Тромбоциты играют центральную роль в образовании тромба в просвете коронарной артерии после спонтанного или механического разрыва атеросклеротической бляшки. Антитромбоцитарная терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту (АСК) и тиенопиридины, является ключевым элементом медикаментозного лечения острых коронарных синдромов (ОКС), а также применяется при чреcкожных внутрикоронарных вмешательствах (ЧКВ) [1, 2]. Доказательства эффективности применения клопидогрела, основного из ныне используемых тиенопиридинов, у различных категорий больных получены в нескольких крупных клинических исследованиях, посвященных консервативному и инвазивному лечению ОКС [3–5], ЧКВ [6], вторичной профилактике при различных проявлениях атеросклероза [7].
Нахождение клопидогрела в числе препаратов, рекомендуемых экспертными сообществами, не исключает риск ишемических событий при вышеуказанных состояниях. Так, несмотря на улучшение исходов у больных ОКС при использовании современного лечения, 8–10 % из них переносят повторные сердечные события в течение первого года наблюдения. Кроме того, у 1–3 % больных, подвергнутых ЧКВ, развивается острый или подострый тромбоз стента, что может иметь катастрофические последствия, включая смерть [8]. Среди объяснений сохраняющегося риска тромботических/ишемических событий в публикациях последних лет достаточно часто упоминается “резистентность” к клопидогрелу.
“Резистентность” к клопидогрелу
В нескольких исследованиях был продемонстрирован существенный разброс индивидуальных изменений активности тромбоцитов под влиянием клопидогрела [9–14]. Больные, у которых изменения показателей активности тромбоцитов были расценены как недостаточные, определялись как “резистентные” к действию клопидогрела. В ряде исследований у этих больных чаще, чем у пациентов с адекватным ответом на лечение клопидогрелом, развивались ишемические события. Справедливости ради следует сказать, что индивидуальные значения параметров, характеризующих активность тромбоцитов, полученные с помощью различных лабораторных методов до применения антитромбоцитарных средств (АТС), характеризуются не меньшим разбросом. Именно выраженная разница в исходных значениях является частичным объяснением различий в реакции тромбоцитов на применение АТС.
Стандартным “ожидаемым” эффектом клопидогрела считается снижение показателей активности тромбоцитов на 40–60 %. Именно такие требования предъявляются к клопидогрелу при оценке его влияния на вызванную АДФ (аденозиндифосфатом) агрегацию тромбоцитов. Например, у двух больных, имеющих одинаковое заболевание и идентичные демографические и клинические характеристики, исходные индивидуальные значения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов могут различаться в несколько раз. Ясно, что у больного, имеющего исходное значение агрегации, равное 3 условным единицам (у. е.), снижение ее даже на 30 % (до 2 у. е.), будет в абсолютных значениях заметно меньше, чем у больного с исходным значением агрегации, равным 20 у. е. и сниженным под действием препарата до 14 у. е. (на 6 единиц против 1 единицы у первого больного). При этом достигнутые индивидуальные значения агрегации тромбоцитов у второго больного будут многократно выше (14 против 2). Можно ожидать, что риск ишемических событий будет выше у больного с бо'льшим значением агрегации, зарегистрированным на фоне лечения. При этом нельзя сказать, что у этого больного антитромбоцитарный препарат не оказал ожидаемого действия. Именно поэтому все чаще предлагают оценивать эффект АТС не по изменению изучаемого показателя активности тромбоцитов, а по достигнутому значению этого показателя.
Измерение (оценка) реактивности тромбоцитов
Для определения клинической значимости реактивности тромбоцитов требуются надежные способы оценки их функции. Изучение агрегации тромбоцитов по изменению светопроницаемости плазмы считается “золотым” стандартом для измерения антитромбоцитарного эффекта клопидогрела. С помощью этого метода подавление агрегации тромбоцитов определяют по изменению светопроведения через богатую тромбоцитами плазму в ответ на добавление к ней агонистов агрегации (например, АДФ). Процедура выполняется до и после назначения препарата. Недостатком этого метода является сложность выполнения, вследствие чего возникают трудности с межлабораторной стандартизацией. Кроме того, метод требует оценки агрегации тромбоцитов до и после применения препарата, что ограничивает его применение у больных, уже получающих клопидогрел [15].
Методы, позволяющие количественно оценить промежуточные компоненты, образующиеся в ходе активации P2Y12-рецепторов тромбоцитов, такие как фосфопротеин, стимулируемый вазодилятатором (vasodilator-stimulated phosphoprotein – VASP), считаются более специфичными для оценки активности тиенопиридинов [16]. Относительно недавно появились прикроватные методы оценки активности тромбоцитов, преимуществами которых являются: быстрота получения результата, простота применения и отсутствие необходимости в оценке функции тромбоцитов до назначения лекарства.
Лабораторная и клиническая “резистентность” к клопидогрелу
В целом в ранее проведенных исследованиях доля больных с “недостаточным лабораторным ответом на клопидогрел” колебалась от 4 до 34 %. Она существенно зависела от метода оценки функции тромбоцитов, выбранных критериев “резистентности” или “плохого/недостаточного ответа” на клопидогрел при оценке индивидуальных данных. Более того, в некоторых из этих исследований при использовании разных подходов к оценке активности тромбоцитов одни и те же больные оказывались “чувствительными к действию клопидогрела” и “резистентными” к нему. Неопределенность с истинной частотой случаев “резистентности к клопидогрелу” и “недостаточного ответа на клопидогрел” объясняется различиями в лабораторных методиках, концентрации агонистов (индукторов агрегации) и “отрезных” значениях изучаемых параметров (критериев “резистентности”), применявшихся в различных исследованиях. Как следствие этих различий – отсутствует согласие о едином определении “резистентности к клопидогрелу” и количественных критериях этого состояния.
Еще более спорным является вопрос о том, может ли феномен “резистентности” быть ответственным за все клинические неудачи при применении клопидогрела. Вполне очевидно, что не у всех больных, имеющих недостаточное снижение активности тромбоцитов под влиянием клопидогрела, обязательно произойдут ишемические события (рис. 1). Не менее очевидно и то, что у некоторой части больных с адекватным ответом тромбоцитов на лечение клопидогрелом будут развиваться ишемические события, включая смертельные исходы. Интересно, что термин “резистентность” (к лечению), наиболее уместный по отношению к микроорганизмам и опухолевым клеткам, в кардиологии используется исключительно для АТС. Никому не приходит в голову говорить о резистентности к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента и искать ему альтернативу в случае, когда у пациента с сердечной недостаточностью на фоне его приема развивается отек легких. Очевидно, что термин “резистентность к клопидогрелу” можно пытаться применять лишь в случаях, когда не удается добиться желаемого фармакодинамического ответа на прием препарата, а не в случаях, когда на фоне применения клопидогрела происходят повторные ишемические события.
Механизмы “резистентности”
Существует несколько объяснений выраженного разброса значений показателя активности тромбоцитов под влиянием клоподогрела у различных больных. Одной из наиболее очевидных причин, как и в случае с другим эффективным АТС – АСК, является нарушение больными предписанной схемы лечения, чаще всего – пропуски в приеме препарата. Кроме того, разные реакции на прием клопидогрела объясняют индивидуальными особенностями кишечной абсорбции препарата [17]. Имеются многочисленные доказательства межиндивидуальных различий в активности ферментов системы цитохрома P450 (отчасти за счет генетического полиморфизма), отвечающих за реакцию тромбоцитов на прием клопидогрела [18–21]. Метаболизм любого препарата, осуществляемый с участием цитохрома P450, подвержен влиянию многих лекарственных средств и даже компонентов пищи. Таким образом, индивидуальные особенности реакции на применение клопидогрела могут быть обусловлены лекарственными взаимодействиями. Например, для высоких доз аторвастатина показана способность дозозависимо ослаблять антитромбоцитарное действие клопидогрела [22].
Однако клиническое значение этих, преимущественно лабораторных данных оспаривается [23–25]. Тем не менее совсем недавно продемонстрирована способность еще одного препарата, влияющего на активность цитохрома P450 и достаточно часто назначаемого одновременно с клопидогрелом, омепразола, удваивать число больных, “резистентных” к действию клопидогрела [26].
Клиническое значение разброса индивидуальных ответов на применение клопидогрела
Хотя фармакодинамическая вариабельность ответов на применение клопидогрела продемонстрирована достаточно убедительно, данные, указывающие на наличие клинически важных последствий подобной вариабельности весьма ограниченны. Несколько исследований, выполненных методом “случай–контроль”, показали более высокую реактивность тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов с подострым тромбозом стента [27–29]. Средняя реактивность тромбоцитов после планового коронарного стентирования, выполненного на фоне применения клопидогрела, оказалась прямо связанной с повышенным высвобождением маркеров некроза миокарда после процедуры [30]. Более того, при проспективном наблюдении (в течение 6 месяцев) у больных ОКС с подъемами сегмента ST при недостаточном тромбоцитарном ответе на прием клопидогрела отмечена достоверно большая частота сердечно-сосудистых событий [31]. Результаты этих исследований подтверждают гипотезу о том, что активность тромбоцитов, зарегистрированная после применения клопидогрела, может иметь серьезное клиническое значение. Для подтверждения этой гипотезы, оценки и описания уровней подавления тромбоцитов, оптимальных для снижения риска сердечно-сосудистых событий при сохранении приемлемого профиля безопасности препарата, требуется проспективное изучение в крупных популяциях больных.
Каковы подходы к коррекции неадекватного ответа на клопидогрел?
Растущее число доказательств связи между неадекватным тромбоцитарным ответом на клопидогрел и риском ишемических событий создало потребность в разработке подходов к решению этой проблемы. К сожалению, главной трудностью при этом, как было сказано выше, является отсутствие определения и критериев “резистентности”.
Первыми шагами в оценке неадекватного ответа на клопидогрел должны стать выявление потенциально обратимых причин, в первую очередь неправильного назначения препарата и неспособности больных следовать предписанному лечению, а также коррекция клинических факторов, приводящих к недостаточной реакции на клопидогрел. Несмотря на имеющиеся противоречия, уменьшение лекарственных взаимодействий (например, отмена CYP3A4-метаболизируемых статинов или омепразола) может потенциально улучшить фармакодинамический ответ на клопидогрел. Поскольку отклонения в уровне липидов, глюкозы и артериального давления могут вести к нарушению тромбоцитарных мембран и дисфункции тромбоцитов, активный их контроль, по мнению некоторых экспертов, может улучшить ответ на АТС.
Манипуляции с клопидогрелом
Увеличение нагрузочной дозы. Одним из методов, направленных на повышение эффективности применения клопидогрела, является увеличение начальной нагрузочной дозы препарата до 600 или 900 мг с целью достижения более стойкого и быстрого подавления активности тромбоцитов. Начальная доза клопидогрела в 300 мг считается стандартным нагрузочным режимом, применяемым при ЧКВ и ОКС. В нескольких функциональных исследованиях показано, что доза 600 мг обеспечивает более раннее, более выраженное и более стойкое подавление функции тромбоцитов (рис. 2 и 3).
Одновременно с этим в исследованиях с дозой клопидогрела 600 мг получены обнадеживающие данные, свидетельствующие о том, что у больных, подвергнутых ЧКВ, наряду с улучшением клинических исходов без ущерба для безопасности [32] отмечается снижение частоты инфарктов миокарда, возникших до и после ЧКВ [33, 34]. Окончательная оценка клинической эффективности использования нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг ожидается на основании результатов продолжающегося исследования CURRENT/OASIS-7 (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Intervention) по применению оптимальной нагрузочной дозы клопидогрела для снижения частоты повторных событий или оптимальной антитромбоцитарной стратегии при вмешательствах [35].
Существует вероятность того, что дальнейшее увеличение дозы клопидогрела может оказаться бесполезным из-за достижения уровня “максимального эффекта” в подавлении активности тромбоцитов. Хотя некоторые исследователи сообщали о возможности большего подавления активности тромбоцитов клопидогрелом в дозе 900 мг по сравнению с дозой 300 мг, другие ученые, оценивая активность тромбоцитов через 4 часа после нагрузочной дозы, не обнаружили заметных различий в угнетении этой активности дозами 600 и 900 мг. Более того, сывороточные концентрации неактивного про-лекарства и активного метаболита клопидогрела не имели заметных различий при применении препарата в дозах 600 и 900 мг, что, по мнению экспертов, интерпретирующих эти данные, зависит не столько от метаболизма препарата, сколько от его кишечной абсорбции, что ограничивает использование высоких нагрузочных доз.
Увеличение поддерживающей дозы клопидогрела. В дополнение к высоким нагрузочным дозам всерьез предлагается использовать и более высокую ежедневную поддерживающую дозу клопидогрела (150 мг на один прием или 75 мг 2 раза в сутки), которая в единичных сообщениях, имеющихся к настоящему времени, не увеличивала риск геморрагических осложнений при ее краткосрочном применении [36]. Очевидно, для более адекватной оценки безопасности и эффективности применения высокой поддерживающей дозы препарата необходимы исследования большего масштаба и продолжительности (см. выше исследование CURRENT/OASIS-7). Тем не менее даже в рекомендательных документах по ЧКВ допускается увеличение поддерживающей дозы клопидогрела (до 150 мг/сут), правда, с невысокими классом и уровнем доказательности (IIb и С) [2]. Оно допустимо лишь у тех больных, у которых “подострый тромбоз стента может быть катастрофическим или смертельным”. К их числу относят лиц со стентированием незащищенного (шунтами) ствола левой коронарной артерии, бифуркационным стентированием этого сосуда и стентирующими вмешательствами на последнем проходимом сосуде. Для окончательного принятия решения об использовании удвоенной дозы клопидогрела предлагается отбирать среди этих больных тех, у кого использование обычной дозы не привело к 50 %-ному и большему снижению агрегации тромбоцитов [2].
Коррекция дозы клопидогрела по показателям активности тромбоцитов. Существенные различия в лабораторном ответе на применение препарата не являются уникальными для клопидогрела. Генетические и средовые факторы могут не только обусловливать существенные различия между больными в способности реагировать на применение клопидогрела или другого средства, но и приводить к не менее существенному “разбросу” в значениях показателей активности тромбоцитов, зарегистрированных еще до применения этих средств. Так, считается вполне приемлемым, что у больных, которым требуется применение непрямых антикоагулянтов, доза варфарина, необходимая для достижения лечебного уровня антикоагуляции, может очень существенно отличаться [37]. Именно поэтому при использовании варфарина требуется рутинное определение протромбинового времени и в зависимости от индивидуальных значений международного нормализованного отношения (МНО) – коррекция дозы препарата. При появлении надежных лабораторных методик, позволяющих оценивать фармакодинамические эффекты клопидогрела, возможно будет определять полезность увеличения дозы препарата для повышения его индивидуальной клинической эффективности у больных с неадекватным фармакологическим ответом. Появление подобных методик должно прояснить целесообразность рутинного использования оценки функции тромбоцитов при наблюдении за больными, получающими клопидогрел, или ее дополнительной оценки непосредственно перед ЧКВ.
Первые попытки применения подобного подхода выглядят и обнадеживающими, и разочаровывающими. Оказалось, что ежедневное применение нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг (допускалось применение четырех таких доз за 4 дня) перед неэкстренным ЧКВ с целью добиться снижения индекса VASP ниже 50 %, сопровождалось отсутствием крупных неблагоприятных сердечных событий (0 на 78 больных). В группе сравнения (прием одной дозы клопидогрела в 600 мг с последующим приемом поддерживающей дозы) эти события за 30 дней наблюдения произошли у 10 % больных. При этом в обеих группах отмечена сходная частота геморрагических событий. Разочаровывает то, что у 11 из 78 больных группы с агрессивным применением клопидогрела под контролем индекса VASP не удалось добиться снижения этого индекса ниже 50 % (несмотря на прием 2400 мг (!) клопидогрела за 4 суток) [38].
Новые антитромбоцитарные стратегии (альтернативные клопидогрелу антитромбоцитарные вмешательства)
В настоящее время несколько антитромбоцитарных средств, в т. ч. воздействующих на P2Y12-рецепторы тромбоцитов, находятся на финальной стадии их домаркетингового изучения. Одной из главных целей их оценки является преодоление т. н. недостатков клопидогрела, включающих отсроченное наступление действия, умеренное подавление активности тромбоцитов и межиндивидуальные различия в ответе на применение.
Празугрел (CS-747, LY640315) считается быстродействующим тиенопиридином. Его применение по сравнению с клопидогрелом обеспечивает большее и более стойкое подавление активности тромбоцитов [39–41]. Празугрел, так же как и клопидогрел, метаболизируется в печени с образованием активного метаболита и необратимо блокирует P2Y12-рецепторы тромбоцитов [42]. В перекрестном исследовании на добровольцах подавление активности тромбоцитов было более выраженным и более стойким при использовании нагрузочной дозы празугрела (60 мг) по сравнению с нагрузочной дозой клопидогрела в 300 мг [41]. Большая активность празугрела по сравнению с клопидогрелом может объясняться различиями в абсорбции или образовании активного метаболита, т. к. при сравнении эквимолярных концентраций активного метаболита ex vivо оба препарата продемонстрировали сходное действие [43], но уровень активного метаболита при применении празугрела in vivo был в 10–100 раз выше, чем у клопидогрела [44]. В исследовании JUMBO-TIMI 26 (Joint Utilization of Medication to Block Platelets Optimally – Trombolysis in Myocardial Infarction) при применении празугрела в течение 30 дней у больных, подвергнутых плановому или неотложному ЧКВ, показаны хорошая переносимость препарата и профиль безопасности, сходный с таковым у клопидогрела [45]. По своим размерам и организации это исследование не было предназначено для сравнения терапевтической эффективности двух средств, но в ходе его проведения отмечено, что у больных, получавших празугрел, была несколько меньшая частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая меньший риск развития перипроцедурного инфаркта миокарда и необходимость повторной реваскуляризации.
В 2007 г. опубликованы результаты крупного (n = 13608) сравнительного исследования эффективности и безопасности применения празугрела и клопидогрела TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction ) у больных ОКС c запланированным ЧКВ [46]. Рандомизировали больных ОКС умеренного и высокого риска к лечению празугрелом (60 мг нагрузочная доза и 10 мг ежедневная поддерживающая доза) или клопидогрелом (300 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно поддерживающая доза) и лечили/наблюдали в течение 6–15 месяцев. Первичная конечная точка при оценке эффективности терапии (смерть от сердечно-сосудистых причин или инфаркт миокарда, или инсульт) зарегистрирована у 12,1 % больных, получавших клопидогрел, и у 9,9 % больных, получавших празугрел (отношение рисков [ОР] = 0,81; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,73–0,90; p < 0,001). Если рассуждать с точки зрения преодоления клинической “резистентности” к антитромбоцитарному средству, таковая сохранилась у 12,1 % больных группы клопидогрела и у 9,9 % в группе празугрела. Применение празугрела сопровождалось снижением риска развития инфаркта миокарда (7,4 против 9,7 %; p < 0,001), неотложных реваскулярзаций целевого сосуда (2,5 против 3,7 %; p < 0,001) и тромбоза стентов (1,1 против 2,4 %; p < 0,001). Казалось бы, цель достигнута – и не исключено, что за счет уменьшения числа пациентов с недостаточным ответом на клопидогрел.
Однако при более агрессивном антитромбоцитарном лечении (при применении более мощного средства) наряду с уменьшением доли пациентов с недостаточным ответом на препарат увеличивается доля пациентов с избыточным подавлением функции тромбоцитов. Исследование TRITON-TIMI 38 является хорошей иллюстрацией “обоюдной остроты” антитромбоцитарного лечения. Большие кровотечения наблюдались у 2,4 % больных, получавших празугрел, и у 1,8 % получавших клопидогрел (ОР = 1,32; 95 % ДИ – 1,03–1,68; p = 0,03). Наиболее важным является тот факт, что в группе празугрела была более высокой частота угрожающих жизни кровотечений (1,4 против 0,9 %; p = 0,01). Самым неприятным оказалось 4-кратное увеличение риска смертельных кровотечений (0,4 против 0,1 % в группе клопидогрела; p = 0,002). С формальной точки зрения на результаты TRITON-TIMI 38 у празугрела есть очевидные преимущества перед клопидогрелом (отмечено достоверное снижение риска суммы событий, включавших сердечно-сосудистые события и крупные кровотечения), но при этом следует помнить, что на каждую предотвращенную с помощью празугрела сердечно-сосудистую смерть приходится одна вызванная празугрелом смерть от кровотечения. Сомнения в целесообразности переноса полученного в этом исследовании опыта в практику усиливаются, когда выясняется, что кровотечениям подвержены наиболее уязвимые, но в реальной жизни достаточно многочисленные больные, а именно: пожилого возраста и страдающие цереброваскулярными заболеваниями.
У некоторых экспертов вызывает сомнение “антиинфарктное” действие празугрела. Высказываются подозрения, что большая часть предотвращенных с помощью празугрела инфарктов относится к повреждениям миокарда, зарегистрированным на основании повышения уровня маркеров некроза после процедур ЧКВ, а не к большим (с образованием зубца Q на ЭКГ) очагам некроза сердечной мышцы. Следует помнить и еще об одной важной особенности: у значительной части больных антитромбоцитарное лечение клопидогрелом (и празугрелом) начиналось не перед выполнением ЧКВ, а во время или после процедуры, т. е. данные этого исследования относятся к конкретному клиническому сценарию: применению препарата после получения данных коронароангиографии. Ясно, что в начале лечения празугрел с его более быстрым эффектом оказывал более полное, чем клопидогрел, антитромбоцитарное действие. Применение тиенопиридина по итогам коронарографии, а не перед ней противоречит действующим рекомендательным документам и существующей практике.
Возможно, в случае его регистрации по результатам TRITON-TIMI 38 празугрел следует зарезервировать для молодых больных с низким риском кровотечения, у которых врачи, направившие пациента на коронарографию, с высокой вероятностью планируют шунтирующую операцию, а обнаружив возможность выполнения ЧКВ, могут воспользоваться празугрелом для неотложного вмешательства. Некоторые из экспертов считают, что повышенный риск кровотечения в течение всего периода исследования не позволяет рассматривать празугрел в качестве средства для длительного применения и ограничивает его использование коротким постпроцедурным периодом (с последующим переходом на лечение клопидогрелом). Есть вероятность, что информация о возможности применения празугрела вместо клопидогерла в ситуациях, более близких к реальной клинической практике, появится после завершения исследования TRILOGY.
AZD6140. Связь между разнообразием тромбоцитарных ответов на клопидогрел и генетически предопределенной или приобретенной варабельностью его метаболизма, зависящего от цитохрома P450, породила интерес к препаратам, напрямую блокирующим P2Y12-рецептор (без образования и участия активного метаболита). AZD6140 является первым представителем нового класса АТС – циклопентил-триазолопиримидинов. Он обратимо и конкурентно блокирует P2Y12-рецепторы [47] через 2 часа после приема внутрь (без использования нагрузочной дозы). Препарат имеет сравнительно непродолжительный период полужизни (около 12 часов) и, следовательно, требует двукратного приема в день. При этом его основное действие после отмены прекращается значительно быстрее, чем у клопидогрела. Доклиническое изучение и испытания II фазы показали более выраженное и более стойкое подавление активности тромбоцитов препаратом AZD6140 по сравнению с клопидогрелом [48, 49]. Наибольший по числу больных (n = 990) опыт сравнения этих средств к настоящему времени получен в исследовании DISPERSE-2 [50] у больных ОКС без подъемов ST на ЭКГ. У пациентов, получавших AZD6140, сильнее подавлялась активность тромбоцитов, наблюдалась тенденция к уменьшению частоты повторных инфарктов миокарда и сходная с группой клопидогрела безопасность. Значительно чаще при применении AZD6140 встречались одышка, гипотония и тошнота (без увеличения вероятности отмены препарата) [50]. Более определенно судить о возможности появления AZD6140 в клинической практике можно будет по результатам крупного исследования PLATO, выполняемого у больных ОКС. Слабым местом данного препарата могут оказаться: обратимый механизм действия (до сих пор отбор проходили только средства с необратимым механизмом – АСК и тиенопиридины) и побочные эффекты, включающие бронхо- и коронарный спазм.
Гангрелор (AR-C69931MX), являясь мощным нетиенопиридиновым блокатором P2Y12-рецепторов тромбоцитов, обладает несколькими особенностями: это препарат для внутривенного введения с обратимым действием и коротким периодом полужизни (от 3 до 5 минут). Из-за отсутствия дополнительных превращений после попадания в организм, гангрелор вызывает близкое к полному подавление активности тромбоцитов с очень быстрым наступлением этого эффекта [51]. В результате того что антитромбоцитарное действие гангрелора после его введения может полностью прекращаться через 30–50 минут, он может применяться для быстрого подавления активности тромбоцитов в связи с ЧКВ, а также в случаях необходимости быстрого прекращения этого действия (в связи с экстренной шунтирующей операцией).
Уже на ранних стадиях изучения гангрелора выявлена возможность очень выраженного, быстрого и безопасного подавления активности тромбоцитов у больных ОКС без подъемов ST, не подвергавшихся ЧКВ [52, 53]. Фармакодинамическое сравнительное исследование гангрелора и абциксимаба (блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, широко используемого при ЧКВ с высоким риском осложнений) у больных, подвергнутых ЧКВ, показало тенденцию к меньшей продолжительности времени кровотечения при использовании гангрелора. Дальнейшее изучение этого препарата проходит в рамках исследований CHAMPION-PCI (Clinical Trial Comparing Cangrelor to Clopidogrel in Subjects Who Require Percutaneous Coronary Intervention) и CHAMPION-PLATFORM (Clinical Trial Comparing Treatment with Cangrelor (in combination with usual care) to Usual Care, in Subject, who Require Percutaneous Coronary Intervention).
“Старые” антитромбоцитарные средства как альтерантива клопидогерлу
К настоящему времени не существует никаких предпосылок к тому, чтобы в случае подозрений на “резистентность” к клопидогрелу использовать уже известные средства с антитромбоцитарной активностью, например тиклопидин (предшественник клопидогрела), который действует сходным с клопидогрелом образом, но характеризуется худшими, чем у клопидогрела, переносимостью и безопасностью при длительном применении.
Заключение
Несмотря на убедительную и повторяющуюся из исследования в исследование демонстрацию пользы от применения клопидогрела, существует значительная межиндивидуальная вариабельность фармакодинамического ответа при использовании этого препарата. Больные с недостаточной тромбоцитарной реакцией на прием клопидогрела могут иметь повышенный риск ишемических событий.
Существующие к настоящему времени рекомендательные документы не дают ясных определений, критериев и алгоритмов лечения пациентов с “резистентностью” к клопидогрелу. Разумным подходом могло бы быть выявление возможных лекарственных взаимодействий и неспособности больного следовать предписанному режиму антитромбоцитарной терапии. В отсутствие подобных данных и повышенной активности тромбоцитов врач может рассмотреть возможность использования большей нагрузочной дозы клопидогрела (до 600 мг), эмпирического увеличения поддерживающей дозы препарата до 150 мг/сут, хотя конечная клиническая польза подобной стратегии остается неясной. Кроме того, может обсуждаться применение повторной нагрузочной дозы (например, перед ЧКВ), при этом желательно иметь информацию об уровне активности тромбоцитов. Дополнительные мероприятия включают устранение препаратов, влияющих на метаболизм клопидогрела (некоторые из статинов, омепразол). Определенную пользу может принести оценка функции тромбоцитов до и во время лечения клопидогрелом. Однако эталонной диагностической методики, равно как и общепризнанных уровней лабораторных показателей активности тромбоцитов, которых следует достичь для снижения риска клинических событий, пока не предложено. Несколько новых антитромбоцитарных стратегий (антитромбоцитарных средств) могут помочь в разрешении некоторых ограничений ныне существующей антитромбоцитарной терапии. Если эти стратегии получат одобрение в процессе крупных клинических исследований, у пациентов с неадекватным ответом на лечение, включая больных с подострым тромбозом стента, их применение можно рассматривать в качестве или дополнительной возможности для снижения риска неблагоприятных исходов, или лекарственной альтернативы клопидогрелу.
