Введение
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов стероидогенеза коры надпочечников, принимающих участие в биосинтезе кортизола и альдостерона [4, 8]. В 95% всех случаев ВДКН обусловлена дефектом 21-гидроксилазы (21-Г) [1, 4]. К классическим формам заболевания относятся сольтеряющая и простая вирильная формы, которые обычно диагностируют сразу после рождения или в раннем детском возрасте [1]. Клинические проявления могут быть представлены таким тяжелым состоянием, как криз острой надпочечниковой недостаточности с синдромом потери соли [1, 2]. Для пациентов, не получающих адекватной терапии, характерны низкорослость, преждевременное половое созревание, выраженная вирилизация у лиц женского пола [1–3]. Кроме того, в отсутствие правильного лечения возможно формирование узелковой гиперплазии или образований коры надпочечников [1, 4].
С 2006 г. в России проводится скрининг всех новорожденных на предмет 21-гидроксилазной недостаточности путем определения уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) [1, 2]. Большую проблему для диагностики представляет стертая форма 21-гидроксилазной недостаточности, которая у женщин проявляется различными симптомами вирилизации, нарушением репродуктивной функции [1, 5, 6].
Клинический пример
Пациентка Н. 22 лет в 2008 г. обратилась на кафедру эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) с жалобами на первичную аменорею (отсутствие менструального цикла), рост жестких волос в андрогензависимых зонах (на лице, груди, животе, спине), андрогенную алопецию (выпадение волос в теменной области), недоразвитие молочных желез.
Из анамнеза известно, что в 10–11 лет у девочки прекратился рост, появились признаки вирилизации: рост волос на лице и теле, угревая сыпь и повышение активности сальных желез, отмечены отсутствие развития молочных желез, аменорея. Тяжелых соматических заболеваний в анамнезе не было. Росла в многодетной семье, имеет 3 младших сестер и 2 братьев. У сестер признаков вирилизации не наблюдается, однако у 2 сестер имеется первичное бесплодие, что было выяснено со слов пациентки. Обследования сестер для выяснения причины бесплодия не проводилось.
При объективном осмотре пациентки были отмечены гирсутизм 3-й степени, жирная себорея, маскулинное телосложение, недоразвитие молочных желез (пальпировались небольшие участки железистой ткани в области сосков), алопеция по андроидному типу 3-й степени, андроидный морфотип, барифония, первичная аменорея (рис. 1, 2). Рост пациентки составлял 148 см, масса тела – 55 кг. Артериальное давление (АД) – 110/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений – 80 ударов в минуту. При осмотре наружных половых органов отмечены гипертрофия клитора, отсутствие малых половых губ. Отверстия уретры и влагалища расположены очень близко практи-чески с формированием урогенитального синуса. То, что вход во влагалище достаточно вместителен, было выяснено после начала половой жизни, когда пациентку стало возможно осмотреть per vaginum (рис. 3). Таким образом, у пациентки клинически имелся выраженный синдром гиперандрогении с вирилизацией наружных гениталий 1–2-й степеней и маскулинизацией [7].
По данным лабораторного исследования выявлено значительное повышение концентрации андрогенов в сыворотке крови. Уровень свободного тестостерона (СТ) составил 67,6 пг/мл (при норме у женщин до 4,1 пг/мл), содержание дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-с) – 26,0 мкмоль/л (при норме до 10,1 мкмоль/л), дигидротестостерона (ДГТ) – 1543,52 пг/мл (при норме до 368 пг/мл), 17-ОНР – 124,1 нг/мл (при норме до 2,8 нг/мл). Обращало на себя внимание повышение содержания адренокортикотропного гормона (АКТГ) до 197 пг/мл (норма до 50 пг/мл). Концентрация гонадотропинов, эстрадиола, пролактина в сыворотке крови находилась в пределах референсных значений.
При генетическом обследовании: кариотип 46, ХХ.
По данным компьютерной томографии (КТ) надпочечников выявлена диффузная гиперплазия обоих надпочечников.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза внутренние половые органы сформированы правильно, но отмечены признаки гипоплазии матки и яичников. С учетом полученных данных была диагностирована ВДКН вследствие дефекта 21-гидроксилазы [1, 3, 4]. Пациентке были назначены преднизолон 2,5 мг утром и дексаметазон 0,5 мг на ночь.
Дексаметазон назначили с целью супрессивного воздействия на ось «гипоталамус–гипофиз–надпочечники», а назначение преднизолона в большей степени носило заместительный характер, поэтому доза последнего была небольшой [2, 8].
Через 1,5 месяца лечения пациентка начала жаловаться на выраженную слабость, утомляемость, боли в мышцах, тошноту. Уровень АД на приеме составил 85/55 мм рт.ст., после пробы с физической нагрузкой повышение АД отсутствовало, что характерно для надпочечниковой недостаточности. По данным лабораторного исследования выявлено значительное снижение концентрации всех андрогенов: СТ – 1,2 пг/мл, ДЭА-с – 4,8 мкмоль/л, ДГТ – 59,1 пг/мл. При этом уровень 17-ОНР оставался повышенным: 52,1 нг/мл. Не отмечено полной нормализации уровня АКТГ, хотя его содержание стало существенно ниже – 67 пг/мл. При обследовании было обнаружено повышенное содержание ренина – 68 пг/мл (при норме до 39,1 пг/мл), что свидетельствует о снижении продукции альдостерона. Нарушений электролитного баланса зафиксировано не было.
Дексаметазон был отменен, назначен преднизолон в большей дозе – 2,5 мг утром и 5 мг на ночь, добавлен минералокортикоидный препарат флудрокортизон в дозе 50 мкг/сут. Через 3 месяца терапии пациентка отметила существенное улучшение самочувствия, спонтанно началось менархе.
По данным лабораторного исследования, уровни в крови АКТГ и ренина нормализовались (10,5 и 22,5 пг/мл соответственно), концентрация 17-ОНР снизилась, хотя оставалась несколько повышенной – 8,5 нг/мл. С учетом появления признаков ятрогенного синдрома Кушинга (прибавка массы тела с перераспределением подкожно-жировой клетчатки по центрипитальному типу, багровые стрии на животе и внутренних поверхностях бедер, повышение АД до 140/90 мм рт.ст.) было решено не увеличивать дозу глюкокортикоидов с целью полной нормализации уровня 17-ОНР [2–4, 8]. К терапии преднизолоном и флудрокортизоном добавлен комбинированный препарат с антиандрогенной активностью, содержащий 35 мкг этинилстрадиола+2 мг ципротерона ацетата, с целью блокировать действие избытка андрогенов на органы и ткани [2, 8].
Через 6 месяцев от начала лечения мы наблюдали полную нормализацию лабораторных показателей глюко- и минералокортикоидного звеньев стероидогенеза в надпочечниках: 17-ОНР – 4,7 нг/мл, АКТГ – 15,7 пг/мл, ренин – 23,2 пг/мл. Наряду с нормальным самочувствием это сопровождалось значительной феминизацией внешнего вида пациентки, регрессом проявлений жирной себореи, гирсутизма, алопеции (рис. 4, 5).
Позже было проведено молекулярно-генетическое исследование пациентки, которое выявило в гене CYP21A мутации: I2splic 656А/С>G (интрон 2, аллель*9) и I172N (экзон 4, аллель*11).
В январе 2017 г. пациентка сообщила о наступившей беременности. Срок беременности на дату обращения составлял 9–10 недель. Жалоб пациентка не предъявляла, самочувствие было удовлетворительным. При осмотре отмечалось регрессирование признаков вирилизации, развитие плода соответствовало срокам гестации. По данным лабораторного обследования было обнаружено увеличение концентрации ренина в сыворотке крови (до 67 пг/мл) в крови, что свидетельствовало о повышении потребности в минералокортикоидных гормонах, что является ожидаемым во время беременности. Пациентка при обращении получала 7,5 мг преднизолона и 50 мкг флудрокортизона в сутки, доза последнего была увеличена до 75 мкг в связи с повышенным значением уровня ренина. На момент обращения сроки для начала пренатальной терапии были пропущены, а от проведения пренатальной диагностики пациентка отказалась. Мужу пациентки было проведено генетическое обследование, которое не выявило мутаций в гене CYP21A (из 11 наиболее часто определяемых).
Дозы глюко- и минералокортикоидных препаратов не менялись до конца беременности, уровень 17-ОНР в крови не превышал 10 нг/мл, содержание ренина находилось в пределах референсных значений. Во второй половине беременности у пациентки отмечена умеренная артериальная гипертензия (уровень АД до 140–145/90 мм рт.ст.), избыточная прибавка массы тела (до 15 кг). С момента постановки на учет проведена профилактика развития гестационного сахарного диабета (диета с ограничением легкоусвояемых углеводов). Патологии в развитии плода ни на одном из этапов беременности обнаружено не было.
На сроке 40 недель у пациентки родился мальчик с весом 3320 г, длиной тела 51 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В родильном доме проведено исследование крови ребенка для определения концентрации 17-ОНР, получены нормальные значения. При проведении УЗИ органов брюшной полости у ребенка обнаружен кальцинат 2,6×1,5 мм в правом надпочечнике, вероятно, вследствие внутриутробного кровоизлияния. До настоящего момента отклонений в развитии ребенка, серьезных заболеваний не отмечено.
Ребенок является гетерозиготным носителем одной из мутаций в гене CYP21A. У мужчин гетерозиготное носительство, как правило, не проявляется клинически, однако ребенок нуждается в наблюдении за процессами роста и физического развития, особенно в период пубертата [1–3].
При продолжении заместительной терапии препаратами глюко- и минералокортикоидных гормонов, регулярном наблюдении эндокринолога пациентка имеет благоприятный прогноз для жизни и здоровья, а также может иметь детей в будущем. Целесообразно планировать беременность, чтобы иметь возможность проводить пренатальную терапию.
Обсуждение
Таким образом, при первичном обращении пациентки мы констатировали выраженный синдром гиперандрогении с вирилизацией наружных гениталий 1–2-й степеней и практически полной фенотипической маскулинизацией, что сопровождалось выраженным повышением уровней всех андрогенов в сыворотке крови [1, 4, 8]. В дифференциальной диагностике причин вирилизации у женщин необходимо комплексное обследование, которое включает кариотипирование, визуализацию внутренних половых органов и надпочечников, исследование предшественников стероидных гормонов. Повышение уровня предшественника кортизола 17-ОНР более 100 нг/мл является биохимическим маркером для классических форм 21-гидроксилазной недостаточности – сольтеряющей и простой вирильной, что мы и наблюдали у нашей пациентки до начала терапии [1, 2]. У пациентки была диагностирована простая вирильная форма ВДКН на основании выраженного синдрома гиперандрогении, уровня 17-ОНР более 100 нг/мл [1, 4]. То, что у пациентки отмечен достаточно поздний дебют клинических проявлений, отсутствие в анамнезе кризов надпочечниковой недостаточности, что является возможным вариантом дебюта простой формы заболевания при воздействии различных стрессорных факторов – от психологических до соматических заболеваний, позволяло предполагать отсутствие явного поражения гена 21-Г и значительного дефицита альдостерона [1–3].
Целью лечения стали подавление выработки АКТГ, что привело к снижению стимуляции коры надпочечников и, соответственно, уменьшению продукции андрогенов, а также замещение глюкокортикоидной функции, т.к. имел место скрытый дефицит глюкокортикоидов [2, 6, 8]. Поэтому были выбраны препараты синтетических глюкокортикоидов с пролонгированным действием и практически лишенных минералокортикоидной активности – преднизолон и дексаметазон [2]. Как известно, дексаметазон имеет выраженную супрессивную активность на ось «гипоталамус–гипофиз–надпочечники», назначение преднизолона в большей степени преследовало заместительную цель, доза последнего была небольшой [2, 8]. Однако терапия этими препаратами привела к снижению концентрации АКТГ, что в свою очередь вызвало уменьшение функциональной активности коры надпочечников. Таким образом, снизилась выработка не только андрогенов, но и минерало- и глюкокортикоидов [4, 6, 8]. В результате у пациентки клинически манифестировали симптомы, обусловленные дефицитом альдостерона и кортизола, которые до этого не проявлялись из-за стимуляции коры надпочечников повышенным уровнем АКТГ, что лабораторно было подтверждено повышением уровня ренина в крови, свидетельствующим о снижении выработки альдостерона [1–3].
Улучшение самочувствия пациентки, регресс проявлений вирилизации, нормализация гормональных показателей компенсации глюкокортикоидного и минералокортикоидного звеньев синтеза гормонов произошли при увеличении дозы преднизолона и комбинации с флудрокортизоном, что также подтверждало необходимость комбинированной терапии [1–4].
Важным аспектом диагностики, определения прогноза течения 21-гидроксилазной недостаточности является молекулярно-генетическое исследование гена 21-Г [1, 2, 8]. Выявленное у пациентки сочетание мутаций позволило понять и объяснить особенности клинического течения заболевания. Известно, что сплайсинг во 2-м интроне является тяжелой мутацией, приводящей к значительной утрате активности 21-Г, гомозиготное присутствие этой мутации приводит к развитию сольтеряющей формы 21-гидроксилазной недостаточности в 85% случаев [1, 8]. Мутация I172N ассоциируется с простой формой заболевания, гомозиготное носительство этой мутации в обеих аллелях гена CYP21A в 78% случаев приводит к развитию простой вирильной формы ВДКН [1, 8]. Аутосомно-рецессивный тип наследования ВДКН предполагает, что клинические проявления будут отражать более «легкую» мутацию, что мы и отмечали у нашей пациентки: простая форма ВДКН без сольтеряющих кризов в детстве, несмотря на наличие в гетерозиготном положении сплайсинга во 2-м интроне, который обычно способствует развитию выраженной минералокортикоидной недостаточности [1, 2, 6, 8]. Однако необходимость в минералокортикоидных гормонах, которая проявилась на фоне супрессии АКТГ, служила следствием присутствия данной мутации [1, 4, 8].
Наступившая у пациентки беременность свидетельствовала о стойком регрессе проявлений вирилизации на фоне длительной и адекватной патогенетической терапии. Беременность у пациентов с классической ВДКН должна быть планируемой, т.к. наличие заболевания у одного из родителей служит показанием к проведению пренатальной терапии и пренатальной диагностики [1]. Пренатальная диагностика проводится на 9–11-й неделях для определения пола плода, наличия мутаций в гене CYP21A плода.
На основании ее результатов также решается вопрос о продолжении пренатальной терапии, которую начинают ex juvantibus с 5–6-й недель гестации для предотвращения внутриутробной вирилизации наружных гениталий плода в том случае, если это девочка с классической формой 21-гидроксилазной недостаточности, согласно унаследованным мутациям в гене 21-Г [1, 7, 8]. До сих пор многие вопросы пренатальной терапии остаются дискутабельными [1, 8].
Беременные с 21-гидроксилазной недостаточностью наблюдаются эндокринологом всю беременность, проводится мониторинг уровней 17-ОНР и ренина, на основании чего корректируется дозировка препаратов глюкокортикоидов и минералокортикоидов [1, 3, 8]. Особое внимание целесообразно уделять профилактике гестационного сахарного диабета, учитывая диабетогенное действие препаратов глюкокортикоидных гормонов на углеводный обмен [1, 8]. Родоразрешение пациенток с классическими формами ВДКН предпочтительно проводить плановым кесаревым сечением с дополнительным введением препаратов водорастворимого гидрокортизона [1–3, 8].
Заключение
Представленный случай пациентки с поздно диагностированной простой вирильной формой ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы свидетельствует о значимости раннего выявления классических форм заболевания посредством скрининга новорожденных, а также подчеркивает роль и необходимость как можно более раннего проведения молекулярно-генетической диагностики для определения тактики терапии. Данный случай демонстрирует значительные возможности патогенетической терапии препаратами глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов даже при ее позднем начале, в регрессе проявлений вирилизации у пациенток женского пола, а также реализации фертильной функции.
