Иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ) представляют собой класс разнородных заболеваний, характеризующихся поражением соединительной ткани в связи с нарушением иммунного гомеостаза организма (болезни соединительной ткани с иммунными нарушениями). Аутоиммунный и воспалительный процессы составляют основу патогенеза широкого спектра ревматических болезней. При данных патологиях происходит неконтролируемая выработка аутоиммунных антител или продукция аутоагрессивных клонов киллерных клеток против здоровых тканей организма, что, в свою очередь, приводит к повреждению нормальных тканей и развитию аутоиммунного воспаления. Всего к данной группе заболеваний относится около 100 нозологий. К наиболее распространенным ИВРЗ относятся: ревматоидный артрит (РА) – распространенность среди взрослого населения составляет до 2%; спондилоартриты (СпА) – распространенность среди взрослого населения колеблется от 0,1 до 0,2%; системная красная волчанка (СКВ) с наличием или отсутствием антифосфолипидного синдрома (АФС) – заболеваемость составляет 4–250 случаев на 100 000 населения в год; системная склеродермия (ССД) – распространенность составляет 30–300 случаев на 1 млн населения; системные васкулиты (СВ) – заболеваемость составляет 4,2 на 100 000 населения в год [1].
Известно, что у женщин развивается более сильный иммунологический ответ на антигенную стимуляцию, что объясняет различия в распространенности аутоиммунных заболеваний среди женщин и мужчин. Так, ИВРЗ чаще встречаются у женщин репродуктивного возраста [2]. Преобладание женщин репродуктивного возраста среди больных указывает на определенную роль женских половых гормонов в этиологии и патогенезе аутоиммунных процессов [3]. Считается, что метаболиты эстрогенов усиливают гуморальное звено иммунной системы. При этом для реализации функций эстрогенов необходимо наличие их рецепторов (ERα и ERβ). В исследовании, проведенном в 2012 г., было выявлено наличие анти-ERα антител у 45% пациентов с СКВ, тогда как анти-ERβ антитела у данных пациентов обнаружены не были. У здоровых людей антитела против ERα инициируют активацию и последующий апоптоз покоящихся лимфоцитов. В то же время они способствуют пролиферации анти-CD3-стимулированных Т-лимфоцитов, что может приводить к развитию аутоиммунных реакций [4].
Несколько других исследований подтверждают ускорение ароматазоопосредованного превращения предшественников андрогенов в метаболиты эстрогенов в периферических тканях у больных ИВРЗ, причем как у женщин, так и у мужчин. Было также показано, что на данный процесс оказывает влияние 16-альфа-гидроксиэстрон, который, наряду с 17-бета-эстрадиолом, является метаболитом эстрогена, также препятствующим пролиферации моноцитов [5]. Следовательно, преобладание 16-альфа-гидроксилированных эстрогенов, возможно, потенцирует развитие синовиального воспаления. Интересно, что суточная потеря 16-альфа-гидроксиэстрона и 17-β-эстрадиола с мочой была в 10 раз выше среди здоровых женщин, по сравнению с пациентами с СКВ или РА [6].
Таким образом, процесс внутриклеточного синтеза активных метаболитов эстрогенов оказывает влияние на реализацию иммунного ответа и, наряду с регуляцией функции репродуктивной системы, способен повышать иммунную реактивность пациентов как женского, так и мужского пола [7].
Репродуктивная функция при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях
О снижении фертильности у женщин с ИВРЗ сообщалось в нескольких обзорных исследованиях, опубликованных в период между 2011 и 2016 гг. [8, 9]. Согласно этим данным, наиболее значимыми проявлениями нарушения репродуктивной функции у больных с РА является первичное бесплодие, тогда как у больных с СКВ наиболее часто наблюдается самопроизвольное прерывание беременности на разных сроках гестации [9]. Отрицательное влияние на функционирование репродуктивной системы могут оказывать как течение и активность основного заболевания, так и проводимая терапия [10].
Считается, что влияние РА на фертильность может быть опосредовано через активацию воспалительных медиаторов, таких как цитокины, хемокины и факторы некроза опухоли (ФНО), которые играют важную роль в предимплантационных взаимодействиях бластоцисты и эндометрия [11]. Хроническое воспалительное состояние, развивающееся при СКВ, отрицательно влияет на функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). При этом женщины с СКВ имеют более высокие уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и пролактина, а также уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона, чем здоровые женщины. Наличие аутоиммунного оофорита способно вызывать повреждение яичников и снижение овариального резерва. Гиперпролактинемия, связанная с обострениями заболевания, может влиять на процесс овуляции. Воспаление яичников и поражение, вызванное некоторыми из этих аутоантител, приводят к снижению овариального резерва или к преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) [2].
Одним из наиболее надежных маркеров, отражающих состояние репродуктивной системы, является антимюллеров гормон (AMГ), который секретируется клетками гранулезы. Уровень AMГ в сыворотке крови довольно стабилен на протяжении всего менструального цикла и коррелирует с остаточным фолликулярным пулом у женщин репродуктивного возраста [12]. В ходе исследования Henes M. и соавт. [13], проведенного в 2015 г., было оценено влияние основного заболевания на уровни сывороточного AMГ пациенток. Исследователи пришли к выводу, что уровни АМГ в сыворотке крови значительно снижены у пациенток с такими заболеваниями, как РА, болезнь Бехчета и СпА. Напротив, в другом исследовании, проведенном в 2013 г., уровни AMГ в сыворотке крови 72 женщин с недавно диагностированным РА, не получавших фармакотерапию, значительно не отличались от показателей здоровых женщин соответствующего возраста [14]. Таким образом, результаты многих исследований, посвященных оценке уровня AMГ в сыворотке крови у женщин с ИВРЗ, являются противоречивыми.
Влияние терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний на овариальный резерв
Известно, что большинство ИВРЗ имеют хроническое волнообразное течение. При этом терапия заболевания может продолжаться десятилетиями и меняться в зависимости от активности процесса и наличия осложнений. В ряде случаев требуется проведение иммуносупрессивной терапии, которая нередко ассоциирована с гонадотоксичностью [15]. Несмотря на разработку и внедрение в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), применение которых способствует быстрому достижению ремиссии заболевания, снижению риска развития осложнений и улучшению качества жизни пациентов [16], большая часть больных ИВРЗ все еще получают иммуносупрессанты (в том числе и препараты цитотоксического действия), глюкокортикоиды (ГК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [8].
Циклофосфамид (CYC) относится к группе алкилирующих агентов и обладает выраженным цитостатическим эффектом. Применение CYC способно вызвать снижение овариального резерва в зависимости от дозы препарата, продолжительности его приема и возраста пациентки [17]. При этом частота развития аменореи при приеме CYC увеличивается с возрастом и составляет 12% среди пациенток до 25 лет, 27% – среди пациенток от 26 до 30 лет и 62% – среди пациенток старше 31 года [18]. Аменорея наступает примерно через 4 месяца после начала лечения. Однако после его окончания, при условии восстановления менструальной функции, возможно наступление самопроизвольной беременности с благоприятным исходом [19]. Известно, что отрицательное влияние CYC на состояние овариального резерва является дозозависимым. В исследовании, проведенном в 2013 г., приняли участие 216 пациенток с СКВ (48 из них проводилось лечение CYC). Было отмечено, что уровни AMГ были снижены у пациенток, получавших CYC, при этом значения АМГ были обратно пропорциональны суммарной дозе CYC [20]. Также сообщалось, что на каждые 10 г увеличения кумулятивной дозы CYC АМГ уменьшается на 0,74 нг/мл [21]. В ходе исследования, проведенного в 2016 г. [22], было показано, что применение CYC в кумулятивной дозе более 7,5 г/м2 приводит к высокому риску развития бесплодия, а при кумулятивной дозе более 10 г у женщин с СКВ в возрасте старше 30 лет крайне высок риск развития ПНЯ. Частота развития ПНЯ при применении CYC распределяется следующим образом: менее 50% – среди пациенток моложе 30 лет, около 60% – среди пациенток в возрасте от 30 до 40 лет [23]. В исследовании Boumpas D. и соавт. сообщается о снижении овариального резерва у девочек с СКВ, получавших CYC: ПНЯ развивалась в 11% случаев [18].
Микофенолата мофетил (MMF) – мощный иммуносупрессивный препарат с цитостатическим механизмом действия. Является морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты, продуцируемой грибком Penicillium stoloniferum. Препарат широко применяется в трансплантологии, а также у больных ИВРЗ с нефропатиями аутоиммунного генеза. В исследовании, проведенном в 2013 г., было показано, что уровни AMГ у пациенток с СКВ, получавших MMF, не были ниже, чем в группе контроля [20]. Однако значительное количество MMF способно проникать через плацентарный барьер. Выраженный тератогенный эффект данного препарата был продемонстрирован на крысиных моделях. У женщин применение MMF во время беременности способствует повышению риска самопроизвольной потери беременности (от 32 до 45%) и возникновению множественных черепно-лицевых аномалий развития плода (MMF-ассоциированная эмбриопатия) [24]. Токсическое действие препарата особенно выражено при его применении в I триместре беременности. По этой причине лечение препаратом должно быть обязательно прекращено в случае наступления беременности, а также следует избегать назначения MMF молодым женщинам репродуктивного возраста. Существуют данные об отрицательном воздействии MMF во второй половине беременности. Препарат способен вызывать аномалии в системе кроветворения плода и новорожденного [17].
Метотрексат (MTX) относится к препаратам антиметаболического ряда и используется для лечения поражений опорно-двигательного аппарата при ИВРЗ, онкологических, дерматологических, желудочно-кишечных заболеваниях, в дозировке от 5–30 мг до 1 г в неделю. При оценке возможных эффектов MTX на фертильность необходимо учитывать дозировку и способ введения препарата. Исследование, в котором участвовали женщины, получавшие МТХ в дозе менее 50 мг/м2 с целью прерывания внематочной беременности, не выявило существенного влияния препарата на овариальный резерв [25]. Уровень AMГ пациенток, получавших метотрексат парентерально в дозе 20 мг/неделю в течение 6 месяцев для лечения РA, был аналогичен таковому у женщин, не получавших лечение [14].
Азатиоприн (AZA) – иммунодепрессант, который используется для лечения ИВРЗ, воспалительных заболеваний кишечника и других аутоиммунных патологий. Даже при длительном применении AZA не оказывает значительного влияния ни на женскую, ни на мужскую фертильность [21]. Данные метаанализа подтвердили отсутствие тератогенного воздействия при приеме AZA больными ИВРЗ и дерматологическими заболеваниями [26].
Сульфасалазин (SSZ) относится к группе сульфаниламидных препаратов и применяется для лечения воспалительных заболеваний кишечника, РА и СпА. Доказано, что SSZ не оказывает отрицательного влияния на женскую репродуктивную функцию, а также не обладает тератогенным эффектом [27]. Тогда как у мужчин SSZ способен вызывать транзиторную олигозооспермию, астенозооспермию, а также изменение морфологии сперматозоидов (тератозооспермию). Полагают, что за отрицательное влияние препарата на сперматогенез отвечает сульфапиридиновый фрагмент SSZ [28].
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – принципиально новые противовоспалительные препараты, созданные с помощью методов биотехнологии, применение которых, благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза ИВРЗ, позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии ряда заболеваний этой группы. К ГИБП относят моноклональные антитела к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или провоспалительным цитокинам, гибридные белковые молекулы, ингибирующие активность цитокинов или взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. Основным преимуществом ГИБП является их высокая специфичность, которая обеспечивает селективное воздействие на определенные звенья патогенеза ИВРЗ, что позволяет существенно снизить риск «генерализованной» иммуносупрессии, которая характерна для таких лекарственных средств, как глюкокортикоиды и цитотоксические препараты. ГИБП включают в себя несколько групп препаратов: ингибиторы ФНОα (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, этанерцепт и цертолизумаб пэгол), ингибитор рецептов интерлейкина-6 (тоцилизумаб), анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб, белимумаб), блокатор активации Т-лимфоцитов (абатацепт) и другие [16].
Ингибиторы фактора некроза опухоли. Известно, что ФНОα является плейотропным цитокином, обладающим провоспалительной и иммуномодулирующей активностью, и секретируется как клетками иммунной системы (В- и Т-лимфоцитами, базофилами, эозинофилами, дендритными клетками, естественными клетками-киллерами, нейтрофилами и тучными клетками), так и неиммунными клетками (астроцитами, фибробластами, глиальными клетками, клетками гранулемы, кератиноцитами), многими опухолевыми клетками, а также плацентой. Нарушение иммунорегуляторной активности ФНОα может приводить к широкому спектру патологических процессов, включая ИВРЗ. ФНОα играет важную роль при беременности. Исследования на мышиных моделях показали, что это один из нескольких цитокинов, влияющих на раннее развитие беременности [16]. Вызывая экспрессию гена циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) на ранней стадии беременности [29], ФНОα контролирует ЦОГ и таким образом влияет на имплантацию бластоцисты, сосудистую проницаемость эндометрия и маточную децидуацию. ФНОα, наряду с другими воспалительными цитокинами, участвует в инициации процесса родов, индуцируя сокращения матки [30]. Продукция ФНОα низкая в I триместре беременности, но постепенно нарастает, достигая пика ко времени начала родов. Повышенные концентрации ФНОα и его сывороточных растворимых рецепторов в сыворотке и амниотической жидкости наблюдались у женщин с ранними самопроизвольными прерываниями беременности в анамнезе [31], а также при таких патологических состояниях, как внутриутробная инфекция и задержка роста плода [32].
Ингибиторы ФНОα способны ингибировать активность провоспалительного цитокина ФНОα и тем самым влиять на симптомы ряда заболеваний. К препаратам данной группы относят моноклональные IgG-1 антитела – инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб; а также гибридные белки – этанерцепт и цертолизумаб пэгол. Достоверных данных о возможном влиянии препаратов данной группы на состояние репродуктивной системы нет, однако механизм действия молекул не указывает на какое-либо отрицательное влияние препаратов на фертильность [33]. У женщин терапия ингибиторами ФНОα не была ассоциирована со снижением числа наступивших беременностей или родившихся детей [26]. В настоящее время эмбриотоксичность, тератогенность а также роль ингибиторов ФНОα в случаях самопроизвольных потерь беременности не доказана.
Глюкокортикоиды (ГК) – применение препаратов из этой группы довольно распространено в лечении ИВРЗ. Все ГК можно разделить на препараты короткого, среднего и длительного действия. Препараты данной группы способны нарушать функционирование ГГЯС как у женщин, так и мужчин [34]. ГК могут также воздействовать непосредственно на гонады, взаимодействуя с гормональными рецепторами, присутствующими в клетках яичников и яичек. Длительное лечение высокими дозами ГК способно ингибировать продукцию ЛГ и ФСГ, необходимых для овуляции, и приводить к нарушению менструального цикла. Среди женщин с РА, получавших более 7,5 мг в сутки преднизолона, был зафиксирован более длительный период бесплодия по сравнению с женщинами, получавшими препарат в меньшей дозировке [35]. Несмотря на то что у женщин с СКВ такая связь не была выявлена, у части пациенток, подвергшихся воздействию высоких доз ГК, отмечались нарушения менструального цикла [31].
НПВП являются неселективными или селективными ингибиторами ЦОГ 1 и 2 типов. Известно, что ингибирование синтеза простагландинов в преовуляторной фазе цикла препятствует разрыву стенки фолликула и высвобождению ооцита. Данный патологический процесс носит название синдрома лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛНФ) [36]. Исследования, проведенные с участием здоровых женщин и женщин с воспалительными артропатиями, которые получали высокие дозы индометацина, напроксена, диклофенака, пироксикама, мелоксикама или рофекоксиба в преовуляторной фазе цикла, показали распространенность ЛНФ от 50 до 100% среди женщин основной группы. В ходе исследования, проведенного в 2011 г. Micu и соавт., синдром ЛНФ был отмечен у 35,6% пациенток, получавших НПВП, и лишь у 3,4% женщин контрольной группы [36]. Существует мнение об отрицательном влиянии НПВП на процесс имплантации ворсинчатого эпителия, а также на выработку простациклина и процесс децидуации [37].
Таким образом, CYC является единственным препаратом, отрицательное влияние которого на репродуктивную функцию женщин достоверно доказано. Влияние других групп препаратов на женскую репродуктивную систему остается противоречивым и требует дальнейшего изучения.
Методы сохранения репродуктивной функции у женщин с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями
Согласно клиническим рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO) [38] и заключению этического комитета Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) [39], сохранение фертильности следует рассматривать у пациентов, не реализовавших репродуктивную функцию, которые будут проходить цитотоксическую терапию в рамках лечения онкологических и неонкологических заболеваний. Действующие руководящие принципы сохранения фертильности для женщин с неонкологическими заболеваниями также применимы к молодым женщинам с ИВРЗ, которые получают цитотоксическую терапию. Несмотря на это, имеются лишь ограниченные данные о применении методов сохранения фертильности у данного контингента больных [10].
В качестве метода профилактики ПНЯ при использовании гонадотоксичной терапии наиболее изучено применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ-а). Препараты данной группы имеют хороший профиль безопасности и эффективности (RR 0,12). ГнРГ-a показали свою эффективность при применении у пациенток с онкологическими заболеваниями [40], а накопленные данные подтверждают эффективность применения ГнРГ-a для защиты яичников в рамках проведения гонадотоксичной терапии при некоторых аутоиммунных заболеваниях [41]. Применение ГнРГ-a в рамках цитостатической терапии в настоящее время является наиболее перспективной стратегией в плане сохранения овариального резерва.
Агонисты ГнРГ, в частности трипторелин, оказывают протективный эффект на ткань яичников при проведении терапии CYC [42]. Защитный эффект основан на ингибировании созревания ооцитов, при этом герминогенный клеточный эпителий не подвергается гонадотоксичному действию. ГнРГ-a способны действовать как десенсибилизаторы рецепторов гонадотропинов в гипофизе, что приводит к подавлению секреции гонадотропинов [20].
В исследовании, проведенном среди пациенток детского и юношеского возраста с СКВ (манифестация заболевания в возрасте менее 21 года), была показана эффективность применения ГнРГ-a (трипторелина). Прием трипторелина в дозировке 120 мкг/кг массы тела приводил к устойчивому подавлению функции яичников у 90% пациенток. После первого приема препарата для достижения полного угнетения функции яичников было необходимо 22 дня. Таким образом, в исследовании показано, что ГнРГ-a следует вводить за 22 дня до начала лечения CYC [20].
В 2005 г. был опубликован обзор [43], в котором проанализировано применение ГнРГ-a в качестве овариопротективной терапии при использовании CYC у больных СКВ. Стандартный протокол включал в себя однократные ежемесячные инъекции 3,75 мг депо ацетата леупролида (ГнРГ-a) на протяжении всей терапии CYC. В целом препараты из данной группы показали свою эффективность в 20 исследованиях, включавших 2038 пациенток, проходивших химиотерапию в связи с онкологическими заболеваниями; однако в 8 исследованиях, включавших 509 пациенток с онкологическими заболеваниями, эффективность применения ГнРГ-a не была показана [44]. Таким образом, целесообразность применения ГнРГ-a в рамках сохранения овариального резерва и профилактики ПНЯ у больных ИВРЗ недостаточно изучена.
Несмотря на широкое изучение применения ГнРГ-a в качестве овариопротективной терапии, по мнению Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), единственным способом сохранения женской фертильности является криоконсервация зрелых ооцитов и эмбрионов [45].
Современный протокол сохранения зрелых ооцитов снижает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников и, таким образом, минимизирует тромбоэмболический риск у больных СКВ с наличием АФС [46]. Витрифицированные ооциты могут быть использованы позже в программах криопротокола с последующим внутриматочным переносом эмбрионов без предварительной стимуляции яичников [47]. Показатель выживаемости после витрификации и разморозки ооцитов составляет около 85%, а частота беременности на одну попытку криопереноса колеблется между 4,5 и 12% [48]. Вероятность достижения беременности и благополучного ее развития зависит также и от возраста женщины. Таким образом, учитывая риск развития осложнений основного заболевания, а также увеличения анеуплоидий с возрастом, женщинам с ИВРЗ и бесплодием рекомендовано более раннее начало проведения программ ВРТ [49].
Криоконсервация эмбрионов также является методом сохранения генетического материала. Она требует тех же условий, что и витрификация ооцитов, но включает в себя участие партнера. В связи с этим также требуется полная оценка состояния здоровья мужчины. Метод экстракорпорального оплодотворения с или без интрацитоплазматической инъекции сперматозоида выбирается в соответствии с параметрами спермограммы [44].
Криоконсервация ткани яичника имеет несколько потенциальных преимуществ по сравнению с криоконсервацией ооцитов и эмбрионов. Во-первых, корковый слой яичника содержит много первичных фолликулов с ооцитами, находящимися в профазе первого мейотического деления. Во-вторых, забор ткани яичника можно провести в любое время, независимо от стадии менструального цикла или схем терапии основного заболевания. Тем не менее данная процедура имеет и недостатки. В рамках процедуры необходимо проведение хирургического вмешательства. Первичные фолликулы неравномерно распределены по всей коре яичника, и фактическое количество фолликулов сильно различается в нескольких образцах из одного и того же яичника. Более того, предполагается, что по меньшей мере 60% всех фолликулов будут потеряны во время начальной ишемии ткани яичников [50].
Применение вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями: эффективность и безопасность
В связи с определенными трудностями в реализации репродуктивной функции, с которыми сталкиваются пациенты с ИВРЗ, часть женщин прибегают к ВРТ. В ряде публикаций отмечается, что программы ВРТ могут успешно применяться у больных с ИВРЗ. Следует отметить, что на сегодняшний день применение программ ВРТ наиболее изучено у больных СКВ. При этом показатели самопроизвольного наступления беременности в цикле для данной группы пациенток сопоставимы с показателями общей популяции (до 30%) [10]. Несмотря на то что первоначально было предположено возможное отрицательное влияние антифосфолипидных антител на результативность программ ЭКО у больных с СКВ, проведенный метаанализ не подтвердил данную гипотезу [51]. В ходе исследования Orquevaux и соавт. [52], проведенного в 2017 г., 37 женщин с СКВ и/или АФС прошли 97 процедур ЭКО. Всего наступило 27 (28%) беременностей, 23 из них закончились родами, всего родилось 26 детей (3 беременности двойней). В период наблюдения наступило шесть спонтанных беременностей. Осложнения развились в процессе проведения или после 8-й попытки ЭКО (8%). Среди осложнений наблюдалось: обострение СКВ у 4 пациенток (полиартрит – у 3 и волчаночный энтерит – у 1) и тромбоэмболические осложнения – у 4. У 1 пациентки обострение СКВ стало первым признаком ранее не диагностированного заболевания. Выводы данного исследования подтвердили возможность эффективного и относительно безопасного применения процедур ЭКО у женщин с СКВ и/или АФС.
Женщины с СКВ или АФС, вступающие в программу стимуляции, наиболее часто опасаются развития осложнений основного заболевания и тромбозов. Однако риск обострений остается низким при хорошей компенсации заболевания и назначении адекватной терапии, соответствующей степени активности заболевания [53]. Программы ВРТ, как правило, безопасны, если пациентка находится в ремиссии и получает соответствующую антитромботическую терапию в случае наличия антифосфолипидных антител. Также существуют общие меры профилактики осложнений у женщин с АФС, подвергающихся стимуляции яичников. Определенный тип (низкодозовый аспирин (LDA), низкомолекулярный гепарин (LMWH)) и дозировку (профилактическая или клинически результативная) антитромботического лечения следует рекомендовать также и во время беременности в соответствии с индивидуальным профилем риска. Применение LDA следует прекращать за три дня до трансвагинальной пункции яичников и возобновлять на следующий день. Пациенты, получающие LMWH, должны прекратить введение препарата по крайней мере за 12 ч до процедуры и возобновить его в тот же день в условиях отсутствия кровотечения. Пациенты с наличием антифосфолипидных антител, которые не принимают LDA во время периода стимуляции яичников, должны начать прием LDA в день переноса эмбрионов, обычно в комбинации с LMWH, терапия которым будет продолжена во время беременности [10].
Стимуляция яичников может приводить к повышению концентрации эстрадиола, что непосредственно связано с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, в свою очередь, увеличивает риск развития тромбоза. Риск может быть уменьшен за счет использования «мягких» протоколов стимуляции и индукции овуляции с применением антагонистов ГнРГ. Сегментация цикла с отказом от переноса эмбрионов в стимулированном цикле позволяет минимизировать риск обострения основного заболевания, связанный с повышением уровня эстрадиола [54]. Активная СКВ, плохо контролируемая артериальная гипертензия, легочная гипертензия, поражение почек, тяжелая вальвулопатия или сердечная недостаточность, а также крупные тромбозы – те ситуации, которые могут препятствовать проведению программ ВРТ [49].
Многочисленные исследования указывают на способность ИВРЗ и проводимой по поводу них лекарственной терапии оказывать отрицательное влияние на функцию репродуктивной системы женщин с этими заболеваниями, обусловливая в ряде случаев снижение овариального резерва, возникновение ПНЯ и развитие бесплодия. При этом если отрицательное воздействие CYC на функцию репродуктивной системы и овариальный резерв достоверно доказано, то влияние других препаратов (их доз, длительности лечения и действия на различные возрастные группы пациенток) требует дальнейшего изучения.
Данные о применении различных ВРТ (их безопасности и эффективности) у женщин с ИВРЗ противоречивы, и в настоящее время оптимальные протоколы стимуляции функции яичников для пациенток с ИВРЗ не разработаны. Применение ГнРГ-a представляется относительно безопасным и эффективным методом сохранения фертильности при ИВРЗ. Криоконсервации ооцитов, эмбрионов и ткани яичников рассматриваются как экспериментальные методы, но накапливаемый опыт по их применению у больных СКВ и АФС позволяет говорить о перспективности этих вариантов лечения для молодых пациенток с ИВРЗ. При этом использование методик криоконсервации клеток и эмбрионов требует учитывать риски обострения ИВРЗ и тромботических осложнений, связанные со стимуляцией овуляции для получения ооцитов [55]. Следует подчеркнуть, что изложенные различные стратегии сохранения фертильности не являются взаимоисключающими и могут быть объединены в попытке оптимизировать подходы к сохранению фертильности и реализации репродуктивной функции у больных ИВРЗ [15].
Заключение
Таким образом, применение программ ВРТ у больных СКВ является эффективным и безопасным при условии контроля тяжести течения заболевания и возможных осложнений. Эффективность и безопасность проведения программ ВРТ у больных другими ИВРЗ недостаточно изучена и требует дальнейших исследований.
ИВРЗ являются заболеваниями, ассоциированными с нарушением иммунного статуса организма, и ввиду многих физиологических причин чаще развиваются у женщин детородного возраста, определяя необходимость обсуждения и решения вопросов реализации их репродуктивной функции.
Недостаточная изученность отдельных вопросов репродуктивного здоровья, его сохранения и реализации у больных ИВРЗ диктует необходимость проведения дальнейших исследований по разработке и внедрению в клиническую практику различных методов ВРТ у данного контингента больных.
