые годы с момента развития РА являются решающими с точки зрения прогрессирования патологического процесса. Показано, что в самый ранний период РА, когда процесс находится в первичной экссудативной фазе, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще неокончательно сформировавшихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса – морфологической основы суставной деструкции. Показано, что уже через 2–4 месяца от начала заболевания в суставах определяются морфологические признаки хронического синовита.

Многочисленные исследования по изучению РА показали, что эрозивные изменения в суставах возникают на ранней стадии, кроме того значительное прогрессирование деградации происходит именно на первом году заболевания. Так, рентгенологическое обследование 90 пациентов с ранним РА (< 1 года) в течение последующих 3 лет показало, что изменения в суставах кистей и стоп возникали за этот период времени в 70 % случаев [3, 4]. В большинстве недавних исследований продемонстрировано, что 25 % пациентов имеют эрозивные изменения суставов уже на первом году появления клинических симптомов РА [3].

Современные методы обследования позволяют выявлять эрозивную деструкцию костей еще до появления изменений, обнаруживаемых с помощью обычной рентгенографии. Так, магнитно-резонансное исследование (МРИ) может выявить “костный отек” уже на 4 неделе с момента появления первых клинических признаков заболевания, что расценивается как ранний предвестник формирующихся эрозий костной ткани. МРИ также указывает на связь между толщиной синовиальной оболочки и уровнем прогрессирования эрозивного процесса в суставах кистей и лучезапястном суставе. Ультразвуковое исследование суставов на ранних стадиях болезни помогает выявить субклинически существующий синовит. Указанные факты свидетельствуют о том, что именно в первые несколько лет от начала заболевания течение РА является особенно агрессивным, в связи с чем большинство исследователей считают необходимым привлечь внимание к диагностике и лечению ранней стадии РА.

Ранний РА является условно выделенной клинико-патогенетической стадией болезни, характеризующейся антигенспецифической активацией СD4+ Т-лимфоцитов, гиперпродукцией “провоспалительных” цитокинов, пролиферацией сосудистой стенки капилляров с последующей пролиферацией синовиальных клеток и отложением фибрина на синовиальной оболочке и наличием активного синовита в течение не более года.

Ранний период РА характеризуется выраженной активацией лимфоцитов в периферической крови и синовиальной жидкости, повышением в синовиальной ткани уровня активированных CD4+ Т-лимфоцитов и цитокинов макрофагального происхождения, провоспалительная и деструктивная активность которых играет решающую роль в поражении суставов, а также интенсивным синтезом антител в периферической крови, приводящим к образованию иммунных комплексов, вызванных В-клеточной активацией.

Emery P. и соавт. выделили признаки, позволяющие заподозрить ранний РА: наличие более 3 воспаленных суставов, поражение пястнофаланговых/плюснефаланговых суставов – положительный тест “сжатия”, а также продолжительность утренней скованности более 30 минут и увеличение скорости оседания эритроцитов до 25 мм/час [3].

Emery P. и соавт. предлагают выделять несколько стадий РА в соответствии с временным фактором и преимущественной тактикой лечения на каждом этапе [3].

• Очень ранний РА (very early rheumatoid arthritis – VERA) – это РА в первые 12 недель с момента появления первых симптомов заболевания, когда клинические признаки не стали еще стойкими и представляют собой развивающуюся клиническую картину. По данным многочисленных исследований, назначение на этой стадии малых доз глюкокортикостероидов (ГКС) значительно снижает активность патологического процесса, обеспечивая ремиссию у 50 % пациентов.
• Ранний установленный РА (early established rheumatoid arthritis) диагностируется у больных, у которых более 12 недель существуют признаки РА в соответствии с критериями ACR. Имеются высокодостоверные данные о необходимости назначения болезньмодифицирующего противоревматического препарата (БМПП) сразу с момента постановки диагноза. При этом существует проблема выбора БМПП. Анализ международных исследований показал, что монотерапия БМПП (сульфасалазином, метотрексатом) не обеспечивает 100 %-ной ремиссии на ранних стадиях заболевания, поэтому часто используется комбинированная терапия с примененим ГКС. Однако и комбинированная терапия зачастую неэффективна на ранних стадиях РА, поэтому разрабатываются новые подходы к лечению. Так, возможно применение биологически активных агентов (инфликсимаба, этанерсепта), но опыт использования этих препаратов пока относительно невелик и не позволяет сделать окончательных выводов об их эффективности. Перспективным представляется применение на данном этапе болезни лефлуномида, что обусловлено его мощным антипролиферативным и противовоспалительным действием.
• Установленный стабильный РА (established stable rheumatoid arthritis) – РА, существующий более одного года, который стабильно лечится одним из БМПП. На данном этапе существует две проблемы. Первая – следует ли увеличивать дозу БМПП, вторая – какова польза от наращивания дозы. Для решения этих проблем необходимо научиться определять минимальные признаки активности РА, но зачастую с этой целью используется лишь определение уровня С-реактивного белка и количества припухших, болезненных суставов, что является очень субъективным и не всегда достоверным методом.
• Резистентный РА (resistant disease) – РА, который лечили одним из БМПП, однако воспалительный процесс не уменьшился или развивались побочные эффекты базисных средств. В этом случае необходимо назначать препараты из группы биологически активных агентов.

В табл. 1 приведены основные подходы к изучению ранних артритов на современном этапе, предложенные группой авторов [4].

Таким образом, одной из важнейших и актуальных проблем является раннее назначение при РА БМПП, которые обладают медленным и постепенно развивающимся лечебным эффектом, ведущим к подавлению клинических, биохимических и иммунологических проявлений ревматоидного процесса. Классические БМПП для лечения РА принадлежат к различным классам химических соединений и включают препараты золота, метотрексат и другие иммунодепрессанты, сульфасалазин и аминохинолиновые препараты (делагил и плаквенил), “биологические” агенты.

В настоящее время в России появился противоревматический препарат лефлуномид (Арава), который с успехом применяется во всем мире для лечения РА уже в течение десяти лет.

Лефлуномид является первым ингибитором синтеза пиримидина, разработанным для лечения РА. Эффективность контроля симптоматики РА с помощью лефлуномида сочетается с ранним началом действия и длительной активностью препарата. Показано, что он наиболее эффективно замедляет деструкцию костной ткани, что имеет рентгенологическое подтверждение. Мишенями лефлуномида являются быстро пролиферирующие клетки, например активированные T-лимфоциты, которые зависят преимущественно от синтеза пиримидинов de novo. В результате, лефлуномид блокирует распространение клона активированных T-лимфоцитов, которое имеет ключевое значение в развитии РА. Препарат обладает антипролиферативной и противовоспалительной активностью, характеризуется быстрым наступлением эффекта.

Обычно лефлуномид назначают начиная с дозы 100 мг один раз в сутки в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при развитии побочных эффектов и достижении стойкой ремиссии можно уменьшить поддерживающую дозу до 10 мг.

Снижение активности РА и замедление рентгенологического прогрессирования заболевания на фоне лечения лефлуномидом выражено в той же степени, что и при использовании метотрексата. Препарат можно использовать и в комбинации с метотрексатом в случае недостаточной эффективности последнего.

Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, выражающейся в стойком снижении выраженности деструкции костной ткани, подтвержденном в течение первого и второго года. При этом лефлуномид значительно превосходил метотрексат с точки зрения замедления прогрессирования РА течение первого года.

В 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проводившемся в 36 центрах Европы, Австралии, Новой Зеландии и Южной Африки, было показано, что лефлуномид в значительной степени превосходил плацебо и сульфасалазин с точки зрения улучшения функциональных возможностей больных РА (см. рисунок) [5].

На основании результатов исследования можно сделать следующие выводы:

• лефлуномид действует быстрее, чем плацебо;
• на 4 неделе терапии в группе больных, получавших лефлуномид, число АСR-респондеров было больше, чем в группе плацебо;
• наиболее ранний ответ на терапию отмечен при лечении лефлуномидом;
• начальные результаты терапии лефлуномидом и сульфасалазином сходные.

В настоящее время уже накоплен определенный российский опыт применения лефлуномида при РА. По данным Р.М. Балабановой, лефлуномид продемонстрировал при этом заболевании высокую эффективность, что было подтверждено положительным влиянием на показатели активности РА (по DAS 28) и улучшением качества жизни больных (табл. 2) [1].

Согласно результатам исследования, если в начале изучения подавляющее большинство больных имели высокую (21) или среднюю (27) активность болезни, то к моменту завершения терапии более чем у половины пациентов (26) регистрировалась низкая активность РА и только у 4 больных сохранялась высокая активность заболевания.

Согласно современным представлениям, всем больным РА как можно раньше (желательно сразу после установления диагноза по критериям АCR) следует назначать БМПП, причем промедление с их применением является грозной ошибкой, ведущей к прогрессированию заболевания. Врач имеет малое “терапевтическое окно” для назначения БМПП – менее 12 недель.

Предпочтение следует отдавать препаратам с наибольшей эффективностью и безопасностью. С этой точки зрения лефлуномид (Арава) имеет ряд важных преимуществ. При его применении отмечается быстрое и длительное улучшение функции суставов и качества жизни больных. Лефлуномид способен замедлять прогрессирование заболевания и оказывает антипролиферативное действие. Это отвечает всем основным требованиям к препаратам, модифицирующим течение РА, что особенно важно на ранних стадиях развития патологического процесса.

Перспективным представляется применения лефлуномида при псориатическом артрите, системной красной волчанке и других аутоиммунных заболеваниях. Это направление уже сегодня активно разрабатывается в нашей стране и за рубежом и может стать предметом следующих публикаций.