ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Роль витамина D в предотвращении осложнений беременности при гестационном сахарном диабете

А.У. Кязимова, Р.М. Абдуллаева, Ш.М. Полухова, С.М. Бабаева

Азербайджанский медицинский университет, кафедра фармакологии, Баку, Республика Азербайджан
В кратком обзоре представлены результаты исследований, проведенных с целью выявить возможную связь между уровнем витамина D в организме беременной женщины и развитием гестационного сахарного диабета. Представляется возможным и целесообразным использовать витамин D для профилактики развития и лечения гестационного сахарного диабета, в т.ч. его тяжелых осложнений. Однако в настоящее время отсутствуют убедительные данные о безопасности препаратов для матери и плода при длительном применении, не определены пороговые значения содержания витамина D, при которых оправданно проведение фармакологической коррекции. Для разработки фармакотерапевтических стратегий требуются тщательно спланированные экспериментальные и клинические исследования.

Ключевые слова

гестационный сахарный диабет
беременность
витамин D

Введение

Сахарный диабет является самым распространенным метаболическим заболеванием в мире. На земном шаре более 150 млн человек страдают этой болезнью и, по прогнозам, к 2035 г. это число вырастет до 592 млн [1]. Беременность в свою очередь является еще одним состоянием, связанным с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Повышение уровня глюкозы в крови во время беременности – одно из самых распространенных нарушений обмена веществ у будущей матери. Так называемый гестационный сахарный диабет (ГСД), или диабет беременных, – часто встречаемое осложнение беременности, характеризующееся развитием спонтанной гипергликемии, которая появляется в период вынашивания ребенка и ограничена сроками беременности [2]. Согласно последним оценкам Международной федерации диабета (IDF, 2017), ГСД развивается приблизительно у 14% беременных во всем мире, что составляет около 18 млн рождений ежегодно [3]. Он ассоциирован с повышенным риском преэклампсии, кесарева сечения, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и т.д. [4]. Гестационный сахарный диабет оказывает негативное влияние и на организм матери, и на рост и развитие плода. При развитии ГСД в I триместре беременности возрастают риски врожденных пороков развития сердца и мозга плода. Появление ГСД во II–III триместрах приводит к чрезмерному росту плода (макросомии), гиперинсулинемии и постнатальным осложнениям, таким как диабетические фетопатии [5].

Витамин D, также известный как кальциферол, включает две основные, функционально идентичные формы: витамин D2 (эргокальциферол), который синтезируется и добавляется в пищу и добавки; витамин D3 (холекальциферол), который присутствует в пищевых продуктах животного происхождения и вырабатывается кожей человека через вызванное солнечным светом преобразование 7-дегидрохолестерина [6]. Обе формы являются прогормонами и становятся активными после двойного гидроксилирования: сначала в печени образуется 25-гидроксивитамин D [25(OH)D], а затем в почках – биологически активный гормон кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D, 1,25(OH)2D). Кальцитриол регулирует экспрессию генов, влияя на транскрипцию генов посредством взаимодействия с ядерным рецептором витамина D (VDR). Традиционная роль кальцитриола заключается в регуляции гомеостаза кальция и фосфора в сыворотке и таким образом – в поддержании здоровья костей [7].

Витамин D участвует в метаболизме глюкозы и инсулина, в т.ч. способствует повышению чувствительности к инсулину и поддержанию уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа [8]. In vitro 1,25(OH)2D индуцирует биосинтез инсулина в клетках Лангерганса поджелудочной железы крысы [9], а также ингибирует индуцированную свободными жирными кислотами резистентность к инсулину (т.е. улучшает поглощение глюкозы) в культивируемых миоцитах [10]. На β-клетках поджелудочной железы имеются специфические рецепторы витамина D (VDR) [11], связанные с экспрессией генов фермента 1α-гидроксилазы в β-клетках поджелудочной железы за счет увеличения внутриклеточного уровня кальция с помощью неселективных потенциалзависимых кальциевых каналов, преобразующей проинсулин в инсулин [12]. Кроме того, 1,25(OH)2D непосредственно активирует транскрипцию гена рецепторов инсулина человеческого и усиливает инсулинопосредованный транспорт глюкозы in vitro [13, 14], увеличивает экспрессию δ-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами [15], тормозит продукцию провоспалительных цитокинов в островках Лангерганса, что может снижать инсулинорезистентность [12].

Как известно, гиповитаминоз D у матери связан с рядом неблагоприятных последствий, в частности, для здоровья костей плода [16]. Кроме того, имеются данные, указывающие на связь между дефицитом витамина D у плода и такими заболеваниями, как рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, шизофрения, некоторые виды рака и другие аутоиммунные заболевания, такие как СД 1 типа и системная красная волчанка, которые могут манифестировать как в раннем детстве, так и в более поздний возраст [17].

Результаты исследований

В литературе представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих связь витамина D с уровнем глюкозы.

S. Bennett et al. [18] провели исследование среди 52 беременных женщин без диабета и 65 беременных женщин с СД 1 типа, оценив содержание 25(OH)D на протяжении всей беременности и после родов. Уровень витамина D в пуповинной крови женщин с ожирением оказался значительно ниже, чем у женщин с нормальной массой тела. Кроме того, при беременности на фоне СД 1 типа уровень витамина D у матери демонстрирует независимую обратную связь с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), подтверждая потенциальную роль этого витамина в обеспечении гликемического контроля.

Clifton-Bligh R. et al. [19], обследовав 264 беременные женщины в Австралии, обнаружили, что у 32% беременных с ГСД уровни 25(OH)D были значительно ниже, чем у нормогликемических женщин. В исследовании «случай–контроль» с участием 54 иранских женщин с ГСД и 111 – с нормогликемией, служивших контролем, было показано, что концентрация 25(OH)D на 24–28-й неделе беременности была значительно ниже у женщин с ГСД [20]. Показано, что уровень 25(ОН)D <50 нмоль/л имели 83 % женщин с ГСД, тогда как в группе контроля – 71% (p=0,03). В другой работе иранских исследователей женщин с выраженным дефицитом витамина D, А. Hossein-Nezhad et al. обнаружили, что у 29% из 741 женщины уровень 25(OH)D был <15 нмоль/л и распространенность ГСД в этой подгруппе была выше, чем среди женщин с уровнем 25(OH)D ≥35 нмоль/л [21].

Описано несколько биологических механизмов, связывающих концентрацию 25(OH)D с развитием плода, т.к. материнский витамин D может влиять на васкуляризацию плаценты [22]. Предполагается, что рецепторы витамина D и 1,25(OH)2D регулируют плацентарную секрецию человеческого плацентарного лактогена и других гормонов, влияющих на метаболизм глюкозы и жирных кислот в материнской крови, который обеспечивает плод энергией для развития [23].

Витамин D обеспечивает гликемический контроль при СД 2 типа, регулирует внутриклеточное содержание кальция и, следовательно, транспорт глюкозы в тканях-мишенях, а также влияет на экспрессию генов рецептора инсулина и на системное воспаление, связанное с инсулинорезистентностью [24].

В ходе проведенного в Нидерландах когортного исследования 7098 матерей и их детей определяли связь между концентрацией 25(OH)D и развитием плода. Содержание 25(OH)D оценивали в течение всей беременности.

В результате было выявлено, что низкие концентрации 25(OH)D в материнской крови связаны с пропорциональным ограничением роста плода и размера окружности головы, а также с повышенным риском преждевременных родов [25].

Систематический обзор и мета-анализ 7 наблюдательных исследований (2146 участников, из них 433 с ГСД) позволил констатировать высокую частоту дефицита витамина D (>50%) у беременных женщин и выявить значительную взаимосвязь уровня 25(OH)D в плазме крови и частотой возникновения ГСД [26].

Y. Zhang et al. [27] с целью оценить взаимосвязь между уровнем витамина D и ГСД, выполнив поиск в базах данных EMBASE, MEDLINE, Cochrane Library и China Biology Medicine, провели тщательный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований приема витамина D во время беременности при ГСД. В 87 наблюдательных и 25 рандомизированных контролируемых исследований вошли 55 859 и 2445 женщин соответственно. Установлено, что низкий уровень витамина D в крови во время беременности связан с более высоким риском развития ГСД (OР=1,850, 95% ДИ – 1,471–2,328), т.к. уровень витамина D в крови женщин с ГСД был ниже, чем таковой у контрольных женщин [27].

По рекомендациям Американского колледжа акушерства и гинекологии (ACOG), для женщин с выраженным дефицитом витамина D целесообразно применение последнего в дозе 1000–2000 МЕ. В указанных рекомендациях дефицит витамина D не связывают с ГСД, но данные научной литературы свидетельствуют: женщины с ГСД имеют более высокий риск осложнений беременности, чем нормогликемические женщины с низким уровнем 25(OH)D [28].

В последних рекомендациях Института медицины беременным и кормящим женщинам в США и Канаде для поддержания оптимального здоровья костей рекомендовано принимать витамин D в дозе 15 мкг/день [29].

В 2017 г. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 140 пациенток с ГСД. Они были случайным образом разделены на соответствующие группы, получавшие витамин D и омега-3 жирные кислоты. По прошествии 6-недельного приема у пациенток, получавших комбинированные добавки витамина D и омега-3 жирных кислот, по сравнению с пациентками, принимавшими только витамин D, значительно снизился уровень глюкозы в плазме натощак. В целом совместное применение витамина D и омега-3 жирных кислот в течение 6 недель для пациенток с ГСД оказало благотворное влияние на уровень глюкозы в плазме натощак, уровень сывороточного инсулина, гомеостатическую модель оценки инсулинорезистентности, количественный индекс чувствительности к инсулину, содержание триглицеридов в сыворотке крови и холестерина липопротеинов низкой плотности [30]. Однако сделать обоснованные выводы о влиянии приема витамина D на профилактику и улучшение исхода ГСД можно только на основании тщательно спланированных рандомизированных контролируемых исследований.

Обсуждение

Представленные выше данные дают основание предполагать, что, применяя витамин D на фоне гипергликемии у беременной женщины, каким-то образом можно регулировать уровень глюкозы в крови и препятствовать развитию осложнений беременности. Однако сведений, объясняющих причастность витамина D к развитию ГСД и механизм метаболических нарушений, недостаточно, что требует проведения дальнейших исследований.

К сожалению, оценка связи между уровнем витамина D и риском развития ГСД в основном проводилась в рамках наблюдательных исследований. Между тем недавно проведенные мета-анализы подобных исследований представили доказательства тесной связи между низким уровнем 25(OH)D и повышенным риском ГСД [31–34].

В целом изучение в молекулярном уровне вовлеченности витамина D в процессы, связанные с инсулином, может приводить к появлению новых терапевтических стратегий, предотвращающих развитие нарушений, связанных с инсулинорезистентностью.

Заключение

В современной медицине сохраняется огромный интерес к витамину D и его потенциальному влиянию на исходы беременности при ГСД. В экспериментах показано, что витамин D улучшает экзокринную функцию поджелудочной железы и чувствительность к инсулину. Основные механизмы, лежащие в основе данных взаимосвязей, включают метаболические и иммуномодулирующие эффекты витамина D. Представляется возможным и целесообразным использовать витамин D для профилактики развития и лечения ГСД, в т.ч. тяжелых его осложнений. Однако в настоящее время отсутствуют убедительные данные о безопасности препаратов для матери и плода при длительном применении. При этом нельзя исключать индивидуальный ответ на прием витамина D, который определяется, в частности, соматическими болезнями матери, состоянием плаценты, сроком (триместром) беременности, сопутствующим применением лекарственных препаратов, генетическими факторами, национальностью, условиями проживания и т.д. Все исследователи, занимающиеся данной проблемой, едины во мнении о необходимости проведения хорошо спланированных контролируемых исследований на больших выборках пациентов. Задача перед исследователями-клиницистами состоит в том, чтобы определить взаимосвязь между статусом витамина D и ГСД. В целом изучение в молекулярном уровне вовлеченности витамина D в процессы, связанные с инсулином, может приводить к появлению новых терапевтических стратегий, предотвращающих развитие нарушений, связанных с инсулинорезистентностью.

Вклад авторов

Концепция, написание текста и дизайн исследования – Кязимова А.У.
Сбор и обработка материала – Абдуллаева Р.М.
Редактирование – Бабаева С.М., Полухова Ш.М.

Список литературы

1. Forouhi N., Wareham N. Epidemiology of diabetes. Medicine (Abingdon). 2014;42(12):698–702. Doi: 10.1016/j.mpmed.2014.09.007.

2. American Diabetes Association Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2018;41:S13–S27. Doi: 10.2337/dc18-S002.

3. International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. 8th ed. IDF; Brussels, Belgium, 2017. URL: www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html

4. Yang J., Cummings E.A., O’Connell C., Jangaard K.Fetal and neonatal outcomes of diabetic pregnancies. Obstet Gynecol. 2006;108;644–50. Doi: 10.1097/01.AOG.0000231688.08263.47.

5. Kamana K., Hua Z., Sumisti S. Gestational Diabetes Mellitus and Macrosomia: A Literature Review. Ann Nutr Metab. 2015;66(2):14–20. Doi: 10.1159/000371628.

6. Ross A. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: National Academies Press; Institute of Medicine (U.S.). Committee to Review; 2011. Doi: 10.17226/13050 2011.

7. Pike W., Christakos S. Biology and mechanisms of action of the vitamin D hormone. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):815–43. Doi: 10.1016/j.ecl.2017.07.001.

8. Aghajafari F., Nagulesapillai T., Ronksley P., et al. Association between serum maternal 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2013;346:f1169. Doi: 10.1136/bmj.f1169.

9. Bourlon P., Billaudel B., Faure-Dussert A. Influence of vitamin D3 deficiency and 1,25 dihydroxyvitamin D3 on de novo insulin biosynthesis in the islets of the rat endocrine pancreas. J Endocrinol. 1999;160(1);87–95. Doi: 10.1677/joe.0.1600087.

10. Zhou Q., Hou F., Guo Z., et al. 1,25-dihydroxyvitamin D improved the free fatty-acid-induced insulin resistance in cultured C2C12 cells. Diabet Metab Res Rev. 2008;24(6):459–64. Doi: 10.1002/dmrr.873.

11. Johnson J., Grande J., Roche P., Kumar R. Immunohistochemical localization of the 1,25(OH)2D3 receptor and calbindin D28k in human and rat pancreas. Am J Physiol. 1994;267(3 Pt 1):E356–60. Doi:10.1152/ajpendo.1994.267.3.E356.

12. Pittas A., Lau J., Hu F., et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92;2017–29. Doi: 10.1210/jc.2007-0298.

13. Dunlop T., Väisänen S., Frank C., et al. The human peroxisome proliferator-activated receptor δ gene is a primary target of 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and its nuclear receptor. J Mol Biol. 2005;349(2):248-60. Doi: 10.1016/j.jmb.2005.03.060.

14. Maestro B., Campion J., Davila N., et al. Stimulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3 of insulin receptor expression and insulin responsiveness for glucose transport in U-937 human promonocytic cells. Endocrine J 2000;47(4):383–91. Doi:10.1507/endocrj.47.383.

15. Maestro B., Molero S., Bajo S., et al. Transcriptional activation of the human insulin receptor gene by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Cell Biochem Funct. 2002;20(3):227-32. Doi:10.1002/cbf.951.

16. Karras S., Fakhoury H., Muscogiuri G., et al. Maternal vitamin D levels during pregnancy and neonatal health: evidence to date and clinical implications. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2016;8(4):124–35. Doi: 10.1177/1759720X16656810.

17. Rizzo G., Garzon S., Fichera M. et al. Vitamin D and Gestational Diabetes Mellitus: Is There a Link? Antioxidants (Basel). 2019;8(11);pii:E511. Doi: 10.3390/antiox8110511.

18. Bennett S., McPeake J., McCance D.Maternal Vitamin D status in type 1 diabetic pregnancy: impact on neonatal vitamin d status and association with maternal glycaemic control. PLoS One. 2013;8(9);e74068. Doi: 10.1371/journal.pone.0074068.

19. Clifton-Bligh R., McElduff P., McElduff A. Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med. 2008;25(6);678–84; Doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02422.x.

20. Soheilykhah S., Mojibian M., Rashidi M., et al. Maternal vitamin D status in gestational diabetes mellitus. Nutr Clin Pract. 2010;25;524–27. Doi: 10.1177/0884533610379851.

21. Hossein-nezhad A., Holick M. Vitamin D for Health: A Global Perspective. Mayo Clin Proc. 2013;88(7);720–55. Doi: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011.

22. Shin J., Choi M., Longtine M., et al. Vitamin D effects on pregnancy and the placenta. Placenta. 2010;31(12):1027–34. Doi: 10.1016/j.placenta.2010.08.015.

23. Lapillonne A. Vitamin D deficiency during pregnancy may impair maternal and fetal outcomes. Med Hypotheses. 2010;74(1):71–5. Doi: 10.1016/j.mehy.2009.07.054.

24. El-Fakhri N., McDevitt H., Shaikh M., et al. Vitamin D and its effects on glucose homeostasis, cardiovascular function and immune function. Horm Res Paediatr. 2014;81(6):363–78. Doi: 10.1159/000357731.

25. Miliku K., Vinkhuyzen A., Blanken L. Maternal vitamin D concentrations during pregnancy, fetal growth patterns, and risks of adverse birth outcomes. J Clin Nutr. 2016;103(6):1514–22. Doi: 10.3945/ajcn.115.123752.

26. Mutlu N., Esra H., Begum A., et al. Relation of maternal vitamin D status with gestational diabetes mellitus and perinatal outcome. Afr Health Sci. 2015;15(2):523–31. Doi: 10.4314/ahs.v15i2.27.

27. Zhang Y., Gong Y., Xue H., et al. Vitamin D and gestational diabetes mellitus: a systematic review based on data free of Hawthorne effect. BJOG. 2018;125(7):784–93. Doi: 10.1111/1471-0528.15060.

28. Comittee on Obstetric Practice, ACOG Committee Opinion No. 495 Vitamin D Screening and supplementation during pregnancy. Obstet Gynecol. 2011;118:197–98. Doi: 10.1097/AOG.0b013e318227f06b.

29. Ross A., Manson J., Abrams S., et al. The 2011 report on Dietary Reference Intakes for calcium and vitamin D from the Institute of medicine: What clinicians need to know. J Clin Endocrinol. 2011;96(1):53–8. Doi: 10.1210/jc.2010-2704.

30. Jamilian M., Samimi M., Ebrahimi F., et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acid co-supplementation on glycemic control and lipid concentrations in patients with gestational diabetes. J Clin Lipidol. 2017;11(2);459–68. Doi: 10.1016/j.jacl.2017.01.01132.

31. Dwarkanath P., Ponnusamy V., Thomas T., et al. Relationship of early vitamin D concentrations and gestational diabetes mellitus in Indian pregnant women. Front Nutr. 2019;6:116. Doi.Org/10.3389/Fnut.2019.00116.

32. Rajput R., Vohra S., Nanda S., et al. Severe 25(OH)vitamin-D deficiency: a risk factor for development of gestational diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(2):985–87. Doi: 10.1016/j.dsx.2019.01.004.

33. Burris H., Camargo C.A. Jr. Vitamin D and gestational diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2014;14(1):451. Doi: 10.1007/s11892-013-0451-3.

34. Szymczak-Pajor I., Sliwinska A. Analysis of Association between Vitamin D Deficiency and Insulin Resistance. Nutrients. 2019;11(4):794. Doi: 10.3390/nu11040794.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.У. Кязимова, к.м.н., ассистент кафедры фармакологии, Азeрбайжанский медицинский университет, Баку, Республика Азербайджан; e-mail: Lordman74@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3358-6709 
Адрес: 1138, Республика Азербайджан, Баку, Ясамальский р-н, ул. Р. Тагиева, 59 

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.