Актуальность
Ишемический инсульт (ИИ) остается одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в связи с высоким процентом заболеваемости, инвалидизации и смертности. ИИ наносит огромный ущерб экономике, учитывая расходы на лечение и реабилитацию пациентов. Изучение динамики заболеваемости инсультом за последние десятилетия указывает на существование стойкой тенденции к ее росту. Многие миллионы людей становятся инвалидами. По данным регистра инсульта, в России ежегодно переносят инсульт более 450 тыс. человек, при этом до 200 тыс. случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести. В связи с ростом заболеваемости ИИ наиболее актуальным становится проблема поиска новых методов лечения ИИ в острейшем периоде заболевания [1].
Системная тромболитическая терапия (ТЛТ)
ИИ развивается при полной или частичной окклюзии интракраниальных артерий, при которой формируется участок инфаркта мозга. Необратимый некроз ткани мозга происходит при снижении кровотока ниже 10–15 мл на 100 г массы ткани мозга в минуту в течение 5–8 минут, это т.н. ядро ишемии. Вокруг зоны некроза образуется зона «пенумбры» – ишемической полутени, где кровоток снижен до 50 мл на 100 г массы ткани мозга в минуту, жизнеспособной в течение терапевтического окна – 4,5 часа. Восстановление перфузии в этой зоне в течение данного времени позволяет не допустить гибели нервных клеток и разрастания «ядра ишемии» [2].
Широкое внедрение такого метода лечения ИИ, как реперфузионная терапия, дает шанс улучшить исходы, уменьшив объем поражения вещества мозга или предотвратив его полностью [3]. В настоящее время существует два метода реперфузионной терапии с классом доказательности I, уровень A: внутривенная ТЛТ и тромбэкстракция. Первое упоминание о системной ТЛТ при церебральном инсульте было еще в 1958 г. (Sussman B.J. et al., 1958).
В конце 1980-х гг. Е.И. Чазов и соавт. опубликовали работу о внутрикоронарном лизисе тромба при помощи стрептокиназы [4]. Стрептокиназа стала первым фибринолитиком при ИИ, эффективность которого подтверждалась крупными рандомизированными исследованиями (MAST-I, MAST-E, AST), но безопасность данного препарата не подтвердилась, исследования были досрочно закрыты по причине большого процента летальных исходов из-за развития симптомной геморрагической трансформации [5]. Европейская инсультная организация исключила стрептокиназу из своих рекомендаций и не рекомендовала ее для лечения ИИ из-за высокого риска возникновения внутричерепных кровоизлияний. В 1990-х гг. стартовало исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), ставшее первым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена алтеплазы, результаты которого позволили инспекции по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США (Food and Drug Administration, FDA) разрешить реперфузионную терапию ИИ с помощью данного препарата в качестве метода лечения в первые 3 часа от начала развития заболевания [6]. В крупных международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ECASS I и ECASS II (European Cooperative Stroke Study) изучалась эффективность разных доз алтеплазы, их результаты показали, что превышение дозы фибринолитика более 0,9 мг/кг влечет за собой увеличение летальности вследствие развития симптомных геморрагических трансформаций [7]. Исследование ECASS III позволило расширить временной интервал применения системной ТЛТ до 4,5 часов от начала развития заболевания [8]. В исследовании ATLANTIS (А и В) исследовались безопасность и эффективность применения алтеплазы в стандартной дозе в период до 5 часов от начала развития заболевания, но значимого отличия по сравнению с группой плацебо не выявлено [9].
Кроме доказанного положительного эффекта в виде улучшения клинического и функционального исхода ИИ у системной ТЛТ есть ряд ограничений, таких как длинный перечень противопоказаний, «терапевтическое окно» в 4,5 часа, а также повышенный риск геморрагических осложнений. При анализе эффективности и безопасности ТЛТ показано, что с летальным исходом были связаны такие факторы, как возраст, уровень систолического артериального давления при поступлении, высокий балл по шкале NIH [10, 11]. При анализе возможности развития геморрагической трансформации очага инфаркта (как симптомной, так и асимптомной) было выявлено, что на ее риск оказывали влияние ранние КТ-признаки инфаркта головного мозга, возраст, а также выраженность неврологического дефицита по шкале инсульта NIH [12]. На положительный эффект применения системной ТЛТ влияет калибр окклюзированной церебральной артерии и протяженность тромба (чем дистальнее сегмент и меньшая протяженность тромба, тем более высокая вероятность успешной реканализации) [13]. Основываясь на результатах вышеупомянутых исследований, в 2005 г. Приказом № 592-пр/05 Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации было от 21.03.2005 введено использование препарата rt-PA (алтеплазы) в качестве лечения ИИ в острейшем периоде [14]. Таким образом, в настоящее время системная ТЛТ с использованием препарата алтеплаза является «золотым» стандартом лечения больных ИИ в «терапевтическом окне» при отсутствии противопоказаний.
Эндоваскулярные методы лечения
Более радикальным способом лечения ИИ в острейшем периоде являются эндоваскулярные методы, такие как селетивный внутриартериальный тромболизис и механическая тромбэкстракция. Эндоваскулярное вмешательство имеет ряд преимуществ перед системной ТЛТ, таких как возможность уточнения локализации тромба в пораженной церебральной артерии, выявление особенностей кровоснабжения головного мозга и степени развития коллатерального кровообращения, а также непосредственное механическое воздействие на тромб и, что самое главное, расширение терапевтического окна до 6 часов [15]. Первые данные о введении фибринолитика в пораженную церебральную артерию появились в 1983 г., когда Nenci, Zeumer et al. сообщили об успешном применении данного метода при окклюзии базилярной артерии [16]. Метод селективного внутриартериального тромболизиса позволял уменьшить дозу алтеплазы, тем самым уменьшив риск геморрагических осложнений. Селективное внутриартериальное введение алтеплазы изучалось в ряде исследований, таких как PROACT, EMS, IMS, IMS II [17]. В мета-анализе 27 исследований внутриартериальной тромболитической терапии было продемонстрировано, что данный метод лечения приводил к достоверному улучшению степени функционального восстановления пациентов и снижению уровня летальности, но также и к более высокой частоте развития симптомных внутричерепных кровоизлияний [18]. Однако алтеплаза не имеет одобрения FDA для внутриартериального введения и, согласно рекомендациям по ведению пациентов с ИИ в острейшем периоде от 2018 г., имеет класс доказательности 2, уровень В.
В связи с тем, что ТЛТ может быть показана не всем пациентам с ИИ, поступившим в периоде терапевтического окна, были предприняты попытки поиска альтернативных методов лечения. В 2004 г., основываясь на результатах исследования MERCI, организация FDA разрешила к применению устройство MERCI retriever для удаления тромбов [19]. В 2011 г. W. Baker et al. опубликовали обзор 87 работ по различных устройствам для тромбэкстракции, однако в основном использовались два разрешенных устройства – MERCI retriever и аспирационная система PENUMBRA. Согласно результатам данного анализа, частота успешной реканализации была выше при использовании устройства PENUMBRA, чем MERCI retriever, а частота симптомных внутримозговых кровоизлияний составляла до 10% при использовании обоих устройств [20]. В 2013 г. опубликованы результаты трех крупных исследований: IMS III, SYNTHESIS и MR RESCUE, которые не показали превосходства тромбоэкстракции над системной ТЛТ [21–23]. Причинами данного результата были, вероятнее всего, применение устройств первого поколения и отсутствие данных КТ-ангиографии. Глобальное изменение взгляда на эндоваскулярные методы в лечении ИИ произошло в 2015 г. после публикации результатов 5 крупных исследований: MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME и REVASCAТ, в которых использовались стент-ретриверы последнего поколения, такие как Solitaire FR, тщательно подбирались пациенты с верифицированной окклюзией крупной церебральной артерии, оценивались объем очага поражения и состояние коллатерального кровотока.
В исследовании MR CLEAN (Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke) сравнивалась эффективность эндоваскулярных методов и стандартного лечения (системная ТЛТ) пациентов с острым ИИ вследствие окклюзии крупных внутричерепных артерий, подтвержденной с помощью методов визуализации. Исследование включало 500 человек, лечившихся с декабря 2010 по март 2014 г. в Нидерландах, в 16 центрах. Результаты показали, что в группе эндоваскулярного вмешательства было на 13,5% больше благоприятных исходов (показатель модифицированной шкалы Рэнкина – 0–2) через 3 месяца после инсульта, также на 2,9 балла был меньше выражен неврологический дефицит по NIHSS. Смертность и частота развития симптомной геморрагической трансформации не различались в обеих группах [24].
В исследовании EXTEND-IA (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits – Intra-Arterial) сравнивалась эффективность тромбэкстракции в сочетании с системной ТЛТ и применение ТЛТ в качестве изолированного метода лечения. Выполнение КТ перфузии и объем очага инфаркта не больше 70 мл стали критериями включения. В итоге в 14 центрах Австралии и Новой Зеландии были набраны 70 пациентов (по 35 в каждой группе). Уменьшение неврологического дефицита (уменьшение по NIHSS на 8 баллов и более) на третий день после инсульта отмечено у 80% пациентов, получивших сочетанное лечение, и только у 37% в группе больных, которым была выполнена системная ТЛТ. Показатель модифицированной шкалы Рэнкина 0–2 через 3 месяца после инсульта был у 70% пациентов основной группы и 41% контрольной. Уровень летальности и частота симптомных внутримозговых гематом не различались в обеих группах [25].
В исследование ESCAPE включались пациенты в течение не более 12 часов после развития симптомов инсульта. В основную группу входили больные, которым была выполнена тромбэкстракция в сочетании с системной ТЛТ, в контрольную группу – пациенты, получившие только системную ТЛТ. В исследование были включены 315 пациентов из Канады, США, Южной Кореи, Великобритании и Ирландии. Уровень инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина 0–2 через 3 месяца после инсульта достоверно чаще встречался в основной группе (53%), чем в контрольной (29,3%), летальность была ниже в основной группе, чем в контрольной: 10,4 и 19% соответственно. Частота симптомных внутримозговых кровоизлияний не различалась [26].
В исследовании PRIME-SWIFT (Solitaire™ FR as Primary Treatment for Acute Ischemic Stroke) сравнивался эффект тромбэкстракции в сочетании с системной ТЛТ с одной лишь системной ТЛТ. Были включены 196 пациентов 39 центров США и Европы. Благоприятный функциональный исход наблюдался у 60,2% пациентов основной группы и у 35,5% – контрольной. Уменьшение выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS в основной группе в среднем составило 8,5 балла, в контрольной – 3,9 балла. Летальность и частота осложнений достоверно не различались в обеих группах [27].
Исследование REVASCAT (Randomized Trial of Revascularization With the Solitaire FR Device Versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting Within Eight Hours of Symptom Onset) проводилось в Каталонии (Испания) и включило 206 больных: по 103 пациента в основной и контрольной группах. Основным отличием REVASCAT было то, что тромбэкстракция проводилась в течение 8 часов после развития заболевания. В основной группе тромбоэкстракция назначалась пациентам, у которых не наблюдался эффект через 30 минут после начала системной ТЛТ. В контрольной группе пациенты получали стандартную терапию, включая внутривенную ТЛТ, при наличии показаний. Данное исследование также дало положительный результат: в основной группе отмечался более высокий балл по модифицированной шкале Рэнкина [28].
Исследования THRACE (Trial and Cost Effectiveness Evaluation of Intra-arterial Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke) и THERAPY (Assess the Penumbra System in the Treatment of Acute Stroke) были завершены преждевременно в связи очевидным превосходством испытываемого метода а также из этических соображений – после публикации положительных результатов вышеуказанных исследований [29, 30].
В настоящее время для эндоваскулярного лечения ИИ применяются два метода: катетерная тромбаспирация и ретракция тромба при помощи стент-ретривера, либо их комбинация [31]. Среди устройств для тромбоэкстракции наиболее известны изделия Trevo Pro (Stryker), Solitaire FR (EV3), MERCI (Concentric Medical), Catch (Balt). Для выполнения тромбоаспирации используются устройства Penumbra (Penumbra) и техника ADAPT. Исследования SWIFT (Solitaire With the Intention For Thrombectomy с применением стент-ретривера Solitaire) и TREVO-2 (Trevo versus Merci retrievers for thromectomy revascularisation of large Vessel Occlusion с применением стент-ретривера Trevo) показали преимущество стент-ретриверов над «петлевой» системой MERCI как по частоте реканализации, так и в улучшении клинических исходов через 90 суток [32]. В исследовании ADAPT FAST (A direct aspiration first pass technique for acute stroke thrombectomy) была доказана эффективность тромбэкстракции с помощью изолированной катетерной аспирации – успешная реканализация (TICI 2b – TICI 3) в 78% случаев, а при сочетанной со стент-ретривером методике – успешная реканализация в 95% случаев [33].
Тромбоэкстракция, как и любой метод реперфузионной терапии, может сопровождаться рядом осложнений.
В исследовании SWIFT частота осложнений составила 12,5%, в ее структуре лидировали симптомные внутричерепные кровоизлияния (4,9%) и диссекции артерий (4,2%). Реже наблюдались воздушная эмболия (1,4%) и осложнения в месте пункции бедренной артерии (2,8%) [32].
Согласно рекомендациям American Heart Association/American Stroke Association (2018), механическая тромбэкстракция показана в случаях верифицированного ИИ (балл по NIHSS ≥6, балл по ASPECTS ≥6) у пациентов старше 18 лет, вызванного окклюзией внутренней сонной артерии или M1-сегмента средней мозговой артерии, после проведения внутривенной ТЛТ или в качестве самостоятельного метода (при противопоказаниях к внутривенной ТЛТ), если время от появления первых симптомов заболевания до момента начала лечения не превышает 6 часов (уровень рекомендации IА) [34].
Пациентам с окклюзией крупных церебральных артерий головного мозга выполняется этапная реперфузионная терапия, т.е. сочетанное применение системной ТЛТ и тромбоэктракции при отсутствии противопоказаний к данным методам реперфузии. Преимущества этапной реперфузионной терапии в том, что проведенная перед тромбоэкстракцией системная ТЛТ приводит к изменению свойств тромба, частично лизирует его, что облегчает удаление тромба во время эндоваскулярного вмешательства. Также системная ТЛТ улучшает реканализацию пораженной церебральной артерии за счет восстановления проходимости дистальных артерий.
Заключение
ИИ является проблемой большой медицинской и социальной значимости вследствие значительной частоты развития, высокого процента инвалидизации и смертности. В настоящее время системная ТЛТ остается основным методом лечения больных ИИ в «терапевтическом окне» при отсутствии противопоказаний. У пациентов с окклюзией крупных церебральных артерий головного мозга рекомендовано проведение тромбоэкстракции при наличии в стационаре технической возможности ее выполнения. Данные методы реперфузионной терапии взаимодополняемые, совместное их применение увеличивает вероятность благоприятного функционального исхода ИИ.
