Рокситромицин используется в клинической практике в течение почти 20 лет и зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный препарат, относящийся к группе антибиотиков–макролидов. Первым антибиотиком этой группы является, как известно, полученный свыше 50 лет назад (в 1952 г.) природный антибиотик эритромицин А, который требует приема четыре раза в сутки, обладает невероятно горьким вкусом и вызывает большое число побочных явлений. В отличие от него полусинтетический рокситромицин требует лишь двукратного введения, имеет удобные детские формы выпуска, а частота побочных проявлений при его применении колеблется от 2 до 4 %. Кроме того, наряду с отличной переносимостью для рокситромицина характерно наличие иммуномодулирующих свойств, что важно при терапии хронических заболеваний и у часто болеющих детей.
Антибактериальная активность
Рокситромицин имеет спектр активности, включающий грамположительные, некоторые грамотрицательные, а также внутриклеточные возбудители (табл. 1). Важной особенностью антимикробной активности рокситромицина является его эффективность в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета–лактамазы, против которых оказались неэффективны многие пенициллиновые производные, цефалоспорины I поколения и некоторые цефалоспорины II поколения.
К нему чувствительно большинство штаммов C. pneumoniae, L. pneumophila, H. pylori и Toxoplasma gondii [1].
Таким образом, рокситромицин активен в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций, встречающихся в педиатрической практике, в т. ч. внутриклеточных, имеющих природную устойчивость к бета–лактамным антибиотикам.
Механизм действия
Суть действия рокситромицина, как и других макролидов, состоит в обратимом связывании каталитического пептидил–трансферазного центра субъединицы рибосом. В результате происходит прекращение “сборки” белковой молекулы, т. е. ингибирование синтеза белка в микробной клетке. Это ведет к подавлению роста и снижению вирулентности бактерий. Подчеркнем, что, по данным ряда авторов [2–4], использование рокситромицина в течение пяти–девяти дней не вызывает изменения нормоценоза кишечного и респираторного трактов.
Постантибиотический и постантибиотический суб–МПК эффекты
Как известно, эффективность макролидов в определенной степени зависит от постантибиотического (ПАЭ) и постантибиотического суб–МПК эффектов [5]. Рокситромицин обладает выраженным ПАЭ (до шести–семи часов), наиболее отчетливым относительно S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae.
Суб–МПК–эффект заключается в подавлении роста микрофлоры при изначальном воздействии концентрации препарата ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК). Данный эффект приводит к утрате отдельными штаммами стафилококков и стрептококков адгезивных свойств, являющихся факторами вирулентности. Суб–МПК–эффект проявляется и в отношении природно устойчивых к рокситромицину неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов, когда при его длительном приеме наблюдаются торможение синтеза ряда белков и снижение вирулентности некоторых грамотрицательных бактерий.
За счет указанных эффектов общее антибактериальное действие рокситромицина усиливается и пролонгируется.
Неантибактериальная активность
Кроме антибактериальной активности рокситромицин обладает выраженными иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами. Продемонстрировано выраженное противовоспалительное действие рокситромицина, обусловленное его влиянием на фагоциты периферической крови [6]. Так, японские авторы обнаружили отчетливый противовоспалительный эффект при длительном применении его малых доз у взрослых пациентов с хроническими инфекциями дыхательных путей [7]. Характерно, что противовоспалительный эффект не зависел от эрадикации возбудителя. Авторы связывают его с активацией фагоцитов под влиянием препарата.
Противовоспалительный эффект рокситромицина обусловлен выраженной антиоксидантной активностью, способностью влиять на окислительный метаболизм (“окислительный взрыв”) в фагоцитах, понижая или повышая образование супероксидного иона [7, 8]. Воздействие рокситромицина на фагоциты было продемонстрировано в экспериментальной модели. В частности, под его влиянием изменялась активность циклооксигеназы и липоксигеназы фагоцитов [9].
“Окислительный взрыв” является одним из наиболее мощных механизмов внутриклеточного переваривания бактерий. Однако в ряде случаев процессы окислительного метаболизма, достигая максимальной выраженности, сами оказывают повреждающее действие на организм человека, делая реакцию воспаления неадекватной причине, ее вызвавшей. Интересно, что 14–членный макролид олеандомицин, 15–членный азитромицин и 16–членный спирамицин, видимо, практически не влияют на процессы метаболического взрыва в клетках–фагоцитах (последние являются одним из наиболее мощных процессов, лежащих в основе внутриклеточного переваривания бактерий); 16–членные джосамицин и рокитамицин, наоборот, способны резко усиливать окислительный взрыв в клетке–фагоците.
Воздействие рокситромицина на одну из основных систем внутриклеточного уничтожения бактерий, естественно, отражается на показателях фагоцитарной активности в целом. Отмечено, что такие макролиды, как эритромицин и рокситромицин, существенно повышают эффективность и завершенность фагоцитоза, а под влиянием спирамицина и джосамицина, наоборот, отмечалось подавление хемотаксиса нейтрофилов. В отношении азитромицина отчетливого эффекта выявлено не было.
Наши данные, полученные клинически у 18 детей в возрасте от двух месяцев до восьми лет с инфекционно–воспалительными заболеваниями нижних отделов дыхательных путей бактериальной или вирусно–бактериальной природы, позволяют говорить об иммуномодулирующем эффекте рокситромицина на функциональную активность фагоцитов периферической крови, опосредованную влиянием препарата на активность процессов окислительного метаболизма клеток–фагоцитов.
Выявленные в начале процесса изменения в периферических фагоцитах не были однонаправленными у наших пациентов и зависели от уровня активности окислительных процессов в фагоцитах больного. Если до начала лечения уровень НСТ–теста (тест с нитросиним тетразолием) был повышен (более 50 % положительных клеток), то по окончании терапии отмечено снижение этого показателя, чаще до нормальных величин. При низких (≤ 10 %) или “нормальных” показателях НСТ–теста, что при наличии инфекционно–воспалительного процесса следует рассматривать как снижение функции фагоцитов, отмечено повышение его уровня, иногда до 90–100 % положительных клеток. Это свидетельствовало о явной активации процессов окислительного метаболизма.
Сопоставление этих данных с показателями поглотительной и переваривающей активности фагоцитов показало, что в подавляющем большинстве случаев динамика НСТ–теста ассоциировалась с одновременным изменением процессов окислительного метаболизма, поглотительной и переваривающей активности клеток, а также с нормализацией индекса завершенности фагоцитоза.
Другим противовоспалительным эффектом рокситромицина является влияние на процессы иммунного реагирования организма через изменение синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор и другие цитокины (табл. 2). В последние годы появились работы, в которых показано влияние ряда макролидов на пролиферативную активность лимфоцитов. Так, рокситромицин, способствуя повышению синтеза интерлейкина–4 (медиатора преимущественно противовоспалительного действия) спленоцитами мышей, подавляет продукцию стимулированными моноцитами интерлейкина–1, интерлейкина–2 и фактора некроза опухоли альфа [6, 10].
Наличие выраженного иммуномодулирующего и противовоспалительного эффектов выгодно отличает рокситромицин от бета–лактамных антибиотиков, подавляющих иммунитет, и повышает его значимость при хронических формах заболеваний и лечении иммунокомпрометированных категорий больных (в частности, часто болеющих детей).
Резистентность
Известно, что устойчивость к макролидам в основном определяется двумя механизмами: модификацией мишени действия и активным выведением из микробной клетки. В первом случае происходят изменения в рибосомах, в результате чего 14–, 15– и 16–членные макролиды теряют способность связывания с ними, а микроорганизмы приобретают высокий уровень устойчивости. Другой распространенный механизм устойчивости обусловлен активным выведением препарата. В результате формируется устойчивость к 14– и 15–членным макролидам [5].
Многоцентровое исследование ПеГАС–1, проведенное в 2000–2001 гг. в различных регионах России показало, что распространенность резистентности штаммов S. pneumoniae к макролидам составляет 5,5 %, что не является критическим уровнем и не препятствует использованию препаратов данной группы.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
В сравнении с другими макролидами рокситромицин довольно устойчив в кислой среде желудка и характеризуется высокой всасываемостью из желудочно–кишечного тракта (биодоступностью). Его концентрация в крови при приеме внутрь, а это единственный путь введения рокситромицина, достигает терапевтического уровня через полтора–два часа. Пища несколько замедляет абсорбцию рокситромицина, но не влияет на ее полноту.
Применение препарата у детей в дозе 5–8 мг/кг массы тела в день приводит к созданию его стабильной концентрации в крови в течение первых пяти–шести дней приема. Дальнейший прием до десяти–четырнадцати дней не вызывает изменения концентрации, что свидетельствует об отсутствии кумулятивного эффекта. В связи с длительным периодом полувыведения высокая эффективность рокситромицина достигается при двукратном приеме в сутки (для взрослых возможен однократный прием).
С вышеуказанными особенностями рокситромицина связано и удобство его применения, что особенно важно в детской практике. Можно использовать рокситромицин немецкого производства РоксиГЕКСАЛ, единственный у нас в стране имеющий специальную детскую дозировку 50 мг в виде таблеток очень маленького размера с риской для деления. За счет этого достигается высокая комплаентность лечения рокситромицином высокого качества.
Проникновение в ткани
Макролиды, как известно, в отличие от многих антибиотиков (прежде всего бета–лактамов, таких как пенициллины и цефалоспорины) хорошо проникают внутрь клеток организма, создавая высокие внутриклеточные концентрации. Это имеет огромное значение для лечения заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями, такими как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp., которые устойчивы к бета–лактамным антибиотикам, и заболевания ими вызванные не могут быть вылечены этими лекарственными средствами. Это самое важное отличие макролидов, в частности рокситромицина, от бета–лактамов.
Наблюдается накопление рокситромицина (в концентрациях в два–три раза более высоких, чем уровень в крови) в ткани легкого, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов, бронхиальном секрете, миндалинах, полости среднего уха, синусах и других органах. Создание высоких тканевых концентраций определяет фармакологическое преимущество рокситромицина перед антибактериальными средствами других групп.
Фармакодинамика
Рокситромицин выводится практически в неизмененном виде в основном через желудочно–кишечный тракт, частично с мочой и через легкие с выдыхаемым воздухом. При почечной недостаточности и паренхиматозных заболеваниях печени отмечено снижение экскреции рокситромицина с увеличением периода его полувыведения [11].
Рокситромицин хорошо совместим с другими лекарственными средствами, т. к. практически не угнетает цитохром Р450. Отмечено лишь его влияние на фармакодинамику теофиллина, концентрация которого в крови достоверно повышается при одновременном приеме рокситромицина.
Клиническое применение
Инфекции верхних отделов дыхательного тракта
К инфекциям верхних дыхательных путей относят острый тонзиллит и тонзиллофарингит, обострение хронического тонзиллита и аденоидита, риносинусит, синусит, острый средний отит и ларингит. Эти заболевания в 20 % случаев имеют бактериальную или вирусно–бактериальную природу и лечатся антибиотиками. Причем чем меньше ребенок, тем выше вероятность бактериальной или вирусно–бактериальной этиологии заболевания, поэтому детям раннего возраста антибиотики назначают очень часто. Кроме того, дети раннего и дошкольного возраста формируют группу так называемых часто болеющий детей, у которых острый риносинусит и острый ринофарингит развиваются свыше шести раз за год. Заболевания при этом зачастую имеют вирусно–бактериальный характер и также нередко требуют проведения антибактериальной терапии.
Основную роль в этиологии инфекций верхних дыхательный путей играют бета–гемолитический стрептококк группы А и M. pneumoniae, реже – другие виды стрептококка, хламидии, стафилококки и грибы.
Использование рокситромицина в лечении инфекций верхних отделов респираторного тракта прямо показано, как уже говорилось, при хламидийной и микоплазменной этиологии инфекции верхних дыхательных путей. Хламидийную этиологию можно заподозрить, когда заболевание начинается исподволь, ведущим признаком является кашель типа “стаккато” при нормальной или слегка повышенной температуре. Микоплазменная инфекция, наоборот, характеризуется выраженной гипертермией, которая имеет тенденцию к пролонгированному течению (до пяти–шести дней), и наличием кашля, который вскоре выходит на первое место в клинической картине болезни.
Наши данные показали, что наибольший терапевтический эффект рокситромицина отмечается при лечении острых тонзиллитов и тонзиллофарингитов. Умеренный эффект имеет место при лечении обострения хронического тонзиллита и при остром среднем отите. Наименьший клинический эффект отмечен при синуситах, особенно при гайморите [1, 12].
Инфекции нижних отделов дыхательного тракта
Наиболее частыми заболеваниями нижних отделов респираторного тракта являются бронхиты. Пневмонии встречаются намного реже. Однако у детей раннего возраста бронхиты представляют большую опасность именно в плане их трансформации в пневмонии. Поэтому не случайно, что при тяжелом и даже среднетяжелом бронхите маленькому ребенку назначаются антибиотики.
В целом из инфекционных факторов в этиологии бронхитов наибольшее значение имеют вирусы и вирусно–бактериальные ассоциации, в этиологии пневмоний – бактерии. Причем этиологическая структура острых внебольничных и внутрибольничных инфекций нижнего отдела респираторного тракта заметно различается. В этиологии внебольничных бронхитов и пневмоний существенную роль играют грамположительные кокки. Это прежде всего стрептококки и среди них – пневмококки, на долю которых приходится до 40–55 % случаев данных заболеваний. Далее следуют грамотрицательные возбудители, такие как микоплазма, хламидии, H. influenzae и M. catarrhalis. Стафилококки имеют весьма ограниченное значение: их доля не превышает 2–5 % даже среди пневмоний. Следует отметить, что роль “атипичных” возбудителей в этиологии инфекций дыхательных путей у детей в последние годы существенно возросла, поэтому так важно выбрать антибиотик, спектр активности которого перекрывает в том числе и внутриклеточные возбудители. Именно при внебольничных бронхитах и легких или среднетяжелых пневмониях назначают рокситромицин.
Рокситромицин назначают при пневмококковой, микоплазменной, хламидийной и моракселльной этиологии инфекционного процесса, но особое значение он имеет при микоплазменной и хламидийной этиологии, т. к. хламидии и микоплазмы относятся к внутриклеточным возбудителям и не чувствительны к бета–лактамам.
Инфекции кожи и мягких тканей
Инфекции кожи и мягких тканей чаще всего связаны с S. pyogenes, высокочувствительными к рокситромицину, а также со стафилококками, также частично чувствительными к рокситромицину. Таким образом, рокситромицин показан при нетяжелых и нерецидивирующих инфекциях кожи и мягких тканей или непереносимости других классов антибактериальных средств.
Коклюш, листериоз, токсоплазмоз, дифтерия
Рокситромицин можно использовать в лечении коклюша у детей, листериоза новорожденных (врожденный листериозный сепсис без поражения мозговых оболочек, энтероколит листериозной этиологии у новорожденных, листериозная пневмония новорожденных), врожденного токсоплазмоза (также без поражения мозговых оболочек) и дифтерии.
Побочные явления
Макролиды считаются наиболее безопасной группой антибиотиков, а рокситромицин – это макролидный антибиотик с наилучшей переносимостью. Частота побочных эффектов при применении рокситромицина не превышает 3–4 %. В отличие от родоначальника этой группы эритромицина рокситромицин минимально влияет на моторику ЖКТ и кишечную флору. Рокситромицин – препарат с очень низким аллергенным потенциалом в отличие, например, от бета–лактамных антибиотиков. Аллергические побочные явления при применении рокситромицина отмечаются только в 0,2–0,5 % случаев. Более частыми побочными эффектами препарата являются тошнота, одно–двукратная рвота, учащение стула. У 0,5–1 % больных прием рокситромицина приводит к увеличению печени.
Таким образом, назначение рокситромицина как антибиотика, высокоэффективного в отношение широкого спектра возбудителей (в частности, дыхательных путей), особенно показано в следующих случаях:
- при отягощенном аллергологическом анамнезе, т. к. рокситромицин – антибиотик с низким аллергенным потенциалом;
- при плохой переносимости других антибиотиков (например, возникновении диареи), потому что рокситромицин практически не нарушает баланс кишечной флоры и не стимулирует моторику ЖКТ;
- при недавней антибиотикотерапии немакролидным препаратом – для предотвращения развития резистентности;
- при подозрении на “атипичный” возбудитель, т. к. рокситромицин высокоактивен в отношении внутриклеточных возбудителей;
- при хронических формах инфекционных заболеваний, у часто болеющих детей, вследствие того, что рокситромицин обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием.
