Актуальность
В связи с пандемией COVID-19 предметом дискуссии в отечественной и зарубежной научной печати в последнее время являются астения и способы ее устранения. Отечественные авторы допускают ее существование как отдельной нозологической формы, указывая на необходимость исключить соматическую патологию, синдром хронической усталости (СХУ), тревогу, депрессию и бессонницу как причины астении.
К субъективным проявлениям астении относят чувство усталости и бессилия, отсутствие удовлетворенности от отдыха; невнимательность, затруднения при усвоении новой информации, акцентуацию на несущественных деталях; отвлекаемость; эмоциональную лабильность, слезливость; повышенную чувствительность к воздействию звуковых обонятельных и иных раздражителей; бессонницу; головную боль, головокружение; повышенную тревожность; метеорологическую лабильность, плохую переносимость жары; вегетативную дисфункцию [1, 2].
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и зарубежной печати астению вовсе не выделяют в отдельную нозологическую форму, считая ее именно субъективным симптом различных заболеваний. Такая разница в дефинициях затрудняет разработку единого подхода к лечению астении. Тем не менее, по общему мнению, с целью ее купирования целесообразно применять когнитивную поведенческую терапию и физическую реабилитацию, меры, направленные на нормализацию сна. Из медикаментозных препаратов, способных устранять астению, обсуждают в основном метаболические лекарственные средства (ЛС). Однако и в этом вопросе существует несогласованность в подходах: ЛС, показанные, согласно инструкции, к применению при астении, относят к разным фармакотерапевтическим группам Государственного реестра МЗ РФ: «Антиастеническое средство», «Антиоксидантное средство», «Метаболическое средство» и иным. Согласно анатомо-терапевтическо-химической классификации, перечисленные выше ЛС обычно относят к группе с кодом N07 – «Другие препараты для лечения заболеваний нервной системы» [3–5].
С целью понимания возможностей терапии и определения мишеней для использования метаболических ЛС важно раскрыть основные механизмы, которые, как считают многие ученые, опосредуют нейрозащиту. Американские ученые, изучающие эту проблему, справедливо полагают, что центральная нервная система (ЦНС) в большей степени, чем другие ткани организма, подвержена окислительному стрессу. На это есть ряд причин. Во-первых, мозг взаимодействует с большей частью кислорода, который поступает в организм, что увеличивает вероятность окисления. Во-вторых, мозг содержит низкую концентрацию молекул антиоксидантов, причина которой – физиологическая преграда, которую представляет собой гематоэнцефалический барьер. Наконец, в мозге образуются химические вещества, которые при взаимодействии создают среду, способствующую окислению. Так, высокие концентрации железа, аскорбиновой кислоты (витамин С) и полиненасыщенных жирных кислот способствуют увеличению активности процессов окисления в мозге. Такие факторы, как ионизирующее или ультрафиолетовое излучение, физиологический стресс, транзиторная ишемия с последующей реперфузией, могут приводить к чрезмерному образованию свободных радикалов. Окислительный стресс считают одним из важных факторов, негативно влияющих на тяжесть инсульта. Соответственно, доставка антиоксидантов в целевые области ЦНС может потенциально облегчить перечисленные выше состояния, вызванные воздействием свободных радикалов [6–8].
Вторичное повреждение головного мозга и гибель нейронов в условиях острого поражения ЦНС, такого как инсульт, синергетически опосредуются многими патофизиологическими механизмами, среди которых помимо окислительного стресса – воспаление, ионный дисбаланс и апоптоз. Кроме того, важную роль в клеточной биоэнергетике играют митохондрии, которые контролируют внутриклеточный гомеостаз ионов кальция и участвуют в ключевых метаболических путях. Именно они находятся на «перекрестке» выживания или гибели нейронов. В клинической практике современные методы лечения, например, инсульта нацелены на устранение ишемической полутени с помощью антикоагулянтов или тромболитиков. Однако нет убедительных доказательств того, что эти методы лечения обеспечивают в дальнейшем улучшение моторных и когнитивных функций. Известно, что мутации в генах, ответственных за функцию митохондрий, ассоциированы с нейродегенеративными заболеваниями, в основе патогенеза которых лежит апоптоз. В многочисленных исследованиях показано, что лечение антиоксидантами способно предотвратить или замедлить эти патологические изменения [7–15].
Существуют эндогенные антиоксиданты. К таким одновременно универсальным и эффективным веществам относят мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой, его основная функция – регулирование нормального циркадного ритма. В последние годы мелатонин был обнаружен в желчи, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), передней камере глаз и фолликулярной жидкости яичников. Доказано, что мелатонин помимо других регулирующих функций служит эффективным поглотителем свободных радикалов, т.е. антиоксидантом [6, 8–12, 16–20].
Широко известны нейрозащитные свойства антиоксидантов растительного происхождения. Было показано, что они улучшают исходы острых повреждений ЦНС, включая инсульт, черепно-мозговые травмы, субарахноидальное кровоизлияние и повреждение спинного мозга [7, 13, 16, 21].
Ряд исследователей отмечают сильную корреляцию между степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в мозге и появлением маркеров окислительного стресса в нервной системе. Воздействие любого нервнопаралитического агента на ранней стадии приводит к ингибированию ацетилхолинэстеразы в нервной ткани, что способствует повышению судорожной готовности. На поздней стадии происходят развитие оксидантного стресса и воспаления, дизрегуляция транспорта кальция, что в дальнейшем приводит к митохондриальной дисфункции, падению окислительно-восстановительного потенциала, результатом чего становятся нейрональное повреждение и глиоз. Нозологические исходы перечисленных выше патологических процессов – это эпилепсия и когнитивное расстройство. Терапия атиоксидантами может быть эффективной при ее применении до момента перехода ранней стадии в позднюю [22, 23].
По мере накопления доказательств того, что оксидантный стресс является важным механизмом воздействия на структуры нервной системы при различных патологических процессах, активно развивался поиск фармакологических средств, способных прервать эту реакцию.
Среди многих доступных стратегий наиболее распространенным является смягчение окислительного стресса при помощи низкомолекулярных антиоксидантных соединений. Примеры таких антиоксидантов – α-токоферол (витамин Е и его водорастворимые формы), витамин С, тиолы (N-ацетилцистеин и др.) [13, 21–23].
Размер молекул природных антиоксидантов, таких как витамин Е, витамин С, все же слишком велик, препятствует проникновению их внутрь клетки. Чтобы преодолеть это, используют синтетические антиоксиданты. Кроме того, проникновение ЛС внутрь клетки на ранних этапах повреждения мозга облегчается в связи с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера [13, 22, 23].
Однако многие клинические исследования препаратов из группы витаминов E, включающие как токоферолы, так и токотриенолы, где α-токоферол (αTOC) является наиболее биодоступной формой, в значительной степени потерпели неудачу при лечении острого инсульта. Были обнаружены механизмы, с помощью которых супрафизиологический αTOC может способствовать повреждению головного мозга. Постинсультное увеличение маркеров окислительного повреждения и нейродегенерации в присутствии повышенного αTOC головного мозга показывает, что на супрафизиологических уровнях αTOC потенцирует нейровоспалительные реакции [7, 13, 24].
В настоящее время существует множество свидетельств того, что оксидантный стресс играет важную роль не только в таких острых состояниях, как инсульты и травмы мозга, но и в нейродегенеративных процессах, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [25–35]. Кроме того, окислительный стресс во время и после эпилептических приступов способствует немедленной и долгосрочной эксайтотоксично-опосредованной гибели нейронов. Имеются многочисленные данные о том, что ингибирование окислительного стресса не только может быть защитным при отдельных приступах, но и модифицирует развитие эпилепсии как болезни. Окислительный стресс в данном случае возникает из-за чрезмерного образования свободных радикалов или их продуктов и снижения функциональной активности клеточных антиоксидантных систем. A.T. Shekh et al. (2019), убедительно показали эффективность антиоксидантной терапии при эпилепсии в эксперименте. Кроме того, авторы получили убедительный результат положительного влияния антиоксидантов на течение эпилепсии – предотвращение хронизации процесса [36]. L. Bond et al. (2018) полагают, что окислительный стресс провоцирует нейродегенерацию при боковом амиотрофическом склерозе (БАС). Фактически мутация антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы 1 (SOD1) обусловливает 20% семейных случаев БАС. На основании анализа эффективности антиоксидантной терапии при доклинических признаках БАС, по мета-данным 41 исследования, авторы полагают, что врожденные компенсаторные реакции c участием белков теплового шока (HSP – Heat shock proteins) на окислительный стресс недостаточны, что свидетельствует о нестабильности гомеостатической системы, и это является центральным элементом патогенеза БАС. Агрегированный анализ антиоксидантной терапии в эксперименте in vivo обнаруживает, что она значительно увеличивает (на 11,2%; p<0,001) продолжительность выживания мышей с БАС, но в то же время снижает возраст начала заболевания на 2% [37].
Значительный интерес к использованию метаболических препаратов, не являющихся допингом, проявляют специалисты спортивной медицины. Известно, что в процессе тренировок в организме спортсмена образуется масса свободных радикалов кислорода, поэтому большое внимание при подборе спортивного питания уделяется таким биологически активным веществам, как антиоксиданты. К ним относятся витамины (Е, С, p-каротин), полифенолы (ресвератрол, кверцетин, кемпферол и др.), а также эндогенные антиоксидантные ферменты, такие как глутатион, каталазы и супероксиддисмутазы [38, 39].
Отечественные ученые, например В.А. Косинец и соавт. (2012), показали эффективность и безопасность препарата Цитофлавин (инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота) по 3 таблетки 2 раза в сутки при включении его в рацион спортивного питания за месяц до начала предсоревновательных сборов. Было показано, что применение препарата способствует повышению уровня физической подготовки спортсменов за счет повышения показателей тренированности организма, его энергетического обеспечения, психоэмоционального состояния спортсменов и «спортивной формы» [40].
В.В. Куршев, Е.Е. Ачкасов и соавт. (2018) исследовали эффективность применения Цитофлавина профессиональными спортсменами-хоккеистами в подготовительном периоде в рамках медико-биологического сопровождения (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 35 дней). По результатам исследования у спортсменов стабилизировались показатели биоимпедансометрии, существенно повысилось содержание эритроцитов на фоне стабильных показателей гемоглобина, увеличилось насыщение крови кислородом. Отмечалось существенное снижение уровня креатинина, биохимических маркеров повреждения миокарда (креатинфосфокиназы), лактата, что указывало на отсутствие признаков перетренированности. Отмечено формирование толерантности к физической нагрузке, улучшение аэробной работоспособности с возможностью более быстрого восстановления, значительно уменьшились явления астении [41].
Что касается астении, то, с точки зрения отечественных ученых, ведущая роль в ее генезе при хронических неврологических заболеваниях принадлежит энергетическому дисбалансу в клетках вследствие дисфункции митохондрий. Нарушение работы митохондрий приводит к повышенной выработке свободных радикалов, повреждению клеточных структур, снижению выработки энергии [42].
Нарушение энергетического обмена – главный показатель гипоксии. Защита от последствий клеток организма должна включать восстановление энергетического баланса клетки, уменьшение потребности клеток и тканей в кислороде, повышение устойчивости организма к неблагоприятным условиям. В составе комбинированной фармакотерапии заболеваний, сопровождающихся гипоксией и ишемией тканей, препараты с антигипоксантным действием применяют довольно широко, используя основные направления протективного воздействия на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, печень и желудочно-кишечный тракт. Вещества антигипоксантного воздействия могут осуществлять прямое и непрямое энергизирующее действие [43].
Интерес к метаболическим ЛС возрос в последнее время в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-19 (далее – COVID-19). Ранее было известно, что многие инфекционные заболевания, например даже неосложненный грипп А/H1N1, сопровождаются снижением антиоксидантной защиты (АОЗ) и активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), при тяжелых формах и осложнении вирусной и (или) бактериальной пневмонии дизбаланс ПОЛ/АОЗ усугубляется в сторону усиления липопероксидации [44].
Более чем у трети госпитализированных пациентов по поводу COVID-19, по данным мировой статистики, были выявлены симптомы поражения нервной системы. Головная боль может быть проявлением системной вирусной инфекции либо менингита, или менингоэнцефалита. Механизмы развития головной боли тесно связаны с дизрегуляцией ноцицептивной функции ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2). Головная боль наблюдается у 13,1%, головокружение – у 16,8%, нарушение сознания – у 9%, атаксия – у 2% пациентов с COVID-19. Эпилептические приступы наблюдаются не менее чем у 2%, частота их возникновения коррелирует с тяжестью течения заболевания. Нарушения вкуса и обоняния отмечают 5–6% госпитализированных больных.
У пациентов с тяжелым течением COVID-19 неврологическая симптоматика выявляется в 36,4% случаев, в т.ч. признаки поражения ЦНС у 24,8% больных, признаки поражения периферической нервной системы у 8,9%, поражение скелетных мышц, проявляющееся слабостью и болью в мышцах, в 10,7% случаев [45–47].
В 9–10% случаев, преимущественно у пациентов с тяжелым течением COVID-19, диагностированы инсульты, среди них ишемические встречались в 5 раз чаще геморрагических. Поскольку системный тромболизис на фоне острого инфекционного заболевания не всегда доступен, важное внимание следует уделять базисной терапии инсульта, направленной на нормализацию витальных функций, симптоматической терапии и нейрозащиту. Учитывая высокий риск тромботических и тромбоэмболических расстройств у больных COVID-19, назначение антикоагулянов должно рассматриваться в каждом конкретном случае. Больные, ранее принимавшие оральные антикоагулянты, в случае заболевания COVID-19 должны продолжить эту терапию в обязательном порядке [45, 48].
Острая некротизирующая геморрагическая энцефалопатия (ОНГЭ) при COVID-19 описана у взрослых и проявляется нарушением сознания, головокружением, головной болью, атаксией, эпилептическими приступами. Морфологическим субстратом ОНГЭ является повреждение кровеносных сосудов головного мозга с симметричными мультифокальными мелкими очагами кровоизлияния преимущественно в таламусе, стволе головного мозга, белом веществе полушарий головного мозга и мозжечка без прямого вирусного поражения мозгового вещества и демиелинизации. Это осложнение, довольно редко встречавшееся ранее при гриппе и других вирусных инфекциях, обусловлено «цитокиновым штормом». Характерными симптомами ОНГЭ помимо перечисленных выше являются нарушение сознания вплоть до комы, редко – делирий, общая гиперестезия, легкие менингеальные симптомы, пирамидная симптоматика. При исследовании ЦСЖ обнаруживается нормальное или небольшое повышение давления, нормальное или пониженное содержание белка, отсутствие значимого плеоцитоза (лимфоциты – 1–10 в 1 мм3). Важным компонентом лечебных мероприятий является проведение симптоматической терапии антиконвульсантами под контролем мониторинга электроэнцефалограммы. Обсуждается эффективность дексаметазона и препаратов янтарной кислоты [45, 49].
А.Н. Кондратьев и соавт. (2020) предлагают в условиях реанимационного блока двухкомпонентную модель интенсивной терапии инфекционных пациентов с тяжелым осложненным течением заболевания. Первый компонент – это фармакологическое формирование пассивно оборонительного состояния («лечебной доминанты»). Показаниями к применению данного вида лечения служат признаки устойчивого патологического функционирования головного мозга: судороги, патологическое дыхание, вегетативная нестабильность, симпатическая гиперактивность (диэнцефально-катаболический синдром), а также нарушение сознания, делирий, психомоторное возбуждение, признаки отека и дислокации вещества головного мозга. В качестве базовых препаратов предлагают использовать опиоиды и α-2-адреноагонисты. Действие второго компонента направлено на формирование определенного детерминированного уровня интенсивности обменных процессов, связанных с окислительным фосфорилированием за счет использования метаболических препаратов (например, Цитофлавин) с обеспечением постоянной концентрации препаратов в крови пациента с помощью инфузомата. По данным авторов, при наблюдении за 64 пациентами побочных эффектов при введении Цитофлавина в дозе 60 мл/сут. не наблюдалось. Противопоказанием к использованию двухкомпонентной модели нейровегетативной и метаболической стабилизации при тяжелом осложненном течении COVID-19 служит непереносимость фармакологических препаратов, входящих в данную схему лечения [50].
Применение метаболического ЛС Цитофлавин при астении, в т.ч. при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), и/или при инфекционных заболеваниях обосновано показаниями, согласно официальной инструкции, к препарату, хорошим профилем безопасности, хорошо изученными механизмами действия его компонентов и серьезным клиническим опытом.
Цитофлавин на протяжении многих лет применяют в составе комплексной терапии в остром периоде бактериального и серозного менингита, клещевого энцефалита, это обосновано тем, что тяжелые формы бактериальных и вирусных инфекций помимо интоксикации и лихорадки характеризуются нарушением микроциркуляции и гипоксией органов и тканей, активацией ПОЛ, снижением АОЗ [51–53]. По данным Н.В. Скрипченко, Е.С. Егоровой (2011), у пациентов, получавших Цитофлавин в составе инфузионной терапии, быстрее, в среднем на 5 дней, уменьшались симптомы интоксикации и астении, снижался уровень неспецифических острофазовых белков (трансферрина, церулоплазмина) в плазме крови, отмечалась нормализация показателей, циркулирующих эндотелиоцитов и D-димера, свидетельствующая об уменьшении объема структурно-функциональных повреждений эндотелия [54]. Показано, что Цитофлавин восстанавливает антиоксидантный потенциал сыворотки крови и ЦСЖ у больных острыми нейроинфекциями, оказывает ангиопротекторное действие, уменьшает выраженность астенических проявлений, повышает иммунобиологическую резистентность организма к вирусным и бактериальным инфекциям, препятствуя развитию осложнений, обострению сопутствующих хронических заболеваний [51–54].
В состав препарата Цитофлавин входят янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавин. Эти компоненты обладают прямым энергизирующим действием, корригируют дисфункцию дыхательной цепи митохондрий. Никотинамид и рибофлавин облегчают электротранспортную функцию первого миохондриального ферментного комплекса (МФК I). Янтарная кислота служит донатором субстрата окисления в клетках, тем самым поддерживая активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), обеспечивает работу второго МФК II. Компоненты препарата корригируют цитохромный участок дыхательной цепи митохондрий. Сукцинаты увеличивают сопряженность процессов окисления и фосфорилирования, повышают синтез АТФ в единицу времени [55, 56].
Клиническое наблюдение
Нами была проведена оценка эффективности и безопасности применения препарата Цитофлавин в комплексной терапии больных ОНМК, ассоциированных с COVID-19. Диагноз COVID-19 у всех больных подтвержден методом полимеразной цепной реакции. Под нашим наблюдением находились 27 пациентов, средний возраст которых составил 63,48±11,7 года. Среди больных незначительно преобладали (56%) женщины. Распределение больных в отношении подтипов ОНМК было следующим: транзиторная ишемическая атака диагностирована у 5 (18,5%) пациентов, инфаркт головного мозга – у 20 (74,1%); у 2 (7,4%) пациентов – внутримозговое кровоизлияние.
Никому из этих пациентов в силу разных причин тромболитическая терапия не проводилась. Все пациенты в условиях неврологического отделения для больных ОНМК получали антикоагулятную терапию по общепринятой методике и Цитофлавин с первых суток заболевания в дозе 20 мл/сут. внутривенно капельно на протяжении 10 дней.
Для объективизации состояния и динамического обследования пациентов проводили оценку тяжести неврологического дефицита по Шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША (NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale), оценку степени инвалидизации – по модифицированной шкале Рэнкина, оценку общей функциональной независимости – по шкале Ривермид. Всем пациентам проведена оценка выраженности астенических проявлений при помощи шкалы астенического состояния (ШАС). Наличие тревоги и депрессии оценивали при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale).
Среди неспецифических жалоб больных при поступлении преобладали такие, как выраженная общая слабость – 70%. Головокружение и головная боль отмечались в 63 и 44,5% случаев соответственно. В 37% случаев больные жаловались на мышечно-суставные боли.
Практически у всех (85,5%) пациентов при госпитализации диагностирована астения. Согласно оценке по ШАС, у 11 (41%) пациентов имелась выраженная астения, у 7 (26%) – умеренная астения и у 5 (18,5%) выявлены признаки слабой астении.
Субклиническая тревога и депрессия диагностированы у 10 (37%) пациентов, у 7 (26%) отмечены клинически выраженные симптомы тревоги и депрессии.
Положительная динамика при клинической оценке неврологического статуса наблюдалась уже на 10-й день проводимой терапии. Суммарный клинический балл по шкале NIHSS уменьшился до 6,04±4,1 (при госпитализации составлял – 7,37±4,47), что свидетельствует о восстановлении неврологического дефицита.
Оценка функциональной независимости по шкале Ривермид при госпитализации суммарно составляла 10,3±3,7. На 10-й день мы увидели статистически значимое снижение суммарного балла – 8,5±3,55, что свидетельствовало о повышении повседневной активности и снижении степени инвалидизации больных.
У пациентов, получавших Цитоф-лавин, отмечен отчетливый регресс астенического синдрома. Так, на 10-й день терапии симптомы выраженной астении сохранялись только у 1 (3,7%) пациента. Проявления умеренной астении выявлялись у 14,8% пациентов, 14 (51,85%) имели симптомы слабой астении.
На фоне терапии отмечено также статистически значимое купирование симптомов тревоги и депрессии. На фоне проводимой терапии симптомы тревоги и депрессии сохранялись только у 3 (11,1%) пациентов. Клинически выраженные симптомы тревоги и депрессии сохранялись у 1 пациента, у 2 отмечены субклинические проявления тревоги и депрессии.
Заключение
Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о достоверном снижении выраженности неврологических нарушений, повышении повседневной активности, уменьшении степени инвалидизации и более высоком уровне функциональных возможностей у пациентов с ОНМК. Кроме того, применение Цитофлавина в комплексной терапии больных ОНМК способствует коррекции астенических проявлений.
