Роль статинов в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

“Статины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней”. W.C. Roberts, 1996

Определение острого коронарного синдрома

Острый коронарный синдром (ОКС) – термин, под которым понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС), поскольку в первые часы, а иногда и сутки от начала заболевания бывает сложно дифференцировать два этих обострения ишемической болезни сердца (ИБС) [1].

Различают два варианта ОКС: с подъемом ST или остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса и без подъема сегмента ST (возможна депрессия сегмента ST, сглаженность или псевдонормализация зубца Т). ОКС – это диагноз первого контакта врача и пациента, основанный на появлении болевого синдрома (затяжной ангинозный приступ; впервые возникшая прогрессирующая стенокардия), изменений ЭКГ и биохимических маркеров некроза миокарда (повышение уровня тропонинов, миоглобина).

Морфологическим субстратом ОКС является осложненная атеросклеротическая бляшка, которую отличают от обычной “подрытость” контуров, пристеночный тромбоз, надрыв интимы. При этом выражена местная воспалительная реакция с развитием либо пристеночного (неокклюзирующего) тромба с рецидивирующей эмболией его мелких фрагментов в дистальные отделы коронарного русла (как правило, при ОКС без подъема сегмента ST), либо окклюзирующего тромба в пораженной коронарной артерии (ОКС с подъемом сегмента ST).

Патогенез ОКС

В формировании атеросклеротической бляшки имеют значение многие факторы: атерогенная дислипидемия, воспаление, гиперкоагуляция, дисфункция эндотелия и т. д. При этом первые два фактора носят определяющий характер.

Атерогенная дислипидемия

Определяющее влияние нарушений липидного обмена на прогрессирование и развитие осложнений коронарного атеросклероза доказано в многочисленных эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях. Анализ результатов 190 аутопсий пациентов, умерших в 2005 г. от острых коронарных событий, показал, что у большинства умерших имел место стенозирующий атеросклероз (28,24 %) и кальциноз (57,65 %) коронарных артерий. При этом повышение уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) прямо коррелирует со степенью выраженности атеросклероза коронарных артерий (рис. 1). Однако в 14,11 % случаев коронаросклероз был выражен незначительно (Верткин А.Л., Заратьянц О.В., 2005). Показано, что 80–90 % ИМ обусловлено разрывом атеросклеротической бляшки, суживающей просвет коронарной артерии менее чем на 70 % [2].

Воспаление

Еще в XIX в. Р. Вирхов сказал, что “атероматоз интимы аорты и артерий есть хроническое воспаление”. Исследования последних десятилетий подтвердили эту точку зрения. Показано, что липопротеины, содержащие аполипопротеины с афизиологической конформацией (обычно апоВ–100, реже апоЕ), инициируют развитие воспаления интимы. Модифицированные липопротеины активируют макрофаги, которые синтезируют и выделяют в межклеточную среду медиаторы воспалительной реакции (интерлейкины, фактор некроза опухоли a, интерфероны), которые в свою очередь активируют синтез белков острой фазы, в частности С–реактивного белка (СРБ), аполипопротеина (а) и др. [3–5]. СРБ обладает прокоагулянтным действием, его уровень выше у пациентов более старшего возраста и курильщиков [6]. Уровень СРБ повышается при осложненном, тяжелом течении ИБС, в частности при ОКС. Показано прогностическое значение содержания СРБ при цереброваскулярных заболеваниях. Уровень СРБ, превышающий 3 мг/л, является неблагоприятным прогностическим признаком, связанным с риском сосудистых осложнений у практически здоровых лиц и пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями [2, 25] (см. таблицу). В исследовании PROVE IT–TIMI 22 не отмечено независимой связи уровня ХС ЛПНП с кардиоваскулярными событиями, но пациенты с повышенным содержанием СРБ имели высокий риск инсульта или транзиторной ишемической атаки [7].

Не существует единого мнения относительно роли СРБ при атеросклерозе. Повышение его уровня может быть симптомом и критерием воспаления при атеросклеротическом процессе или прямым фактором, влияющим на развитие атеросклеротических изменений. По крайней мере имеются факты, свидетельствующие о роли СРБ в патогенезе атеросклероза. СРБ участвует в процессах, происходящих в начальной стадии повреждения стенки сосудов: активации комплемента, моноцитов, стимулировании экспрессии молекул адгезии ICAM–1, VCAM–1, Е–селектина на поверхности эндотелия, связывании и модификации ЛПНП, связывании бактериального эндотоксина и др. [8–10].

Несмотря на то что СРБ является независимым фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений, в проспективных клинических исследованиях показана четкая зависимость между уровнем СРБ и другими факторами риска (артериальная гипертензия, курение, ожирение, инсулинорезистентность) [11]. Дозированные физические нагрузки, нормализация массы тела приводят к снижению уровня СРБ и кардиоваскулярного риска.

Лекарственная терапия может снижать уровень СРБ. Показано, что у пациентов с исходно повышенным уровнем СРБ прием статинов достоверно снижает его содержание. С противовоспалительным действием статинов связывают их благоприятный терапевтический эффект у пациентов с нормальным уровнем холестерина [12, 13]. В исследовании Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE) уровень СРБ на фоне приема правастатина достоверно снизился, тогда как в группе плацебо наблюдалось дальнейшее повышение его содержания (р = 0,004) [14].

У 70 % больных НС базовый уровень СРБ повышен, тогда как при стабильной стенокардии напряжения – только у 20 %. У 98 % пациентов с НС и развившимся острым ИМ уровень СРБ был выше 3 мг/л [15]. При оценке риска летальных исходов в течение первых 2 недель у пациентов с НС и острым ИМ наибольшее прогностическое значение имеет повышение уровней СРБ (более 1,55 мг/л) и тропонина Т (более 0,1 мг/л). Уровни маркеров ниже указанных ассоциируются с минимальным риском развития летального исхода [16].

У кардиохирургических больных высокий базовый уровень СРБ повышает риск осложнений и развития рестеноза после операции аортокоронарного шунтирования и стентирования коронарных артерий. Так, только у 12 % пациентов с рестенозом коронарных артерий уровень СРБ был ниже 5 мг/л, при уровне СРБ более 9 мг/л у всех больных развился коронарный рестеноз [17–19].

Американская ассоциация кардиологов [11] рекомендует следующие критерии оценки соотношения уровня высокочувствительного СРБ (hsСРБ) и кардиоваскулярного риска:

• hsСРБ менее 1 мг/л – риск низкий;
• hsСРБ 1–3 мг/л – риск средний;
• hsСРБ более 3 мг/л – риск высокий.

Эксперты считают, что определение hsСРБ как независимого фактора риска может быть использовано для оценки риска развития сердечно–сосудистых заболеваний у практически здоровых взрослых лиц и для выделения пациентов, которым необходимо профилактическое лечение. У пациентов со стенокардией напряжения или ОКС определение hsСРБ позволяет оценить риск развития летального исхода, повторного ИМ, рестеноза после ангиопластики, однако для доказательства эффективности такого подхода необходимы дополнительные исследования.

Статины при ОКС

Проспективные плацебо–контролируемые исследования, включавшие тысячи участников и проводившиеся на протяжении нескольких лет, убедительно доказали, что терапия статинами не только значительно снижает уровень атерогенных фракций липидов крови (ХС ЛПНП на 25–35 %), но и достоверно уменьшает частоту коронарной смерти, ИМ, инсульта. При этом общая смертность в группе вмешательства не меняется или даже снижается [20–22]. Эти эффекты наблюдались у пациентов как с выраженной дислипидемией, так и при невысоком уровне ХС ЛПНП [23]. Результаты этих исследований кардинально изменили тактику ведения больных с атеросклерозом и пациентов с факторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний. Сегодня назначение статинов этим больным считается не только желательным, но и обязательным.

В некоторых исследованиях (WOSCOPS, LIPID) эффект статинов в отношении предупреждения фатальных и нефатальных ИМ был выявлен уже в первые 6–7 месяцев лечения, что нельзя объяснить лишь положительным действием на липидный спектр крови. Столь благоприятное влияние статинов на течение ИБС послужило основанием для дальнейших исследований по оценке их влияния на клинические исходы обострения коронарной болезни, т. е. при ОКС. Целый ряд фармакологических эффектов, свойственных этим препаратам, позволил обосновать их применение у этой категории пациентов.

Статины – ингибиторы 3–гилрокси–3–метилглутарил–КоА–редуктазы – не только оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень атерогенных фракций липидов крови, но и обнаружили ряд “нелипидных”, т. н. плеотропных, эффектов. К последним относятся: снижение уровней СРБ и провоспалительных цитокинов, подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, подавление накопления эфиров холестерина в макрофагах и образования “пенистых” клеток, уменьшение степени выраженности эндотелиальной дисфункции и сосудистого спазма, снижение гиперкоагуляции и подавление тромбообразования [24–26]. Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной атеросклеротической бляшки, предотвращая развитие ИМ, инсульта, внезапной смерти [27, 28].

В исследовании Horne и соавт. (2000) больные острым ИМ были рандомизированы в две группы, получавшие плацебо или симвастатин. Оказалось, что лечение статинами с первых дней поступления больного в стационар оказывало ранний положительный эффект, выражавшийся в достоверном повышении выживаемости больных уже через два месяца. К концу четырехлетнего периода наблюдения разница между группами по этому показателю была еще более значительной. Наибольшие различия выявлены у больных, у которых при остром ИМ уровень CРБ выше: в контрольной группе смертность составила 18,5 %, а в группе вмешательства – 13,9 %. В исследовании, выполненном в 58 клинических центрах Швеции и включавшем 20 тыс. больных острым ИМ, установлено, что смертность за один год у пациентов, лечившихся статинами, сократилась в два с лишним раза по сравнению с больными группы плацебо (4 против 9,3 %). При стандартизации по полу, возрасту, первичным клиническим данным выявленная закономерность сохранялась.

Forros и соавт. (2005) оценили частоту развития как фатальных, так и нефатальных осложнений ОКС у пациентов, получавших статины, в сравнении с больными, не получавшими эти препараты (рис. 2). Выявлено достоверное снижение частоты госпитальных осложнений при применении статинов.

В исследовании MIRACL 3086 больных в первые 24–96 часов после возникновения ОКС были рандомизированы к приему аторвастатина в дозе 80 мг/сут или плацебо. За 16–недельный период наблюдения установлено, что риск исходов первичной конечной точки (смерть от любой причины, нефатальный ИМ, реанимация после остановки сердца, прогрессирующая стенокардия, требовавшая повторной госпитализации) в группе аторвастатина снизился на 16 %, составив 14,8 против 17,4 % в группе плацебо (р = 0,048). Частота новых случаев НС в группе аторвастатина снизилась на 40 %. Фатальный и нефатальный инсульт развился у 12 пациентов в группе аторвастатина и у 24 – в группе плацебо (относительный риск – 0,49; р = 0,04) [31].

В исследование PROVE IT–TIMI 22 были включены 4162 пациента с ОКС. Оценивался эффект воздействия стандартной и агрессивной терапии статинами на кардиоваскулярные события. Вторичной целью исследования была оценка влияния антибиотика гатифлоксацина на частоту кардиоваскулярных событий у этих пациентов. Больные были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин по 80 мг/сут в сочетании с гатифлоксацином или плацебо или правастатин по 40 мг/сут. Длительность наблюдения составляла около 2 лет. Конечные точки (общая и сосудистая смерть, случаи нестабильной стенокардии, требующие повторных госпитализаций, операции реваскуляризации, нефатальные ИМ и инсульты) были зарегистрированы у 26,3 % пациентов в группе правастатина и у 22,4 % – в группе аторвастатина (р = 0,005). Не выявлено влияния приема гатифлоксацина на течение ИБС [32]. Эти данные свидетельствуют о способности статинов, в частности аторвастатина, благоприятно влиять на течение и прогноз ОКС. Также в исследовании была продемонстрирована безопасность применения этого препарата.

В то же время недавно опубликованы результаты мета–анализа рандомизированных контролируемых исследований статинов с целью оценки их краткосрочного влияния на значимые сердечно–сосудистые события и смертность при назначении в первые 14 суток от начала ОКС. В анализ были включены исследования, в которых проводилось сравнение статинов с плацебо или обычной терапией ОКС. Длительность наблюдения составляла не менее 30 суток. Исключались исследования, сравнивавшие два различных препарата, а также исследование церивастатина, снятого с рынка в 2001 г. Первичная конечная точка мета–анализа включала нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и смерть от любых причин через 1 и 4 месяца наблюдения. Вторичными конечными точками были: общая смертность, все случаи ИМ и инсульта, сердечно–сосудистая смертность, фатальный и нефатальный ИМ, реваскуляризация миокарда, рецидив ишемии миокарда, потребовавший госпитализации. По данным мета–анализа, при раннем назначении статинов после ОКС не отмечено достоверного снижения частоты “твердых” клинических конечных точек (общей смертности, ИМ и инсульта) при наблюдении в течение 1 и 4 месяцев. Из числа вторичных конечных точек была выявлена только редукция риска рецидивов ишемии миокарда через 4 месяца терапии статинами.

Во всей когорте пациентов отмечено 9 (0,1 %) случаев миопатии (уровень креатинфосфокиназы, в 10 и более раз превышающий верхнюю границу нормы) в группах статинов и 4 таких случая (0,06 %) в группах контроля. Из них только у 3 (0,05 %) больных развился рабдомиолиз (уровень креатинфосфокиназы более 10 000 ЕД/л). Все случаи миопатии были выявлены в течение первого месяца терапии и только у больных, принимавших высокие дозы статина. Ни один из них не закончился летально.

Авторы заключают, что полученные результаты расходятся с данными исследования PROVE IT, в котором сравнивалась эффективность двух статинов (аторвастатина в дозе 80 мг и правастатина в дозе 40 мг) и которое по этой причине было исключено из настоящего мета–анализа. Однако в исследовании PROVE IT расхождение кривых первичной конечной точки в пользу аторвастатина достигло достоверности только через 4–6 месяцев после ОКС, к тому же сама первичная точка включала случаи НС, потребовавшие госпитализации и реваскуляризации, а при их исключении статистическая достоверность исчезала.

Тем не менее исследователи считают, что, учитывая данные о снижении риска повторных эпизодов ишемии миокарда уже через 4 месяца, более высокую приверженность пациентов к долгосрочной терапии статинами при их раннем назначении, следует рекомендовать лечение этими препаратами до выписки больных из стационара. Согласно современным данным, подтвержденным в мета–анализе, такое лечение достаточно безопасно и должно снижать содержание ХС ЛПНП до уровня менее 100 мг/дл – желательно менее 70 мг/дл [33].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о безопасности раннего начала терапии статинами при ОКС (еще в период госпитализации) и о способности статинов, в частности наиболее хорошо изученного у этих пациентов аторвастатина, благоприятно влиять на прогноз непосредственно после развития ОКС. При этом показана более высокая эффективность агрессивной терапии статинами, в частности, рекомендуется назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сут.

Это позволяет считать, что больным ОКС, перенесшим инвазивное или неинвазивное вмешательство на коронарных артериях, требуется назначение статинов с первых дней поступления в стационар независимо от уровня холестеринемии. В новом пересмотре Рекомендаций ВНОК по ведению пациентов с ОКС без подъема сегмента SТ рекомендуется начинать терапию статинами в период стационарной реабилитации (2006).

В России статины принимают только небольшая часть пациентов, страдающих ИБС, при этом, с одной стороны, наблюдается слабая приверженность больных лечению, а с другой – врачи нередко настороженно относятся к этим препаратам и, преувеличивая опасность развития нежелательных явлений, назначают неадекватные дозы (рис. 3). Следует также учитывать и высокую стоимость оригинальных препаратов статинов, что ограничивает их применение. В настоящее время на рынке появились более доступные по стоимости статины–генерики. Это делает актуальной оценку их качества не только в исследованиях по биоэквивалентности, но и в клинических исследованиях.

Результаты изучения препарата Липтонорм

Липтонорм – генерический аторвастатин, производимый российской фармацевтической компанией “Фармстандарт”, широко используется у пациентов с атерогенной дислипидемией. Фармакокинетические исследования, выполненные в 2004 г. в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН (Москва), показали, что динамика концентрации аторвастатина в плазме крови при приеме Липтонорма соответствует таковой оригинального препарата, т. е. препараты биоэквивалентны (рис. 4).

В перекрестном исследовании (Оганов Р.Г., Аронов Д.М. и соавт., 2006) сравнивались эффективность и безопасность оригинального аторвастатина Липримара и Липтонорма у больных ИБС с атерогенной дислипидемией. Было показано, что после 3 месяцев терапии достоверное снижение атерогенных фракций липидов отмечалось в обеих группах. При этом различий между группами не наблюдалось, т. е. Липтонорм не отличался по клинической эффективности от оригинального препарата. В обеих группах нежелательные эффекты были редки и относились к категории легких. Таким образом, по данным исследования биоэквивалентности и сравнительного клинического испытания, Липтонорм является терапевтически эквивалентным оригинальному аторвастатину.

В настоящее время нами проводится исследование по оценке эффективности и безопасности Липтонорма у больных ОКС без подъема сегмента SТ. Препарат назначается в дозе 80 мг/сут на фоне стандартной терапии в первые 72 часа после развития ОКС при отсутствии противопоказаний к приему статинов и получении информированного согласия больного. Эффект лечения оценивается по частоте развития кардиоваскулярных осложнений в течение 6 месяцев, влиянию на показатели липидов крови и маркеры воспаления, в частности СРБ. Первые результаты показали снижение уровней атерогенных фракций липидов и СРБ уже в первый месяц приема Липтонорма (рис. 5, 6).

Ни у одного из пациентов, включенных в исследование, не было сердечно–сосудистых осложнений, однако малое число больных (15 человек) и непродолжительный период наблюдений не позволяет делать какие–либо окончательные выводы. Нежелательных эффектов при применении Липтонорма зарегистрировано не было. Продолжение исследования позволит более точно оценить эффективность и безопасность отечественного препарата Липтонорм у больных ОКС без подъема сегмента ST.