ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Симптоматическая терапия болевого синдрома при диабетической периферической полинейропатии

В.Н. Храмилин, И.Ю. Демидова

Рассматриваются механизмы развития диабетической периферической полинейропатии (ДППН), основным фактором риска которой является декомпенсация сахарного диабета. Приводится современная классификация ДППН. Подчеркивается, что одним из ведущих симптомов ДППН является болевой синдром, лечение которого базируется но восстановлении нормогликемии и проведении симптоматической терапии. Для симптоматического лечения можно использовать анальгетики, антидепрессанты, антиконвульсанты и некоторые другие препараты. Особое место среди антиконвульсантов принадлежит габапентину, эффективность и безопасность которого при лечении ДППН подтверждены результатами контролируемых исследований. С учетом хорошей переносимости и отсутствия известных лекарственных взаимодействий, габапентин является препаратом выбора у лиц пожилого возраста.

Диабетическая нейропатия (ДН), впервые описанная Marchal de Calvi в 1864 г. [5], – одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). По данным эпидемиологических исследований, в зависимости от используемых методов обследования и критериев диагностики, частота встречаемости ДН при СД варьируется от 5 до 90 % [7, 11, 14, 30, 33, 34]. При впервые выявленном СД 2 типа ДН диагностируется у 14–20 % больных, а при длительности СД более 15 лет – в 50–70 % случаев.

Основным фактором риска развития диабетической нейропатии является декомпенсация СД. В настоящее время модель развития диабетической нейропатии представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов (рис.).

1. Полиоловый путь, снижение активности Na+/K+-АТФазы. Повышение активности альдозоредуктазы сопровождается увеличением образования и накоплением в клетке осмотически активных субстратов, таких как сорбитол и фруктоза, что ведет к нарушению нейрональных функций. Снижение содержания миоинозитола и активности Na+/K+-АТФазы приводит к задержке натрия и жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению числа глиальных клеток аксонов и дегенерации периферических нервов.

2. Неэнзиматическое гликирование белков. В основе данной теории патогенеза ДН лежит способность глюкозы, фруктозы и галактозы вступать в реакции гликозилирования с аминогруппами белков, липидными структурами и нуклеиновыми кислотами. Реакциям неэнзиматического гликозилирования подвергаются белки цитоскелета нейронов, базальных мембран, миелин и ряд других клеточных структур, что ведет к демиелинизации, эндоневральной гипоксии, нарушению регенерации нейронов, аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта и, наконец, к дегенерации нейронов.

3. Нарушение обмена жирных кислот. Характерны нарушение обмена гамма-линоленовой и арахидоновой кислот и, как следствие, изменение метаболизма вазоактивных субстанций, ведущее к снижению эндоневрального кровотока.

4. Нейротрофические нарушения. Нарушение синтеза нейротрофных факторов и/или их рецепторов.

5. Оксидативный стресс. Состояние хронической гипергликемии приводит к избыточному образованию свободных радикалов, повреждению белковых и липидных структур нейронов, нарушению энергетического обмена нейронов, развитию хронической эндоневральной гипоксии и снижению проводимости.

Формирующиеся метаболические нарушения ведут к функциональным изменениям и нейрофизиологическим отклонениям. Прогресс процесса выражается в развитии структурных изменений нейронов и нейрональном апоптозе. В настоящее время признание находит так называемая мультипатогенетическая модель развития ДН [26].

Одним из ведущих клинических симптомов ДН является боль. Механизмы развития болевого синдрома при поражении периферических нервов у больных СД принципиально не отличаются от формирования болей при других нейропатиях. В настоящее время отсутствует экспериментальное подтверждение специфичности центральных механизмов боли при диабетической периферической полинейропатии (ДППН). Периферические механизмы боли при ДППН связаны с активной дегенерацией и атрофией аксонов, формированием патологической активности в участках демиелинизации и регенераторного ветвления аксонов, а также с ишемией эндоневрия. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гипергликемическая гипоксия нарушает формирование потенциала действия и, возможно, играет определенную роль в генезе болевой симптоматики при ДППН. Кроме того, гипергликемия снижает ноцицептивный порог и порог переносимости боли.

Болевой синдром у больных СД может быть хроническим или развиться стремительно, в течение нескольких недель и даже дней (острая форма). Основой развития хронического болевого синдрома является ДППН. Острые болевые формы ДН подразделяют на нейропатию малых волокон (острая болевая сенсорная полинейропатия), гипергликемическую нейропатию и полинейропатию, связанную с быстрым переходом от гипергликемии к нормогликемии. В настоящее время разработана следующая клиническая классификация ДН [20, 31, 27]:

  1. Возвратная нейропатия:
    • гипергликемическая нейропатия.
  2. Полинейропатия (симетричная нейропатия):
    • дистальная сенсомоторная полинейропатия;
    • автономная нейропатия;
    • острая болевая сенсорная нейропатия.
  3. Очаговые нейропатии (асимметричные нейропатии):
    • амиотрофия (проксимальная моторная нейропатия);
    • краниальные мононейропатии;
    • торакоабдоминальная нейропатия (радикулопатия);
    • мононейропатии конечностей (включая компрессионные нейропатии).
  4. Смешанные формы.

    Декомпенсация СД может сопровождаться развитием неврологической симптоматики и транзиторными нарушениями проводимости по нервным волокнам. Это так называемая транзиторная или возвратная нейропатия, связанная непосредственно с гипергликемией. Как правило, это состояние временное, и при достижении стойкой компенсации углеводного обмена клиническая симптоматика постепенно купируется. Однако развитие подобного осложнения является предпосылкой возникновения в будущем других форм нейропатии [31].

    ДППН занимает 1 место в структуре неврологических осложнений СД. Около 70 % поражений периферической нервной системы приходится при этом заболевании на дистальную симметричную полинейропатию [18].

    Периферическая нервная система состоит из трех основных типов нейронов: моторных, сенсорных и автономных (вегетативных).

    Тела моторных нейронов находятся в пределах ЦНС, а именно в передних рогах спинного мозга (СМ). При СД моторные нейроны могут поражаться на любом уровне: тела нейронов на уровне передних рогов СМ, корешков СМ, сплетений (плечевое и/или крестцовое), по ходу нервных волокон либо на уровне нервных окончаний.

    Сенсорные нейроны также могут поражаться на любом уровне, начиная от тел нейронов и заканчивая нервными окончаниями. Сенсорные нервные волокна анатомически подразделяются на несколько типов (табл. 1). Выделяют сенсорные волокна малого диаметра, обеспечивающие болевую и температурную чувствительность, и волокна большого диаметра, отвечающие за проприоцептивную и вибрационную чувствительность. При СД могут изолированно поражаться определенные нервные волокна, что клинически проявляется выпадением отдельных видов чувствительности.

    Дистальная симметричная полинейропатия представляет собой комбинированное поражение периферических сенсорных, моторных и автономных нервных волокон. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются наиболее длинные нервные волокна. Именно этим объясняется топическая локализация первых клинических симптомов в области стоп. При развитии процесса симптомы возникают и в более проксимальных отделах. Как правило, поражаются сенсорные нервные волокна как малого, так и более крупного диаметра (табл. 2). Однако в большинстве случаев характерно раннее поражение сенсорных нервных волокон малого диаметра [2]. Поражение тонких сенсорных нервных волокон проявляется снижением или потерей температурной и болевой чувствительности, что значительно повышает риск травматизации стоп и развития синдрома диабетической стопы [13, 31]. Обычно пациенты предъявляют жалобы на парестезии, чувство зябкости, жжения, острые, колющие боли в области стоп.

    Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к снижению или потере вибрационной и проприоцептивной чувствительности, ослаблению глубоких сухожильных рефлексов и замедлению скорости нервного проведения. Типичными жалобами, обусловленными сенсорной полинейропатией, являются онемение, чувство покалывания, иногда ощущение наличия инородного тела в области стоп. Кроме того, возможно развитие атаксии и слабости мышц верхних и нижних конечностей (“ватные” ноги, невозможность удерживать предметы рукой).

    Поражение моторных нервных волокон выражено меньше и характерно в основном для дистальных отделов нижних конечностей, что проявляется атрофией мелких мышц стопы, перераспределением тонуса между сгибателями и разгибателями пальцев, атрофией межкостных мышц и развитием молоточкообразной деформации пальцев стоп. Вторичные осложнения ДППН представляют наибольшую угрозу в плане развития крайне опасного осложнения СД – синдрома диабетической стопы. Снижение периферической чувствительности в 7 раз повышает риск возникновения язвенных дефектов стоп [36], а также травматизации и последующих ампутаций нижних конечностей [15, 24]. У 10 % пациентов с диабетической дистальной сенсомоторной нейропатией развивается нейроостеоартропатия [4].

    Острая болевая нейропатия (синдром Элленберга) представляет собой разновидность дистальной сенсорной полинейропатии и характеризуется наличием выраженного болевого синдрома. Помимо постоянной боли, у пациентов имеют место потеря массы тела, развитие депрессий, а у мужчин – эректильная дисфункция. Больные отмечают чувство жжения, колющие, режущие боли в области стоп, гипере-стезию (повышенная чувствительность к тактильным раздражителям), аллодинию (выраженная болевая реакция на обычные тактильные раздражители), симптом “простыни”. Болевой синдром усиливается в покое и в ночное время, а днем и при физической нагрузке ослабевает. Вследствие выраженности болевого синдрома сон, как правило, нарушен. Пациенты вынуждены принимать большие дозы обезболивающих препаратов, седативных и снотворных средств. При неврологическом обследовании в большинстве случаев обнаруживается умеренное или незначительное снижение температурной чувствительности. Глубокие сухожильные рефлексы, вибрационная и тактильная чувствительность сохранены. Скорость проведения импульса по нерву находится в пределах нормы [6].

    Острая болевая полинейропатия обычно развивается в период декомпенсации СД, а при достижении компенсации углеводного обмена претерпевает обратное развитие в течение 6–9 месяцев [20]. Однако быстрое снижение уровня гликемии также может спровоцировать ее манифестацию [25].

    Болевой синдром при СД может быть связан с компрессионными нейропатиями, при которых боль локализуется в зоне иннервации сдавленного нерва. Кроме того, непродолжительный болевой синдром (до 2–3 месяцев) может возникать при диабетической амиотрофии. В этом случае боли возникают в проксимальных отделах конечностей, имеют асимметричное начало и относительно редко при-обретают хронический характер.

    Лечение болевого синдрома при ДППН должно быть направлено на его патогенетические механизмы и непосредственную ликвидацию всех симптоматических проявлений.

    Достижение нормогликемии является основным методом патогенетической терапии и основой профилактики ДППН. Так, в ходе исследования DCCT было продемонстрировано, что на фоне достижения компенсации углеводного обмена через 5 лет наблюдения частота развития нейропатии снижалась на 64 %, а нарушений проводимости по нервным волокнам и развития автономной дисфункции – на 44 и 53 % соответственно [9, 10]. Длительное поддержание нормогликемии у больных с выраженными проявлениями ДППН замедляет развитие повреждения периферических нервов, однако не способствует быстрой ликвидации ее симптомов. Для повышения качества жизни пациентов с болевым синдром требуется дополнительное симптоматическое лечение.

    Преобладающее поражение определенного типа сенсорных нервных волокон при ДППН определяет характер клинических проявлений периферической нейропатической боли. Наиболее часто поражаются С- и А-дельта-сенсорные волокна [34]. Поражение С-сенсорных волокон характеризуется развитием “поверхностного” типа боли. Пациенты предъявляют жалобы на жжение, дизестезии различной степени выраженности, аллодинию. Дельта-тип боли проявляется более “грубыми” симптомами. В клинической картине преобладают тупые “глубокие”, тянущие и “грызущие” боли. Выделение типов боли имеет значение в первичном выборе препарата для проведения симптоматической терапии.

    Препаратами первой линии при С-типе болей (гиперестезии, жжение, режущие боли, парестезии, аллодиния) являются местные формы капсаицина или лидокаина. Капсаицин представляет собой активное вещество, содержащееся в красном жгучем чилийском перце, которое истощает запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Используется мест-но в виде кремов и гелей, содержащих ряд дополнительных компонентов (вытяжка кайенского перца, охлаждающие добавки), 3–4 раза в день. На фоне применения капсаицина возможно временное усиление болевой симптоматики с постепенным ослаблением к концу 2–3 недели лечения [21]. Помимо капсаицина можно применять 2,5- и 5-процентные гели лидокаина.

    Дельта-тип боли более резистентен к симптоматической терапии. Значительного ослабления клинической симптоматики можно ожидать при переводе пациента на инсулинотерапию. Имеются данные [23] об уменьшении болевого синдрома на фоне постоянной внутривенной инфузии инсулина. Именно такой способ введения инсулина способствует разрешению болевой симптоматики уже в течение 48 ч. При острой боли часто используют лидокаин в виде медленных внутривенных вливаний (длительность более 30 минут) из расчета 5 мг/кг массы тела. Подобная терапия приводит к быстрому и значительному ослаблению болевой симптоматики. Если после прекращения внутривенных инфузий отмечается ее регресс, в дальнейшем можно назначать мексилетин внутрь в дозе 10 мг/кг/сут.

    Антидепрессанты, антиконвульсанты, включая габапентин, опиаты, трамадол и ряд других препаратов, используются в симптоматической терапии периферической нейропатической боли любого типа.

    Назначение опиатов при нейропаческих болях и сегодня остается предметом дискуссии. У части пациентов с такими болями применение опиатов может обеспечить оптимальное соотношение анальгетической активности и побочных эффектов терапии. Например, пожилые больные переносят опиаты лучше, чем трициклические антидепрессанты и многие антиконвульсанты. Однако при лечении нейропатических болей опиаты не могут быть препаратами первого выбора; при наличии показаний можно временно рекомендовать лишь трамадол [1].

    Для лечении болевого синдрома при ДН часто назначают трициклические антидепрессанты, эффективность которых в сравнении с плацебо была продемонстрирована в клинических исследованиях [17, 19]. Из препаратов данной группы чаще используют амитриптилин, реже – дезипрамин и имипрамин. Дезипрамин характеризуется сходной с амитриптилином эффективностью, но значительно лучше переносится больными [16].

    Длительная болевая симптоматика часто сопровождается развитием у пациентов депрессий. В этой ситуации также целесообразно назначать антидипрессанты. Однако широкое и длительное применение этих препаратов ограничено побочными эффектами, обусловленными антихолинергическим действием. К их числу относятся задержка мочеиспускания, тахикардия, нарушения сердечного ритма, повышение внутриглазного давления, нарушение концентрации внимания, дезориентация, галлюцинации, сонливость, заторможенность, нарушение эвакуации пищи из желудка, запоры, а при длительном применении – экстрапирамидные расстройства, изменение формулы крови, гепатотоксичность. Более того, повышается риск смерти вследствие передозировки антидепрессантов и их кардиотоксического действия. Препараты данной группы следует с особой осторожностью назначать больным СД с кардиальной формой автономной нейропатии (контроль интервала PQ). Учитывая гепатотоксичность антидепрессантов, необходим постоянный мониторинг уровней печеночных ферментов. Кроме того, для трициклических антидепрессантов характерны антигистаминный и адреноблокирующий эффекты, следствием которых могут быть отмеченные выше сонливость и ортостатическая гипотензия, что в значительной мере лимитирует применение этих препаратов у пожилых пациентов. У этой группы больных перспективным считается использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин, флуоксетин) [16, 22].

    Антиконвульсанты давно применяются для лечения болевого синдрома при ДППН. В настоящее время используют карбамазепин, фенитоин, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин и габапентин [1]. Антиконвульсанты наиболее эффективны при острой и пароксизмальной боли. Особый интерес представляют данные о том, что антиконвульсанты, уменьшая импульсную активность мембран аксонов, не только снижают выраженность сенсорной симптоматики, но также улучшают функцию нерва и уменьшают выраженность апоптоза [32], что позволяет предположить патогенетический механизм их действия при ДППН. Однако назначение антиконвульсантов имеет ограничения и сопровождается целым рядом серьезных побочных явлений (табл. 3).

    Особое место среди антиконвульсантов занимает габапентин (Нейронтин). Этот препарат является жирорастворимой аминокислотой, схожей по химическому строению с тормозным медиатором ГАМК. Предположительно, его центральный анальгетический эффект связан с воздействием на специфические a2d-кальциевые каналы, в результате чего уменьшается амплитуда потенциала действия и снижается частота эктопических разрядов мембран аксонов. Габапентин повышает содержание ГАМК в цитоплазме нейронов. Кроме того, он не взаимодействует с большинством неврологических препаратов и нейротрансмиттеров и нетоксичен. Эффективность и безопасность габапентина при ДППН подтверждены двумя крупными рандомизированными, плацебо-контролируемыми исследованиями. [3, 12]. Препарат характеризуется хорошей переносимостью, сравнительно низкой вероятностью возможных побочных реакций, выраженной антиноцецептивной активностью [3, 12]. Побочные эффекты габапентина (сонливость, головокружение, атаксия) выражены в незначительной степени и носят временный характер. С учетом хорошей переносимости и отсутствия известных лекарственных взаимодействий, габапентин является препаратом выбора у лиц пожилого возраста. Назначается в дозе 300 мг на ночь с последующей титрацией дозы до получения клинического эффекта (табл. 3). Минимальная эффективная доза габапентина составляет 900 мг/сут, а рекомендуемая – 1800 мг/сут. Максимальная суточная доза – 3600 мг. Оценивать эффективность препарата нужно не раньше, чем через неделю от начала приема.

    Антиаритмический препарат мексилетин, несмотря на доказанную эффективность, используется очень ограниченно, в качестве препарата последней линии, что связано с возможным кардиотоксическим действием [8, 29].

    Нестероидные противовоспалительные препараты принимают только короткими курсами, их эффективность ограничена, а риск серьезных побочных эффектов при длительном применении очень высок. В общем виде тактика симптоматического лечения болевой нейропатии представлена в табл. 3.

    Таким образом, основой лечения и профилактики развития ДППН, без-условно, является обеспечение стабильной нормогликемии, однако наличие болевой симптоматики, резко снижающей качество жизни пациента, требует от врача назначения лечения, направленного на быстрое и качественное купирование болевого синдрома. В настоящее время для облегчения болевого синдрома при ДН используется широкий арсенал лекарственных средств с доказанной клинической эффективностью. Индивидуальный подбор препарата каждому пациенту необходимо осуществлять с учетом имеющихся осложнений СД и сопутствующей патологии. Средства симптоматической терапии, несмотря на отсутствие у них патогенетических механизмов воздействия на ДН, являются первой линией “обороны”, позволяющей быстро облегчить страдания пациентов с болевой полинейропатией и улучшить качество их жизни.



Список литературы

  1. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. М., 2003. 60 с.
  2. Anand P, Terenghi G, Warner G, et al. The role of endogenous nerve growth factor in human diabetic neuropathy. Nature Medicine 1996;2:703–07.
  3. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998;280:1831–36.
  4. Boulton AJM, Kubrusly DB, Bowker JH, et al. Impaired vibratory perception and diabetic foot ulceration. Diabet Med 1986;3:335–37.
  5. Boulton AJM, Malik RA. Diabetic neuropathy. Med Clin North Am 1998;82:909–29.
  6. Brown MJ, Martin JR, Asbury AK. Painful diabetic neuropathy: a morphological study. Arch Neurol1976;33:164–71.
  7. Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, et al. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 1994;331:854–60.
  8. Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine for the treatment of chronic diabetic neuropathy. Lancet 1988;2:9–11.
  9. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the diabetes control and complications trial. Ann Neurol 1995;38:869–80.
  10. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–86.
  11. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43:817–24.
  12. Gorson KC, Schott C, Herman R, et al. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1999;66:251–52.
  13. Greene DA, Sima A, Pfeifer MA, et al. Diabetic neuropathy. Ann Rev Med 1990;41:303–17.
  14. Holzer SE, Camerota A, Martens L, et al. Costs and duration of care for lower extremity ulcers in patients with diabetes. Clin Ther 1998;20:169–81.
  15. Keyser JE. Foot wounds in diabetic patients. Postgrad Med 1992;91:98–109.
  16. Max MB, Lynch SA, Muir J, et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250–55.
  17. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217–27.
  18. Melton LJ, Dyck PJ. Clinical features of the diabetic neuropathies/epidemiology. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK, et al eds. Diabetic neuropathy. Philadelphia: WB Saunders 1987, p. 27–35.
  19. Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003;348:1243–55.
  20. Watkins PJ, Thomas PK. Neurol J Neurosurg Psychiatr 1998;65:620–32.
  21. Rains C, Bryson HM. Topical capsaicin: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in post-herpetic neuralgia, diabetic neuropathy and osteoarthritis. Drugs Aging 1995;7:317–28.
  22. Rodrigo MD, Guillen J, Quero J, et al. Sertraline. Effectiveness and tolerability as coadjuvant antidepressant treatment in patients with chronic pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; 11 (2): 87-93
  23. Said G, Bigo A, Ameri A, et al. Uncommon early-onset neuropathy in diabetic patients. J Neurol 1998;245:61–68.
  24. Said G, Slama G, Selva J. Progressive centripetal degeneration of axons in small fibre type diabetic polyneuropathy. A clinical and pathological study. Brain 1983;106:791–807.
  25. Said G. Diabetic neuropathy: an update. J Neurology 1996;243:431–40.
  26. Sima AAF, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. Diabetologia 1999;42:773–78.
  27. Sima AAF, Thomas PK, Ishii D, et al: Diabetic neuropathies. Diabetologia 1997;40(suppl.):B74–77.
  28. Soren H, Sindrup MD, Troels S. Jensen MD. Neurology 2000;55(7).
  29. Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE, et al. Mexelitine in the treatment of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992;15:1550–55.
  30. Thomas PK, Tomlinson DR. Diabetic and hypoglycemic neuropathy. In Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, and Poduslo JF. (Eds). Peripheral Neuropathy. W.B. Saunders Co. Philadelphia 1993;1219–50.
  31. Thomas PK. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997;46(suppl. 2):S54–57.
  32. Vinik A, Pittenger G, Anderson A, et al. Topiramate improves C-fiber neuropathy and features of the dysmetabolic syndrome in type 2 diabetes. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13–17, New Orleans, Louisiana 2003, Abstract A130.
  33. Vinik AI, Mitchell BD, Leichter SB, et al. Epidemiology of the complications of diabetes. In: Leslie RDG and Robbins DC, eds. Diabetes: Clinical Science in Practice. Cambridge, UK: Cambridge University Press 1995:221–87.
  34. Vinik А. Diagnosis and Management of Diabetic Neuropathy. Can J Diabetes Care 2000;24:56–76.
  35. Young MJ, Boulton AJM, MacLeod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia. 1993;36:1–5.
  36. Young MJ, Breddy JL, Veves A, et al. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thresholds. Diabetes Care 1994;17:557–61.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.