Введение
Сахарный диабет является самым распространенным метаболическим заболеванием в мире. На земном шаре более 150 млн человек страдают этой болезнью и, по прогнозам, к 2035 г. это число вырастет до 592 млн [1]. Беременность в свою очередь является еще одним состоянием, связанным с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Повышение уровня глюкозы в крови во время беременности – одно из самых распространенных нарушений обмена веществ у будущей матери. Так называемый гестационный сахарный диабет (ГСД), или диабет беременных, – часто встречаемое осложнение беременности, характеризующееся развитием спонтанной гипергликемии, которая появляется в период вынашивания ребенка и ограничена сроками беременности [2]. Согласно последним оценкам Международной федерации диабета (IDF, 2017), ГСД развивается приблизительно у 14% беременных во всем мире, что составляет около 18 млн рождений ежегодно [3]. Он ассоциирован с повышенным риском преэклампсии, кесарева сечения, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и т.д. [4]. Гестационный сахарный диабет оказывает негативное влияние и на организм матери, и на рост и развитие плода. При развитии ГСД в I триместре беременности возрастают риски врожденных пороков развития сердца и мозга плода. Появление ГСД во II–III триместрах приводит к чрезмерному росту плода (макросомии), гиперинсулинемии и постнатальным осложнениям, таким как диабетические фетопатии [5].
Витамин D, также известный как кальциферол, включает две основные, функционально идентичные формы: витамин D2 (эргокальциферол), который синтезируется и добавляется в пищу и добавки; витамин D3 (холекальциферол), который присутствует в пищевых продуктах животного происхождения и вырабатывается кожей человека через вызванное солнечным светом преобразование 7-дегидрохолестерина [6]. Обе формы являются прогормонами и становятся активными после двойного гидроксилирования: сначала в печени образуется 25-гидроксивитамин D [25(OH)D], а затем в почках – биологически активный гормон кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D, 1,25(OH)2D). Кальцитриол регулирует экспрессию генов, влияя на транскрипцию генов посредством взаимодействия с ядерным рецептором витамина D (VDR). Традиционная роль кальцитриола заключается в регуляции гомеостаза кальция и фосфора в сыворотке и таким образом – в поддержании здоровья костей [7].
Витамин D участвует в метаболизме глюкозы и инсулина, в т.ч. способствует повышению чувствительности к инсулину и поддержанию уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа [8]. In vitro 1,25(OH)2D индуцирует биосинтез инсулина в клетках Лангерганса поджелудочной железы крысы [9], а также ингибирует индуцированную свободными жирными кислотами резистентность к инсулину (т.е. улучшает поглощение глюкозы) в культивируемых миоцитах [10]. На β-клетках поджелудочной железы имеются специфические рецепторы витамина D (VDR) [11], связанные с экспрессией генов фермента 1α-гидроксилазы в β-клетках поджелудочной железы за счет увеличения внутриклеточного уровня кальция с помощью неселективных потенциалзависимых кальциевых каналов, преобразующей проинсулин в инсулин [12]. Кроме того, 1,25(OH)2D непосредственно активирует транскрипцию гена рецепторов инсулина человеческого и усиливает инсулинопосредованный транспорт глюкозы in vitro [13, 14], увеличивает экспрессию δ-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами [15], тормозит продукцию провоспалительных цитокинов в островках Лангерганса, что может снижать инсулинорезистентность [12].
Как известно, гиповитаминоз D у матери связан с рядом неблагоприятных последствий, в частности, для здоровья костей плода [16]. Кроме того, имеются данные, указывающие на связь между дефицитом витамина D у плода и такими заболеваниями, как рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, шизофрения, некоторые виды рака и другие аутоиммунные заболевания, такие как СД 1 типа и системная красная волчанка, которые могут манифестировать как в раннем детстве, так и в более поздний возраст [17].
Результаты исследований
В литературе представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих связь витамина D с уровнем глюкозы.
S. Bennett et al. [18] провели исследование среди 52 беременных женщин без диабета и 65 беременных женщин с СД 1 типа, оценив содержание 25(OH)D на протяжении всей беременности и после родов. Уровень витамина D в пуповинной крови женщин с ожирением оказался значительно ниже, чем у женщин с нормальной массой тела. Кроме того, при беременности на фоне СД 1 типа уровень витамина D у матери демонстрирует независимую обратную связь с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), подтверждая потенциальную роль этого витамина в обеспечении гликемического контроля.
Clifton-Bligh R. et al. [19], обследовав 264 беременные женщины в Австралии, обнаружили, что у 32% беременных с ГСД уровни 25(OH)D были значительно ниже, чем у нормогликемических женщин. В исследовании «случай–контроль» с участием 54 иранских женщин с ГСД и 111 – с нормогликемией, служивших контролем, было показано, что концентрация 25(OH)D на 24–28-й неделе беременности была значительно ниже у женщин с ГСД [20]. Показано, что уровень 25(ОН)D <50 нмоль/л имели 83 % женщин с ГСД, тогда как в группе контроля – 71% (p=0,03). В другой работе иранских исследователей женщин с выраженным дефицитом витамина D, А. Hossein-Nezhad et al. обнаружили, что у 29% из 741 женщины уровень 25(OH)D был <15 нмоль/л и распространенность ГСД в этой подгруппе была выше, чем среди женщин с уровнем 25(OH)D ≥35 нмоль/л [21].
Описано несколько биологических механизмов, связывающих концентрацию 25(OH)D с развитием плода, т.к. материнский витамин D может влиять на васкуляризацию плаценты [22]. Предполагается, что рецепторы витамина D и 1,25(OH)2D регулируют плацентарную секрецию человеческого плацентарного лактогена и других гормонов, влияющих на метаболизм глюкозы и жирных кислот в материнской крови, который обеспечивает плод энергией для развития [23].
Витамин D обеспечивает гликемический контроль при СД 2 типа, регулирует внутриклеточное содержание кальция и, следовательно, транспорт глюкозы в тканях-мишенях, а также влияет на экспрессию генов рецептора инсулина и на системное воспаление, связанное с инсулинорезистентностью [24].
В ходе проведенного в Нидерландах когортного исследования 7098 матерей и их детей определяли связь между концентрацией 25(OH)D и развитием плода. Содержание 25(OH)D оценивали в течение всей беременности.
В результате было выявлено, что низкие концентрации 25(OH)D в материнской крови связаны с пропорциональным ограничением роста плода и размера окружности головы, а также с повышенным риском преждевременных родов [25].
Систематический обзор и мета-анализ 7 наблюдательных исследований (2146 участников, из них 433 с ГСД) позволил констатировать высокую частоту дефицита витамина D (>50%) у беременных женщин и выявить значительную взаимосвязь уровня 25(OH)D в плазме крови и частотой возникновения ГСД [26].
Y. Zhang et al. [27] с целью оценить взаимосвязь между уровнем витамина D и ГСД, выполнив поиск в базах данных EMBASE, MEDLINE, Cochrane Library и China Biology Medicine, провели тщательный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований приема витамина D во время беременности при ГСД. В 87 наблюдательных и 25 рандомизированных контролируемых исследований вошли 55 859 и 2445 женщин соответственно. Установлено, что низкий уровень витамина D в крови во время беременности связан с более высоким риском развития ГСД (OР=1,850, 95% ДИ – 1,471–2,328), т.к. уровень витамина D в крови женщин с ГСД был ниже, чем таковой у контрольных женщин [27].
По рекомендациям Американского колледжа акушерства и гинекологии (ACOG), для женщин с выраженным дефицитом витамина D целесообразно применение последнего в дозе 1000–2000 МЕ. В указанных рекомендациях дефицит витамина D не связывают с ГСД, но данные научной литературы свидетельствуют: женщины с ГСД имеют более высокий риск осложнений беременности, чем нормогликемические женщины с низким уровнем 25(OH)D [28].
В последних рекомендациях Института медицины беременным и кормящим женщинам в США и Канаде для поддержания оптимального здоровья костей рекомендовано принимать витамин D в дозе 15 мкг/день [29].
В 2017 г. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 140 пациенток с ГСД. Они были случайным образом разделены на соответствующие группы, получавшие витамин D и омега-3 жирные кислоты. По прошествии 6-недельного приема у пациенток, получавших комбинированные добавки витамина D и омега-3 жирных кислот, по сравнению с пациентками, принимавшими только витамин D, значительно снизился уровень глюкозы в плазме натощак. В целом совместное применение витамина D и омега-3 жирных кислот в течение 6 недель для пациенток с ГСД оказало благотворное влияние на уровень глюкозы в плазме натощак, уровень сывороточного инсулина, гомеостатическую модель оценки инсулинорезистентности, количественный индекс чувствительности к инсулину, содержание триглицеридов в сыворотке крови и холестерина липопротеинов низкой плотности [30]. Однако сделать обоснованные выводы о влиянии приема витамина D на профилактику и улучшение исхода ГСД можно только на основании тщательно спланированных рандомизированных контролируемых исследований.
Обсуждение
Представленные выше данные дают основание предполагать, что, применяя витамин D на фоне гипергликемии у беременной женщины, каким-то образом можно регулировать уровень глюкозы в крови и препятствовать развитию осложнений беременности. Однако сведений, объясняющих причастность витамина D к развитию ГСД и механизм метаболических нарушений, недостаточно, что требует проведения дальнейших исследований.
К сожалению, оценка связи между уровнем витамина D и риском развития ГСД в основном проводилась в рамках наблюдательных исследований. Между тем недавно проведенные мета-анализы подобных исследований представили доказательства тесной связи между низким уровнем 25(OH)D и повышенным риском ГСД [31–34].
В целом изучение в молекулярном уровне вовлеченности витамина D в процессы, связанные с инсулином, может приводить к появлению новых терапевтических стратегий, предотвращающих развитие нарушений, связанных с инсулинорезистентностью.
Заключение
В современной медицине сохраняется огромный интерес к витамину D и его потенциальному влиянию на исходы беременности при ГСД. В экспериментах показано, что витамин D улучшает экзокринную функцию поджелудочной железы и чувствительность к инсулину. Основные механизмы, лежащие в основе данных взаимосвязей, включают метаболические и иммуномодулирующие эффекты витамина D. Представляется возможным и целесообразным использовать витамин D для профилактики развития и лечения ГСД, в т.ч. тяжелых его осложнений. Однако в настоящее время отсутствуют убедительные данные о безопасности препаратов для матери и плода при длительном применении. При этом нельзя исключать индивидуальный ответ на прием витамина D, который определяется, в частности, соматическими болезнями матери, состоянием плаценты, сроком (триместром) беременности, сопутствующим применением лекарственных препаратов, генетическими факторами, национальностью, условиями проживания и т.д. Все исследователи, занимающиеся данной проблемой, едины во мнении о необходимости проведения хорошо спланированных контролируемых исследований на больших выборках пациентов. Задача перед исследователями-клиницистами состоит в том, чтобы определить взаимосвязь между статусом витамина D и ГСД. В целом изучение в молекулярном уровне вовлеченности витамина D в процессы, связанные с инсулином, может приводить к появлению новых терапевтических стратегий, предотвращающих развитие нарушений, связанных с инсулинорезистентностью.
Вклад авторов
Концепция, написание текста и дизайн исследования – Кязимова А.У.
Сбор и обработка материала – Абдуллаева Р.М.
Редактирование – Бабаева С.М., Полухова Ш.М.
