Сибутрамин в терапии ожирения у больных сахарным диабетом типа 2

Тело – багаж, который несешь всю жизнь. Чем он тяжелее, тем короче путешествие.
Арнольд Глазгоу

Введение

В настоящее время в экономически развитых странах почти 50 % населения имеет избыточный вес, при этом у 30 % из них наблюдается ожирение. Среди взрослого населения США число лиц с ожирением увеличивается на 8 % каждые 10 лет. По прогнозам исследователей, если рост ожирения будет продолжаться такими же темпами, то к 2230 г. все население США будет иметь избыточный вес. Среди трудоспособного населения России в 30 % случаев выявляют ожирение, а избыточный вес имеет каждый четвертый житель. Характерные для современного общества малоподвижный образ жизни, нерациональное питание с увеличением доли рафинированных продуктов, постоянные психологические стрессы ведут к росту частоты ожирения среди лиц любого возраста, особенно молодого [1].

Ожирение сокращает продолжительность жизни и требует значительных экономических затрат общества: в развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 8–10 % от всех затрат на здравоохранение. Такие расходы объясняются прежде всего тем, что параллельно с ожирением растет число напрямую связанных с ним угрожающих жизни заболеваний, таких как сахарный диабет (СД) типа 2, артериальная гипертензия, ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, болезни опорно-двигательного аппарата, онкологические заболевания, желчнокаменная болезнь. Их риск значительно увеличивается при избыточном весе [3].

Клинически значимым, приносящим реальную пользу здоровью является снижение веса на 5–10 % за 4–6 месяцев. Как показали исследования, при таком похудании риск сердечно-сосудистых заболеваний уменьшается на 9 %, СД типа 2 – на 44 %, общей смертности – на 20 %, смертности от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением, – на 40 %. В этой ситуации очевидна необходимость выработки эффективной стратегии профилактики и лечения ожирения [4].

Взаимосвязь ожирения и сахарного диабета типа 2

Риск СД типа 2 при ожирении значительно возрастает. Надо отметить, что 85–90 % больных СД типа 2 имеют избыточный вес или ожирение. Кроме того, один из основных патогенетических признаков СД типа 2 – инсулинорезистентность – прямо коррелирует с избыточным весом и ожирением (см. рисунок).

При СД типа 2 с ожирением инсулинорезистентность развивается в результате увеличения доступности и окисления свободных жирных кислот (СЖК). СЖК поступают в печень и увеличивают продукцию глюкозы (усиление печеночной инсулинорезистентности), а попадая в системный кровоток, они нарушают поглощение и утилизацию глюкозы мышечной тканью. Взаимодействие “глюкоза – СЖК” ведет к нарушению окислительного и неокислительного метаболизма глюкозы и дефекту ее утилизации (усиление периферической инсулинорезистентности). Кроме того, СЖК угнетают печеночную экстракцию инсулина, способствуя повышению его концентрации в крови. Возможно, накопление липидов в  бета-клетках нарушает их реакцию на секреторные стимулы и таким путем вызывает или усиливает секреторные нарушения.

В ответ на развитие инсулинорезистентности секреция инсулина может компенсаторно увеличиваться, при этом уровень глюкозы остается в пределах нормы. В дальнейшем компенсаторный резерв  бета-клеток истощается. Секреция инсулина, как правило, снижается, утилизация глюкозы тканями еще больше ухудшается: вначале развивается нарушение толерантности к глюкозе, а затем – СД типа 2 [4].

Типы ожирения и способы его оценки

Особенности распределения жировой ткани в значительной степени определяют риск развития заболеваний, ассоциированных с ожирением. Так, абдоминальное ожирение является прогностически неблагоприятным фактором и в сочетании с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией увеличивает риск макрососудистых осложнений [5].

Измерение окружности талии (ОТ) – самый простой метод оценки висцерального ожирения. Значения ОТ в норме, при избыточном весе и ожирении представлены в табл. 1.

О висцеральном ожирении можно говорить в том случае, когда отношение ОТ к окружности бедер (ОТ/ОБ) превышает у мужчин 1, а у женщин 0,85.

Одним из наиболее распространенных показателей для оценки веса и диагностики и классификации ожирения (табл. 2) является индекс массы тела (ИМТ): отношение веса в килограммах к квадрату роста, выраженному в метрах (ИМТ = вес, кг / рост, м²).

Методы лечения ожирения

Выделяют три основные группы методов лечения ожирения.

Немедикаментозные: рациональное гипокалорийное питание и повышение физической нагрузки. Питание должно быть:

• гипокалорийным – для умеренного снижения веса или эукалорийным – для поддержания веса (индивидуальную калорийность суточного рациона рассчитывают с учетом возраста, пола, веса, физической активности). Для снижения веса суточную калорийность пищи уменьшают на 20 %, но не менее 1000 ккал/сут;
• сбалансированным по основным компонентам пищи (белки – 15 %, жиры – менее 30 %, углеводы – 55 %);
• регулярным (3 основных и 2 дополнительных приема пищи);
• дробным с правильным распределением калорийности в течение суток (завтрак – 25 %, обед – 30 %, ужин – 25 % и дополнительный прием пищи – 20 %);
• разнообразным с учетом вкуса и материальных возможностей;
• включающим несладкие фрукты (под контролем) и богатые клетчаткой овощи (несколько раз в день, без ограничения);
• с максимальным отказом от жиров, особенно животных;
• с ограничением быстроусвояемых углеводов (сладости, сухофрукты, соки, мед, варенье, сахар);
• с употреблением умеренного количества продуктов, содержащих медленно усвояемые углеводы: картофеля, макаронных изделий, хлебобулочных изделий (преимущественно из муки грубого помола), каши;
• с максимальным ограничением потребления колбас, сосисок, сыров, полуфабрикатов и кондитерских изделий, содержащих так называемые скрытые жиры;
• с употреблением в умеренном количестве обезжиренных молочных продуктов.

Повысить физическую активность можно лишь путем регулярных занятий по 30–40 минут 3 раза в неделю, а лучше – ежедневно.

Медикаментозные: применение лекарственных средств, подавляющих аппетит и уменьшающих усвоение жиров.

Хирургические:

• липосакция – удаление излишка жировой ткани из подкожной клетчатки;
• обходные энтероанастомозы – операции, “выключающие” из пищеварения части тонкой кишки;
• гастропластика – наложение на желудок пластикового кольца, что уменьшает его объем и укорачивает время насыщения;
• абдоминопластика – устранение отвисшего и/или большого живота.

Общие принципы фармакотерапии ожирения

Наряду с диетой, физическими нагрузками и изменением образа жизни, одним из элементов комплексного подхода к лечению ожирения является фармакотерапия.

Представление об идеальном лекарстве для снижения избыточного веса наиболее полно сформулировано в требованиях FDA [6].

Препарат для лечения ожирения должен:

• иметь установленную эффективность, подтвержденную контролируемыми клиническими испытаниями. В соответствии с требованиями FDA необходимо, как минимум, доказать в клинических испытаниях дополнительную потерю веса при сопоставлении лекарства с плацебо на фоне сбалансированного по калорийности питания;
• не вызывать тяжелых побочных эффектов, нетяжелые побочные эффекты должны быть преходящими;
• не вызывать привыкания и зависимости;
• обладать стабильной эффективностью в отношении снижения веса при длительном применении, иметь клиническое подтверждение эффективности в отношении снижения заболеваемости и летальности от осложнений, обусловленных избыточным весом;
• иметь установленный механизм действия;
• иметь приемлемую стоимость;
• обеспечивать результаты, позволяющие прогнозировать эффективность на ранней стадии терапии.

Лекарственные средства для лечения ожирения по механизму действия делятся на следующие основные группы.

1. Центрального действия, уменьшающие потребление пищи благодаря снижению аппетита (анорексанты) или ускорению насыщения при приеме пищи:

• действующие на центральные адренергические нейроны (адреномиметики);
• действующие благодаря изменению серотонинергических и адренергических межнейрональных связей;
• действующие на рецепторы лептина (на стадии разработки).

2. Периферического действия, уменьшающие поступление энергии с пищей – снижающие всасывание питательных веществ (жиров) в кишечнике (орлистат).

3. Увеличивающие расход энергии за счет термогенеза. Результаты фармакотерапии ожирения с помощью ранее применявшихся лекарственных средств нельзя считать удовлетворительными. Серотонинергические анорексанты фенфлурамин и дексфенфлурамин, широко применявшиеся для лечения ожирения, были сняты с производства в 1997 г. в связи с сомнениями по поводу их безопасности. Стимуляторы ЦНС амфетамин, диэтилпропион, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол также не удовлетворяют требованиям безопасности, так как вызывают побочные эффекты.

Лекарственные средства для лечения ожирения назначают с целью:

• снижения веса;
• поддержания стабильного веса после его снижения;
• лечения (уменьшения или устранения) функциональных нарушений и симптомов, обусловленных ожирением;
• повышения качества жизни больного ожирением.

Применение лекарственных средств с целью коррекции фигуры при нормальном ИМТ в косметических целях не оправданно.

Характеристика сибутрамина

Одним из лекарственных средств для лечения больных СД типа 2 с ожирением является сибутрамин. Это препарат центрального действия, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Вследствие такого двойного эффекта достигается чувство насыщения и снижается количество потребляемой пищи, увеличивается расход энергии в результате усиления термогенеза [2]. В последние годы сибутрамин широко применяется в США и ряде европейских стран.

В двухлетнем исследовании STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) снижение веса в группе принимавших препарат сибутрамин составило в среднем 10,2 кг (против 4,5 кг в группе плацебо). Это исследование наиболее ярко продемонстрировало эффективность препарата. Наряду с действием на вес тела был выявлен достоверный антиатерогенный эффект сибутрамина: уровень триглицеридов в крови снизился на 19 %, а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 21 %. Это обстоятельство особенно важно, так как известно, что интенсивное снижение веса сопровождается падением уровня ЛПВП. При снижении веса на фоне приема сибутрамина этого не наблюдали, более того – отмечался неуклонный рост данного показателя, достигший максимума в конце исследования [7].

Ожирение часто является одним из проявлений метаболического синдрома, что требует интенсификации терапии. В связи с этим представляют интерес обобщенные результаты 5 клинических исследований эффективности сибутрамина в сочетании с низкокалорийной диетой. В группе принимавших сибутрамин ОТ уменьшилась на 10,5 см, уровень триглицеридов снизился на 16,6 %, а уровень ЛПВП повысился на 21,7 %. В контрольной группе ОТ уменьшилась на 5,6 см, уровень триглицеридов не только не снизился, а даже повысился на 2,6 %, а уровень ЛПВП увеличился на 11,3 % [8]. При суммарной оценке действия препарата было отмечено исчезновение компонентов метаболического синдрома у 58 % принимавших препарат, а в контрольной группе – у 40 % (р < 0,001).

Потеря веса при лечении сибутрамином дает дополнительные преимущества в отношении независимых факторов риска ИБС. Мета-анализ 18 плацебо-контролируемых исследований по применению данного препарата длительностью 2 и более месяцев (общее число принимавших сибутрамин – 2366, общее число принимавших плацебо – 1364) с использованием Фрамингемской системы оценки риска ИБС показал, что у лиц с избыточным весом (включая больных СД типа 2 и артериальной гипертензией) при лечении сибутрамином наблюдалась значимая корреляция между потерей веса и снижением абсолютного риска ИБС.

Эффективность терапии сибутрамином у больных ожирением с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. в отношении заболеваемости и смертности от ИБС, может быть доказана только продолжительными проспективными исследованиями. Именно таким исследованием стало начавшееся в феврале 2003 г. двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование SCOUT (300 центров в 17 странах мира). Цель SCOUT – оценка влияния снижения веса под действием сибутрамина на частоту приступов стенокардии, нарушений мозгового кровообращения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В исследование SCOUT в течение 5 лет планируется включить 9000 больных.

Собственные исследования

Наш клинический опыт основывается на результатах лечения сибутрамином (15 мг/сут, 1 капсула утром) 60 больных СД типа 2 с ожирением в течение 3 месяцев. Характеристика больных представлена в табл. 3.

Исходно 77 % больных наряду с диетотерапией получали разные пероральные сахаропонижающие средства, остальные находились только на субкалорийной диете.

Все пациенты имели избыточный вес или ожирение (висцеральный тип). Среди больных не было ни одного с нормальной ОТ. Лечение сибутрамином значительно снизило среднюю ОТ, что свидетельствует об уменьшении отложений висцерального жира (табл. 4). На фоне приема сибутрамина отмечены и позитивные изменения ИМТ (табл. 5).

Наряду с улучшением объективных показателей у больных снизился аппетит, особенно в вечернее время, изменилось пищевое поведение, что выражалось в достижении чувства насыщения при меньшем, чем обычно, количестве пищи.

Все больные СД типа 2 имели сопутствующие заболевания: артериальную гипертензию разной длительности и степени, дислипидемию. В связи с этим мы оценивали не только показатели углеводного обмена (HbA_1c), но и уровни холестерина, триглицеридов и АД.

У всех больных на фоне уменьшения ИМТ отмечалось улучшение показателей АД. Исходно систолическое АД в среднем составляло 165 ± 12 мм рт. ст., диастолическое АД – 96 ± 6 мм рт. ст. После лечения показатели АД улучшились: систолическое снизилось до 148 ± 8 мм рт. ст. (р < 0,05), а диастолическое – до 84 ± 4 мм рт. ст. (р < 0,05).

На фоне снижения веса и АД потребность в гипотензивных средствах уменьшилась у 32 больных (53 %). У 8 пациентов (13 %) на фоне нормального АД гипотензивные средства были отменены.

У всех больных на фоне приема сибутрамина при снижении веса снижались уровни холестерина и триглицеридов (табл. 6).

Достоверно снизилось содержание HbA_1c (с 7,9 ± 0,4 до 7,3 ± 0,3 %; р < 0,01). Также увеличилась доля больных с удовлетворительным уровнем метаболического контроля. За счет увеличения доли больных, перешедших на диетотерапию, на 14 % уменьшилось число пациентов, принимавших пероральные сахаропонижающие средства.

Все больные оценили эффективность лечения как высокую. В начале лечения сибутрамином отмечались побочные эффекты, такие как сухость во рту, жажда, потливость, головокружение, тахикардия, запор, чувство внутреннего беспокойства, тошнота. Эти явления проходили самостоятельно через 10–12 дней без отмены препарата. Сухость во рту и жажда сохранялись у части больных на протяжении более длительного времени.

Заключение

Сибутрамин является эффективным средством для лечения ожирения у больных СД типа 2. Препарат следует назначать на фоне традиционного лечения пероральными сахаропонижающими средствами с соблюдением рационального питания и физических нагрузок. На фоне снижения веса и улучшения метаболического контроля требуется коррекция терапии. Высокая клиническая эффективность, хорошая переносимость и безопасность сибутрамина соответствуют международным требованиям, а возможность комбинированного использования с сахаропонижающими и гипотензивными средствами позволяет рекомендовать этот препарат в качестве составной части комплексной терапии по снижению веса у больных СД типа 2 с ожирением.