Сегодня уже трудно представить, что совсем недавно медицинская наука не только не имела в своем арсенале статины, но и не знала, как синтезируется холестерин. Сегодня считается доказанным положительное действие статинов на выживаемость в группах высокого риска неблагоприятных исходов атеросклероза. Прием статинов снижает вероятность развития инфаркта миокарда, коронарной смерти, инсульта, уменьшает потребность в оперативном лечении ИБС. Несмотря на то, что статины в течение последних 15 лет подвергаются невероятно интенсивному изучению, количество исследований этих лекарств не уменьшается.
Фокус исследований статинов в настоящее время сосредоточен на изучении механизмов их действия, в основном нелипидных, выборе оптимальной дозировки препаратов, поиске способов контроля эффективности, расшифровке механизмов индивидуальной чувствительности к статинам, поиске рациональных лекарственных комбинаций для усиления положительных эффектов этих препаратов.
Симвастатин самый изученный и самый изучаемый статин
К настоящему моменту в клинической практике применяют симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин. Церивастатин по соображениям безопасности был отозван с рынка самим производителем. Последние этапы испытаний проходит еще один препарат этого класса – питавастатин. Даже простое перечисление этих лекарственных средств указывает на интенсивность исследований в области статинов. Тем не менее до настоящего времени абсолютным лидером по количеству исследований остается симвастатин. Собственно говоря, хотя симвастатин не является первым синтезированным статином, самые первые доказательства эффективности в отношении так называемых твердых конечных точек были получены именно для этого препарата. Прошло уже 11 лет со дня публикации данных 4S – исследования, продемонстрировавшего, что симвастатин способен увеличивать продолжительность жизни в группе высокого риска неблагоприятных исходов коронарного атеросклероза.
Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) проводилось на больных ИБС, имевших умеренную гиперхолестеринемию (от 5,5 до 8 ммоль/л) после 8 недель диеты. Всего в исследование были включены 4444 пациента. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использовали дозу симвастатина (Зокор, Merck & Co. Inc.) 20 мг, которую увеличивали через 8 недель терапии до 40 мг, если уровень общего холестерина (ХС) превышал 5,2 ммоль/л. В результате применения симвастатина концентрация общего ХС снизилась на 25 %, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – на 35 %, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 8 %. В группе симвастатина было достигнуто снижение риска общей смертности на 30 % (р = 0,0003). Риск коронарной смерти уменьшился на 42 %, больших коронарных событий – на 34 % (р < 0,00001), частота операций реваскуляризации снизилась на 37 % (р < 0,00001) [1].
Самое большое за всю историю изучения статинов исследование также проводилось с использованием симвастатина [2]. Целью исследования HPS (Heart Protection Study), выполненного под эгидой Совета медицинских научных исследований Великобритании (MCR) и Британского кардиологического фонда (BHF), спланированного и проведенного отделением клинических исследований Оксфордского университета независимо от источников финансирования, было изучение нерешенных вопросов длительного применения симвастатина (Зокор) в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных.
В HPS включались больные, имеющие высокий риск смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний, а именно: перенесшие инфаркт миокарда, страдающие стабильной или нестабильной стенокардией, перенесшие операцию аорто-коронарного шунтирования или коронарную ангиопластику, страдающие атеросклерозом некоронарных артерий (инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартериоэктомия или другая операция на артериях или ангиопластика) или сахарным диабетом (типа 1 и 2). Уровень общего ХC исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л (> 135 мг/дл). На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.
Из 63 603 скринированных больных в предрандомизационный период были включены 32 145 человек, а в исследование вошли 20 536 (!) пациентов. На основании данных исследования 4S была выбрана доза симвастатина – 40 мг в сутки. Группу леченных симвастатином составили 10 269 больных, группу плацебо – 10 267, наблюдение осуществляли в среднем 5 лет.
Анализ приверженности лечению показал, что в группе рандомизированных к симвастатину она в среднем составила 85 % (89 % к концу первого года, 82 % – в конце 5 года наблюдения).
В исследовании достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами лечения и плацебо в уровне общего ХС составила 1,2 ммоль/л, в уровне ХС ЛПНП – 1 ммоль/л.
Из 10 269 пациентов, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9 %), из 10 267 больных группы плацебо – 1507 (14,7 %). Различие было высокодостоверным (р = 0,0003). Снижение летальности было достигнуто в основном за счет коронарной смертности – 587 против 707 (р = 0,0005) и почти достоверного уменьшения частоты смертей от других сосудистых заболеваний (194 против 230, р = 0,07). Еще более значимым профилактическое действие статинов выглядит с точки зрения предупреждения нефатальных инфарктов миокарда.
Следует отметить, что в группе симвастатина лишь 85 % больных принимали назначенный статин, а в группе плацебо 17 % пациентов принимали статины вне протокола. Иными словами, реальный эффект симвастатина был выше.
Частота операций реваскуляризации миокарда также достоверно (на 24 %, р < 0,0001) снижалась в группе симвастатина. При этом различалась не только частота коронарной реваскуляризации, но и, что очень существенно, операций на других сосудах – 450 в группе симвастатина против 532 в группе плацебо (р = 0,006). Половину этой разницы определяли различия в частоте каротидной эндартериоэктомии (42 против 82, р = 0,0003).
В отличие от других исследований, в период, предшествующий рандомизации, у больных определяли чувствительность к терапии симвастатином. Для этого всем пациентам в течение 4–6 недель назначали симвастатин в фиксированной дозе 40 мг. Чувствительность к терапии оценивали как малую, если уровень ЛПНП снижался менее чем на 38 %, промежуточную – при снижении на 38–48 % и высокую – более чем на 48 %.
Как оказалось, степень снижения риска коронарных событий не зависела ни от исходного уровня ХC, ни от уровней ЛПНП и ЛПВП, ни от чувствительности к терапии статинами.
Различие в частоте значимых сосудистых эпизодов становилось достоверным уже на второй год наблюдения.
Анализ безопасности симвастатина показал, что риск миопатии составляет примерно 0,01 % в год. Не было достоверных различий между группами в частоте онкологических заболеваний и госпитализаций по причинам, не относящимся к кардиологии.
В течение всего периода наблюдения примерно 6 % больных отмечали необъяснимые мышечные боли, в то же время достоверных различий между группами леченых симвастатином и плацебо не было. Не было достоверных различий и в частоте увеличения уровня креатинфосфокиназы. Признаки миопатии были обнаружены у 10 пациентов из группы симвастатина и у 4 – из группы плацебо. Ни один их этих случаев не был фатальным. Частота повышения уровня аланиновой аминотрансферазы была одинаковой в обеих группах.
Добавление симвастатина к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Преимущество симвастатина отмечено не только у тех, кто уже имел ИБС – а это основной контингент предыдущих исследований, но и у больных с другими сосудистыми заболеваниями, у пациентов с диабетом. У последних целью лечения ранее была нормализация уровня липидов в крови, сегодня показано, что сам факт наличия сахарного диабета уже требует назначения симвастатина. Большое количество участников исследования HPS позволило достоверно показать полезность применения симвастатина у пожилых больных и женщин. В предыдущих исследованиях большая часть данных касалась мужчин среднего возраста, так как пожилые больные, как правило, исключались. Вследствие более позднего начала ИБС у женщин, они значительно реже включались в исследования. Преимущество симвастатина проявлялось независимо от предшествующих заболеваний и сопутствующей терапии (аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – АПФ).
Изучение возможностей комбинированного лечения с симвастатином
Ангиотензин II, по бытующим сегодня представлениям, – один из главных участников атерогенеза. Поэтому воздействие на этот параметр признается в настоящее время одним из ключевых компонентов лечения больного атеросклерозом. Результаты исследования HOPE и EUROPA доказывают, что такой подход к лечению может снизить частоту развития конечных точек в группе больных, принимающих ингибиторы АПФ. В этой связи изучение целесообразности применения лекарств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, в комбинации со статинами представляется весьма актуальным.
В 2002 г. были опубликованы данные изучения взаимосвязи симвастатина и ангиотензина II [3]. В экспериментальной модели на крысах, которым проводилась инфузия ангиотензина II, было изучено влияние симвастатина на развитие гипертрофии миокарда, изменения структуры сонной артерии и высвобождение свободных радикалов.
Симвастатин смягчал гипертензивное действие ангиотензина II, предотвращал развитие изменений в миокарде и стенке сонных артерий. Кроме того, симвастатин предотвращал генерацию свободных радикалов лейкоцитами и стенкой аорты.
Рамиприл, антиатеросклеротическое действие которого было зарегистрировано в исследовании HOPE, был избран для изучения целесообразности комбинации ингибиторов АПФ со статинами.
В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании оценивали комбинацию этого ингибитора АПФ с симвастатином, назначенным в дозе 20 мг/сут [4].
В исследовании участвовали 50 больных с уровнем ЛПНП выше 100 мг/дл. Не включали больных с тяжелой артериальной гипертензией (АГ), нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда. В течение двух предшествующих месяцев больные не должны были получать гиполипидемическую терапию или лечение антиоксидантами. АГ была зарегистрирована у 76 % больных, включенных в исследование.
На первом этапе для минимизации возможного чрезмерного снижения артериального давления (АД) больным в течение 2 недель титровали дозу рамиприла. Начальная его доза составляла 5 мг/сут, конечная – 10 мг/сут. Пациенты, у которых рамиприл в дозе 10 мг/сут не вызывал развития побочных эффектов, включились в исследование. Основной этап состоял из 2 периодов по 2 месяца, разделенных двухнедельным отмывочным периодом. Все пациенты получали 20 мг симвастатина в день. Больных рандомизировали в 2 группы: первая, помимо симвастатина, получала 10 мг рамиприла, затем, после отмывочного периода, плацебо; вторая – вначале плацебо, затем рамиприл.
Симвастатин сам по себе никак не повлиял на уровень АД. При его комбинации с рамиприлом отмечено достоверное снижение АД как по сравнению с исходным, так и с уровнем АД на фоне монотерапии симвастатином.
Липиды крови изменялись под действием симвастатина одинаковым образом вне зависимости от дополнительного назначения рамиприла или плацебо.
Как монотерапия симвастатином, так и комбинация симвастатина с рамиприлом достоверно улучшали функциональное состояние эндотелия, измеренное с помощью стандартной методики регистрации реакции сосуда на увеличение кровотока (на фоне реактивной гиперемии). В то же время степень восстановления функции эндотелия оказалась выше на фоне комбинированного лечения.
Аналогичным образом вела себя концентрация малонового диальдегида (МДА), являющегося маркером избыточной генерации свободных радикалов. В обоих случаях концентрация МДА достоверно снижалась, однако степень снижения была большей при комбинированном назначении симвастатина и рамиприла.
Комбинация симвастатина с рамиприлом оказалась более эффективной в отношении снижения МСР-1, ингибитора активатора плазминогена первого типа, но не в отношении уровня С-реактивного белка, уменьшавшегося в обоих случаях одинаковым образом.
Аналогичное исследование, проведенное у больных сахарным диабетом, в целом подтвердило представленные выше результаты. В то же время в отношении С-реактивного белка у этих больных отмечена суммация действия двух препаратов [5].
Та же группа исследователей изучала комбинацию симвастатина с лозартаном – родоначальником блокаторов рецепторов ангиотензина II первого типа [6].
В двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование вошли 47 больных АГ с повышенным уровнем ЛПНП. Исследование состояло из трех периодов по 2 месяца и 2 отмывочных периодов между ними, также по 2 месяца. Сопоставляли 3 режима лечения – симвастатин 20 мг и плацебо, симвастатин 20 мг и лозартан 100 мг, плацебо и лозартан 100 мг.
Изменения уровня липидов в этом исследовании целиком происходили за счет действия симвастатина, на уровень АД влияние оказывал исключительно лозартан. Однако в отношении влияния на функцию эндотелия и антиоксидантного действия лекарств отмечалась отчетливая суммация эффектов двух препаратов.
Таким образом, сегодня имеются некоторые предварительные данные, касающиеся возможностей комбинации часто используемых кардиологических препаратов с симвастатином. Однако для формирования достоверных клинических рекомендаций требуется проведение больших многоцентровых исследований с твердыми конечными точками.
Статины и атеросклероз аорты и сонных артерий
Атеросклероз сонных артерий и аорты – один из факторов риска ишемического инсульта. Роттердамское эпидемиологическое исследование включало 7983 жителя Роттердама в возрасте старше 55 лет, которым ультразвуковым методом была измерена толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) [7]. Средний срок наблюдения составил 2,7 года. За это время в популяции произошло 95 инсультов. Риск развития инсульта нарастал с увеличением ТИМ. В другом исследовании, проведенном в США, у 5858 лиц старше 65 лет изучали взаимосвязь ТИМ с частотой развития инсультов [8]. Средний срок наблюдения составлял 6,2 года. В обследованной группе за это время произошло 284 инсульта. При этом увеличение ТИМ общей сонной артерии на 0,2 мм (показатель, полученный после усреднения данных по левой и правой общим сонным артериям) ассоциировалось с возрастанием риска инсульта с 33 до 43 %.
Ловастатин в дозе 80 мг, который сравнивали с гиполипидемической диетой у 188 больных, выбранных из когорты the Monitored Atherosclerosis Regression Study, продемонстрировал снижение ТИМ, тогда как в группе получавших диету этот показатель прогрессивно увеличивался. Наблюдение за больными продолжалось от 2 до 4 лет [9].
В 2002 г. были опубликованы данные исследования эффективности симвастатина в отношении атеросклеротического поражения сонных артерий и аорты у 21 больного с гиперхолестеринемией. Бляшки регистрировались при помощи магнитно-резонансной томографии. Через 12 месяцев лечения было отмечено достоверное уменьшение площади атеросклеротического поражения и ТИМ с увеличением просвета сосуда. Положительное влияние симвастатина сохранялось, по крайней мере, на протяжении 2 лет лечения [10].
До последнего времени констатация наличия атеросклеротического поражения аорты была сродни патологоанатомическому диагнозу – увидеть можно, но сделать ничего нельзя. Хотя чаще всего атеросклероз аорты протекает бессимптомно, именно с ним связывают некоторую часть инсультов. Следствием атеросклеротического процесса является развитие аневризм аорты и ее разрывов.
Однако по мере накопления данных по лечению таких больных статинами и после появления усовершенствованных методик визуализации определенный прогресс наметился и в этой области.
С помощью усовершенствованной методики магнитно-резонансной томографии (сочетание обычной и трансэзофагеальной методики) была изучена динамика атероматозного процесса в грудной аорте у 27 больных на фоне терапии симвастатином [11]. Исследование проводилось исходно и через 6 месяцев после начала терапии. Использовались дозы симвастатина от 20 до 80 мг/сут.
В исследование вошли больные достаточно пожилого возраста – в среднем 69 лет, у 17 % был сахарный диабет, у 43 % – ИБС, у 34 % в анамнезе отмечались транзиторные ишемические атаки или инсульты, 69 % страдали АГ. Таким образом, степень выраженности атеросклеротическото процесса у участников исследования была весьма высока.
В течение всего полугода применения высоких доз симвастатина одновременно со снижением уровня ХС ЛПНП достоверно уменьшился и объем атеросклеротических бляшек в аорте.
Статины и инсульт
В 2004 г. опубликованы результаты очередного мета-анализа действия статинов на риск развития инсультов [12]. К моменту проведения этого исследования число больных, леченых статинами, в контролируемых исследованиях, превысило 90 тыс. человек. В анализ были включены данные 26 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований со статинами (аторвастатином, правастатином, симвастатином, ловастатином). В отношении других статинов (флувастатина, розувастатина, церивастатина и питавастатина) исследований, удовлетворяющих критериям включения в мета-анализ, обнаружено не было.
Всего в отобранных исследованиях участвовали 49 309 больных, получавших активное лечение, и 48 672 пациентов, входивших в соответствующие контрольные группы. Общее число инсультов у больных, получавших статины, составило 1332 случая, а в контрольной группе – 1646. Таким образом, применение статинов снижает риск развития инсультов на 21 % с очень высокой степенью достоверности (р < 0,0001). Что касается риска фатальных инсультов, то здесь, несмотря на то что суммарное количество эпизодов в контрольной группе было более высоким, чем в группе статинов, достоверного снижения его уровня достигнуто не было.
В 12 исследованиях регистрировались геморрагические инсульты – в статиновой группе их было 78, в контрольной – 84. Таким образом, сегодня имеются четкие доказательства того, что статины не увеличивают риск геморрагических инсультов.
Обращает на себя внимание тот факт, что результаты мета-анализа почти полностью совпадают с данными, зарегистрированными в Heart Protection Study – самом масштабном статиновом проекте на сегодняшний день, в котором симвастатин применялся по 40 мг/сут.
Симвастатин и регресс коронарного атеросклероза
В течение многих лет коронарная ангиография являлась единственным методом регистрации коронарного атеросклероза. С внедрением цифровой ангиографии появилась возможность следить за динамикой сужения коронарного сосуда при повторных исследованиях. Однако этот метод не дает никакой информации о процессах, происходящих в стенке сосуда. Более того, давно известно, что далеко не каждая бляшка внедряется в просвет сосуда, значительное их количество растет экстравазально, не влияя на сосудистый диаметр. Сегодня многие кардиологи обращают внимание на то, что термин “коронарография” не соответствует получаемой при этом исследовании информации и более правильным было бы называть его “люминографией”. Внедрение сравнительно нового метода исследования – внутрисосудистого ультразвукового исследования – продемонстрировало, что нередко атеросклероз коронарных артерий представляет собой диффузный процесс и в него вовлечена значительно большая часть сосуда, чем это видно при коронарографии. Но самое главное состоит в том, что развитие острого коронарного синдрома часто связано с теми бляшками, которые мало влияют на просвет сосуда.
Если для демонстрации уменьшения смертности необходимо обследовать и затем лечить статинами значительные группы больных, то прямое действие на атеросклеротическую бляшку можно выявить при лечении существенно меньшей популяции. У 40 мужчин, страдающих ИБС, изучили действие 40 мг симвастатина при помощи ультразвукового внутрисосудистого исследования [13]. Через 12 месяцев лечения было зарегистрировано значимое уменьшение объема поражения (бляшка + медия). При этом просвет сосуда существенно не изменялся. Следует отметить, что исследование проводилось в сосудах, имеющих ангиографически незначимое поражение.
Вместо заключения хотелось бы сказать несколько слов о применяемых дозировках симвастатина. В сознании российских врачей постепенно (намного медленнее, чем за рубежом) меняется отношение к статинам. Несколько лет назад статины вообще не назначались из-за боязни осложнений. Сегодня большая часть тех, кто непосредственно лечит кардиологических больных, убедились, что эти страхи во многом имеют мифический характер. Это не означает, что у статинов нет побочных реакций, просто их частота весьма невелика. Помнить о возможных побочных эффектах следует обязательно, поэтому необходимо контролировать параметры безопасности – уровни общей креатинфосфокиназы и печеночных ферментов.
Сегодня на повестке дня другая задача – использование эффективных дозировок. Еще в исследовании 4S использовавшиеся дозировки симвастатина составляли 20 и 40 мг. В Heart Protection Study применялась доза 40 мг. В нашей же стране наиболее частой дозой симвастатина является 10 мг/сут, при этом попытки ее увеличения наталкиваются на уже упоминавшиеся выше страхи и предрассудки. Поэтому в заключение данного сообщения хотелось бы подчеркнуть – не следует бояться назначать статины тем, кому это необходимо, а если статины назначены, то не следует применять их в неэффективных дозировках.
