Введение
Хирургическая коррекция – одно из древнейших медицинских вмешательств, которое спасает ежегодно миллионы жизней. Спектр хирургических операций варьируется от относительно простых манипуляций, выполняемых амбулаторно, до сложнейших высокотехнологичных процедур. Ежегодно в мире осуществляется более 320 млн хирургических операций [1]. Значимость хирургического вмешательства как способа лечения практически невозможно переоценить, однако, как и любой вид медицинской помощи, оно сопряжено с рядом рисков и побочных эффектов. От постоперационных осложнений страдают, по разным оценкам, 15–17% пациентов, перенесших хирургическую операцию, причем около 40% из них имеют множественные осложнения [2]. Спектр возможных осложнений в постоперационном периоде достаточно широк и включает болевые ощущения, инфицирование раны, нагноение, тромбоз, отечность тканей, длительный период заживления и т.д. Постоперационные осложнения причиняют вред здоровью пациента, значительно снижают качество жизни, увеличивают реабилитационный период, стоимость лечения и число повторных госпитализаций. В гинекологической практике частота возникновения постоперационных осложнений составляет, по данным разных исследователей, от 4 до 20%, при этом наиболее частыми осложнениями являются общие системные инфекции, воспаление в месте разреза, боли и лихорадка, а также появление спаек и повреждение внутренних органов [3, 4]. В российском ретроспективном исследовании историй болезни 1152 пациенток, ранее перенесших операции на органах брюшной полости, показано, что образование послеоперационных спаек после различных оперативных вмешательств на половых органах отмечается у 70–90% женщин. Причем, несмотря на усовершенствование малоинвазивной лапароскопической техники за последние 20 лет, частота, распространенность и выраженность спаечного процесса после хирургических вмешательств снизились лишь незначительно. Следует отметить, что наиболее часто гинекологическим хирургическим вмешательствам подвергаются пациентки в постменопаузе, чей возраст, гормональный статус и сопутствующие заболевания служат дополнительным фактором риска возникновения осложнений при любом виде хирургического вмешательства. В случае операций при онкогинекологических заболеваниях существенно увеличиваются риски тромботических осложнений. Так, риск легочной эмболии возрастает в 3,9 раза, риск венозной тромбоэмболии – в 4,3 [5, 6]. Повышают риск осложнений и другие факторы, такие как сахарный диабет, курение, повышение массы тела, применение гормональных препаратов и т.д.
Проблема поиска эффективных и безопасных средств профилактики развития и купирования постоперационных осложнений и ускорения реабилитации пациентки – весьма актуальна задача современной гинекологии. Важную роль в предотвращении и купировании осложнений безусловно играют предоперационная подготовка, соблюдение рекомендаций по поводу питания, физических нагрузок и т.п., однако возможности лекарственной терапии в данной области также весьма широки и разнообразны.
Задача фармакопрофилактики и фармакотерапии постоперационных осложнений заключается прежде всего в купировании боли, снятии отеков и воспалений и способствовании процессу заживления операционных ран. Применяемые в этих целях препараты должны иметь именно такой эффект, быть безопасными, в идеале – сокращать прием анальгетиков, антибиотиков и других препаратов, обладающих побочными эффектами. Всем этим требованиям отвечают современные препараты на основе высокоактивных протеолитических энзимов класса гидролаз.
Системная энзимная терапия в профилактике и лечении боли, отеков и воспаления
Системная энзимная терапия (СЭТ) протеолитическими энзимами применяется в составе комплексной профилактики постоперационных осложнений уже много лет. В хирургической практике используются различные препараты, представляющие собой один протеолитический энзим (трипсин, химотрипсин) или лекарственные средства, содержащие комплекс протеолитических энзимов. Но традиционно под методом СЭТ подразумевают применение пероральных лекарственных препаратов, содержащих комплекс энзимов растительного и животного происхождения. Среди современных комплексных энзимных лекарственных средств, используемых в послеоперационном периоде, выделяется Флогэнзим, представляющий собой комбинацию двух высокоактивных протеолитических энзимов (ферментов) растительного и животного происхождения (бромелаин и трипсин) и рутина (рутозид). Действие препарата объясняется свойствами входящих в него компонентов и их синергическим взаимодействием.
Трипсин – сериновая протеаза животного происхождения, активирует другие белки посредством протеолиза по специфическим связям Lys или Arg. Как и бромелаин, трипсин усиливает фибринолиз, влияет на факторы свертывания крови и обладает иммуномодулирующим воздействием, особенно на активацию Т-клеток [12]. Распад фибриногена играет существенную роль в улучшении макро- и микроциркуляции, обеспечивает удаление продуктов воспаления, а также адекватное снабжение кислородом и питательными веществами [11]. Вместе с бромелайном трипсин снижает уровни провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерферон-γ [13].
Бромелайн – цистеиновая протеаза растительного происхождения. Он тормозит образование тромбов, ингибируя агрегацию тромбоцитов, оказывает мощное противовоспалительное действие, подавляя миграцию лейкоцитов, возможно, путем изменения молекул клеточной поверхности [14]. Противовоспалительный эффект бромелайна подтверждается результатами многочисленных исследований: так, в мета-анализе 2023 г. представлено 1375 исследований противовоспалительной активности бромелайна, из них 7 рандомизированных контролируемых, при этом в абсолютном большинстве исследований подтверждался клинически значимый противовоспалительный эффект данного фермента [15]. В плацебо-контролируемом перекрестном рандомизированном клиническом исследовании бромелайн приводил к значительному сдвигу в циркадных профилях медиатора Th1-клеток интерферона-γ и тенденций в профилях цитокина Th2-типа ИЛ-5 и иммуносупрессивного цитокина ИЛ-10, что свидетельствует об общем воздействии на антиген-специфический (Т-клеточный) компартмент иммунной системы человека [16]. Также показано, что бромелайн увеличивает абсорбцию антибиотиков и их проникновение в ткани, не влияя на профиль безопасности [17].
Рутозид (рутин) – биофлавоноид, известный своими мощными антиоксидантным и органопротекторным действиями, который также оказывает воздействие на антиноцицептивную систему и таким образом помогает в купировании боли [18]. Он также дополняет антиагрегантный эффект бромелайна [19].
Таким образом, комбинация трех указанных веществ благодаря их собственным свойствам и взаимному усилению терапевтических эффектов обладает выраженными противовоспалительным, обезболивающим и иммуномодулирующим действиями, способными облегчать течение послеоперационного периода и восстановление пациента после хирургического лечения.
Обобщая данные отечественных и зарубежных исследователей, В.С. Савельев отмечает, что основные эффекты пероральных лекарственных препаратов СЭТ, обусловливающих профилактику послеоперационных осложнений, включают снижение боли в области послеоперационной раны, предупреждение процессов нагноения, плохого заживления, местной инфильтрации, вялых грануляций, что связано с улучшением микроциркуляции в результате снижения местного отека и улучшения реологических свойств крови, активизацию регенеративных процессов и предупреждение тромбообразования благодаря усилению фибринолиза и улучшению реологических свойств крови [7]. Комплекс протеолитических энзимов, входящих в состав лекарственных препаратов СЭТ, существенно повышает эффективность антибиотикотерапии, при этом снижая риск возникновения ее побочных эффектов [8], ускоряет процесс ранозаживления, снижает частоту гнойных послеоперационных осложнений у хирургических больных, соответственно, время пребывания в стационаре [9, 23], а при применении в предоперационном периоде ускоряет исчезновение постоперационных отеков [10]. Протеолитические энзимы, входящие в состав препарата Флогэнзим, влияют на все стадии воспалительного процесса, поддерживая эндогенные механизмы защиты и репарации, купируют воспалительную реакцию, расщепляя белки, вызывающие воспаление, подавляют образование фибрина, предотвращая образование рубцов и спаек [11].
Системная терапия протеолитическими энзимами в профилактике спаечного процесса
Различные факторы могут увеличивать риск развития спаечного процесса в послеоперационном периоде: в первую очередь хронические инфекционные процессы, в т.ч. воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), сахарный диабет и ожирение, возраст пациента, число предыдущих операций, генетическую предрасположенность [26, 27]. В любом случае в основе избыточного спаечного процесса лежит нарушение регуляции воспалительного ответа, функциональной активности макрофагов перитонеальной жидкости, а также дисбаланс системной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, -8 и др.) и противовоспалительного TFG-β1, роль которого в спайкообразовании наибольшей степени исследована и возрастание уровня экспрессии которого связано с увеличением числа формирования перитонеальных спаек. По сравнению с перитонеальными фибробластами фибробласты спаек имеют значительное увеличение базальных уровней мРНК для фибронектина, фактора роста TGF-b2, ИЛ-6 и др. [29]. Увеличение концентрации фибронектина или TGF-b2 в плазме или перитонеальной жидкости соединительной ткани в очаге воспаления принято считать маркерами активности спаечного процесса [28, 30].
Применение препарата Флогэнзим в послеоперационном периоде способствует снижению уровня провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, -6, -8) и предотвращению избыточной продукции TGF-b2 [33]. Протеолитические энзимы, входящие в состав таблетированных препаратов СЭТ, также приводят к снижению уровня фибронектина, маркера спаечного процесса, в плазме крови и перитонеальной жидкости у гинекологических больных, что способствует снижению риска избыточного спайкообразования [28, 34]. Важнейший фактор, способствующий формированию спаек, – ангиогенез, индуцируемый гипоксией [29].
Фундаментальные исследования продемонстрировали, что протеолитические энзимы, входящие в состав пероральных препаратов СЭТ, обеспечивают синхронизацию процесса формирования базальной мембраны и экспрессии факторов ангиогенеза (VEGF и bFGF), что приводит к троекратному снижению частоты развития, а также выраженности спаечного процесса в брюшной полости после оперативного вмешательства [32].
Системная энзимная терапия в оперативной гинекологии: возможности и перспективы
Комбинация трипсина, бромелайна и рутозида (рутина), входящая в состав препарата Флогэнзим, хорошо зарекомендовала себя в терапии воспалительных заболеваний органов малого таза, в т.ч. в случаях, когда пациентки подвергались также хирургическому лечению. В рандомизированном контролируемом исследовании 2014 г. среди пациенток с эндометриозом легкой и средней степеней тяжести, которым планировалось хирургическое вмешательство, одной группе назначено предоперационное и послеоперационное лечение пероральным трехкомпонентным лекарственным препаратом СЭТ, другая же в течение того же времени получала плацебо. Авторы показали, что СЭТ при таком способе применения приводит к уменьшению болевого синдрома и снижению концентрации воспалительных и ангиогенных факторов в периферической крови и брюшной полости по сравнению с плацебо [21]. Результаты данного исследования представляют интерес тем, что полиэнзимный лекарственный препарат назначался до операции, при этом в группе препарата уровень воспалительных маркеров статистически значимо снизился еще в предоперационном периоде, а восстановление пациенток после операции происходило быстрее. Таким образом, СЭТ демонстрирует высокий клинический эффект и в качестве профилактического средства.
Применение лекарственного препарата СЭТ снижало частоту повторных хирургических операций в другом плацебо-контролируемом исследовании 36 пациенток с актиномикозом в возрасте от 18 до 49 лет. Клинические варианты актиномикоза проявлялись эндометритом, сальпингитом, сальпингоофоритом или абсцессами печени. Всем больным проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия, 14 пациентов получали СЭТ дополнительно к антибактериальной терапии. В контрольную группу вошли 22 пациентки. Средняя продолжительность лечения в группе СЭТ составила 4,5 месяца, в контрольной группе – 8,5. У пациенток группы СЭТ повторных хирургических операций не проводилось, в контрольной группе частота повторных операций составила 31,8% [22].
Описано применение препарата Флогэнзим после повторных реконструктивных операций по поводу рецидива спаечного процесса у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. В результате у 54% пациенток, получавших СЭТ, наступила беременность, в группе стандартной реабилитации без использования пероральных энзимов беременность наступила у 23% пациенток [35].
Включение перорального лекарственного препарата СЭТ в комплекс послеоперационной профилактики рецидива спаечного процесса у 60 гинекологических пациенток с III–IV стадиями распространения спаечного процесса в малом тазу привело к троекратному снижению частоты развития спаечного процесса и статистически значимому снижению плотности послеоперационных спаек при контрольной лапароскопии через 3 месяца после операции по сравнению с аналогичной группой из 40 пациенток, не получавших энзимы [36].
Объем накопленных многочисленных клинических данных свидетельствует, что добавление препарата Флогэнзим к хирургическому лечению гинекологических заболеваний повышает его эффективность и ускоряет процесс реабилитации пациентки. Флогэнзим, однако, отличается от других препаратов СЭТ тем, что входящие в его состав вещества и их взаимодействие хорошо изучены и обладают подтвержденной эффективностью и безопасностью [22]. Два из трех компонентов Флогэнзима (трипсин и бромелайн) стимулируют фибринолиз и снимают активность воспаления, тем самым эффективно предотвращая и/или купируя одно из самых частых осложнений оперативной гинекологии – образование спаек. Поскольку препарат сам по себе обладает терапевтическим воздействием, он способствует сокращению времени лечения и снижает частоту повторных операций.
В постоперационном периоде Флогэнзим рекомендуется принимать со 2–3-го дня после вмешательства по 3 таблетки 3 раза в сутки за 30 минут до еды в течение 2 недель. В случае необходимости для улучшения восстановления и заживления курс приема может быть продлен до 4 недель и более по 2 таблетки 3 раза в сутки. Вместе с тем, как было показано выше, возможно также назначение препарата СЭТ, содержащего протеолитические энзимы, в предоперационном периоде в связи с наличием у пациентов локального или системного воспалительного процесса в предоперационном периоде (ВЗОМТ, ожирение, сахарный диабет 2 типа и т.д.) с целью снижения активности воспаления и уменьшения частоты послеоперационных осложнений, с ней связанных. Однако требуются дальнейшие исследования для определения наиболее эффективной дозы и схемы применения комплексных препаратов СЭТ в зависимости от заболевания, типа операции, состояния и индивидуальных особенностей пациентки.
Заключение
Пероральные лекарственные препараты, имеющие в составе комплекс высокоактивных протеолитических энзимов животного и растительного происхождения (в частности, Флогэнзим), обладают противовоспалительным обезболивающим ранозаживляющим и фибринолитическим действиями. При этом безопасны в применении и демонстрируют хорошую переносимость, что подтверждается данными многочисленных клинических исследований. Вышеуказанные свойства позволяют использовать их в качестве эффективного и безопасного средства профилактики и терапии инфекционных и фиброзных постоперационных осложнений во многих областях хирургической деятельности, в т.ч. в оперативной гинекологии.
