Введение
Синдром гипогликемии – это симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии и купирующийся введением глюкозы [1]. Глюкоза служит основным энергетическим субстратом и участвует в метаболических процессах, поддерживающих гомеостаз [2]. Именно поэтому существует сложная система гормональной регуляции, направленная на поддержание эугликемии. Поддержание уровня гликемии в пределах физиологических концентраций обеспечивается секрецией инсулина и контринсулярных гормонов. Предшественником инсулина является проинсулин, который диссоциирует в β-клетках островков Ларгенганса поджелудочной железы на инсулин и С-пептид [1]. Первым и основным механизмом, защищающим от развития гипогликемии, является прекращение синтеза инсулина. При снижении уровня гликемии менее 3,8 ммоль/л срабатывает второй защитный механизм – увеличение синтеза глюкагона, преимущественно воздействующего на глюконеогнез, и адреналина, активизирующего гликогенолиз [3]. Третьим механизмом, обеспечивающим поддержание физиологической концентрации глюкозы в крови, является повышение уровня контринсулярных гормонов (кортизола, соматотропного гормона). При неэффективности компенсаторных механизмов уровень гликемии снижается до 2,5–2,8 ммоль/л, что приводит к развитию симптомов гипогликемии [1, 2]. Клинические проявления гипогликемии неспецифичны, включают вегетативные и нейрогликопенические симптомы. Вегетативные симптомы развиваются вследствие активации симпатической и парасимпатической нервной системы при концентрации глюкозы крови менее 3,3 ммоль/л, включают адренергические (тахикардия, тремор, раздражительность) и холинергические (потливость, тошнота, чувство голода) симптомы. Нейрогликопенические симптомы развиваются при уровне глюкозы в плазме крови 2,8 ммоль/л и менее и связаны с поражением головного мозга, для которого глюкоза – главный источник энергии. Они включают слабость, речевые, зрительные или двигательные нарушения, потерю сознания и судороги [2]. Еще раз подчеркнем, что симптомы гипогликемии, особенно нейрогликопенические, крайне разнообразны, как и их выраженность (от головной боли до полностью неадекватного поведения).
Причины развития гипогликемического синдрома многочисленны.
В большинстве случаев гипогликемия является результатом передозировки инсулина или препаратов сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом (СД) [4]. По некоторым данным, частота гипогликемии у больных без СД составляет 50 случаев на 10 тыс. пациентов в год [5]. Пациентам без СД требуется проведение дифференциального диагноза между различными заболеваниями и состояниями, в т.ч. редкими и опасными, такими как инсулинома, незидиобластоз, мезенхимальные опухоли, гормональная и органная недостаточность, прием лекарственных препаратов (хинин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, хинолоны, пентамидин, хинидин, цебензолин), постбариатрическая и артифициальная гипогликемия [2, 4]. К более редким причинам развития гипогликемии относится аутоиммунная гипогликемия. Однако в Японии она служит третьей по распространенности причиной гипогликемии после инсулиномы и экстрапанкреатических новообразований. При аутоиммунной гипогликемии происходит повышение антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или антител к рецептору инсулина [6]. Также менее распространенными причинами гипогликемии являются наследственная непереносимость фруктозы, гипогликемия, индуцированная физической нагрузкой, нарушение окисления жирных кислот, болезни накопления гликогена, семейная гиперинсулинемическая гипогликемия [5, 7].
«Золотым» стандартом диагностики эндогенного гиперинсулинизма считается проведение пробы с 72-часовым голоданием [8]. Проба считается положительной при наличии зафиксированной триады Уиппла, включающей симптомы, соответствующие гипогликемии, низкую концентрацию глюкозы крови (≤2,8ммоль/л) и устранение симптомов гипогликемии после повышения концентрации глюкозы [4]. Проведение визуализирующих исследований инициируется только после лабораторного подтверждения органического гиперинсулинизма [9].
Для подтверждения необходимости строгого соблюдения стандартизированного подхода к диагностике гипогликемического синдрома мы представляем два клинических случая, т.к. вследствие его несоблюдения возможны диагностические ошибки, а также назначение необоснованных дорогостоящих методов обследований при недоказанном гиперинсулинизме.
Клинический случай № 1
Пациентка В. 36 лет обратилась в клинику РостГМУ с жалобами на внезапно возникающие приступы, сопровождающиеся головокружением, тремором рук, чувством голода, а также снижением уровня глюкозы до 2,4 ммоль/л (измеряла самостоятельно глюкометром). Представляет интерес анамнез заболевания. До 34 лет считала себя абсолютно здоровой, у врачей не наблюдалась, хронические заболевания отрицает. С марта 2018 г. стала обращать внимание, что периодически, 1 раз в несколько месяцев, стали возникать вышеописанные приступы, которые проходили после употребления легкоусвояемых углеводов в течение 10–15 минут. Поскольку приступы возникали достаточно редко, пациентка за медицинской помощью не обращалась. За 5 месяцев до обращения в клинику сама пациентка и ее родственники стали замечать изменения в поведении и привычном образе жизни. В частности, она перестала самостоятельно выходить в магазин, на прогулку с сыном, появился страх оставаться одной дома. Частота приступов увеличилась до 5–6 раз в день, что и послужило основанием для обращения за медицинской помощью. Пациентка была госпитализирована в стационар клиники РостГМУ. На первом этапе диагностики с целью подтверждения наличия синдрома гипогликемии была проведена проба с 72-часовым голоданием. В начале пробы выполнено исследование глюкозы – 4,1 ммоль, инсулина – 3,9 мкЕД/мл (2,7–10,4), С-пептида – 398 пкмоль/л (260–1730) и проинсулина – 51,4 пкмоль/л (0,5–3.5). На 25-м часе голодания зафиксирована триада Уиппла: развилась клиническая (головокружение, предобморочное состояние, потливость) и лабораторная гипогликемия (глюкоза крови – 1,7 ммоль/л), купированная 40 мл 40%-ного раствора глюкозы, введенного вунтривенно. Взятые в период гипогликемии инсулин, С-пептид и проинсулин составили 4,6 мкЕД/мл (2,7–10,4), 575 (260–1730) и 54,1 пмоль/л (0,5–3,5) соответственно. Таким образом, с учетом документации триады Уиппла, положительной пробы с 72-часовым голоданием и повышенным уровнем проинсулина (более чем в 15 раз!) органический гиперинсулинизм был подтвержден. На втором этапе с целью топической диагностики выполнена трехфазная спиральная компьютерная томография. Заключение: КТ-признаки гиперваскулярного образования поджелудочной железы. Был выставлен диагноз «нейроэндокринная опухоль, проинсулинома поджелудочной железы» и рекомендовано оперативное вмешательство в условиях высокоспециализированного ЛПУ. Пациентке выполнена дистальная спленосохраняющая резекция поджелудочной железы. После хирургического лечения приступы гипогликемии не беспокоили, уровень глюкозы крови находился в диапазоне нормальных значений. Пациентка до настоящего момента с активными жалобами не обращалась.
Клинический случай № 2
Пациентка С. 43 лет работает преподавателем. Обратилась в клинику РостГМУ с жалобами на спонтанно возникающие приступы, сопровождающиеся тахикардией, чувством голода, страхом, головокружением, а также снижением уровня глюкозы до 2,1 ммоль/л (измеряла самостоятельно глюкометром). Приступы впервые появились 3 года назад с периодичностью 1 раз в 2 месяца. Однако в течение последнего года после перенесенного стресса приступы участились до 3–4 раз в день. Пациентка перестала самостоятельно выходить на улицу из-за «страха смерти», не могла полноценно выполнять свои профессиональные обязанности, со слов пациентки «…я не могу спокойно вести урок, потому что каждые 15 минут смотрю на часы, жду перемены, чтобы успеть добежать до учительской и что-нибудь съесть». С целью подтверждения или исключения гипогликемического синдрома пациентка была госпитализирована в стационар для проведения пробы с 72-часовым голоданием. Согласно протоколу диагностики, в начале пробы было выполнено определение глюкозы – 4,1 ммоль/л, инсулина – 14,45 мкЕД/мл (2,6-24,9), С-пептида – 2,66 нг/мл (1,1–4,4) и проинсулина – 2,1 пкмоль/л (0,5–3,5). На протяжении 72 часов отсутствовали признаки как клинической, так и лабораторной гипогликемии. Определявшиеся по истечении 72 часов глюкоза, инсулин, С-пептид и проинсулин составили 4,3 ммоль/л, 10,2 мкЕД/мл (2,6–24,9), 1,6 нг/мл (1,1–4,4), 1,3 пкмоль/л (0,5–3,5) соответственно, находились в референсном диапазоне. Таким образом, триада Уиппла не была зафиксирована, проба признана отрицательной, органический гиперинсулинизм исключен. Пациентка была консультирована психиатром, выставлен диагноз «паническое расстройство», назначена медикаментозная терапия. На фоне лечения приступы гипогликемии не беспокоили.
Обсуждение
При сравнении представленных клинических случаев обращают на себя внимание следующие обстоятельства. У обеих пациенток заболевание начиналось практически одинаково – спонтанно возникающие приступы, сопровождавшиеся чувством голода, слабостью, головокружением, с последующим увеличением частоты их появления. Однако в первом случае в результате диагностической пробы с 72-часовым голоданием синдром гипогликемии был подтвержден, что стало основанием для перехода ко второму этапу обследования (к топической диагностике) и выставлению окончательного диагноза с последующим направлением пациентки в учреждение экспертного уровня для проведения оперативного лечения. Во втором же случае, несмотря на то что пациентка также предъявляла «классические» жалобы, характерные для гипогликемического синдрома, уже на первом этапе диагностики органический гиперинсулинизм был исключен, поскольку триада Уиппла не зафиксирована и проба с 72-часовым голоданием была признана отрицательной. В связи с этим переход к следующему этапу диагностики с применение визуализирующих методов не требовался. Пациентка была консультирована психотерапевтом, выставлен диагноз «паническое расстройство», назначено медикаментозное лечение, в результате которого клинические проявления гипогликемии не беспокоили.
Заключение
Таким образом, представленные клинические случаи наглядно демонстрируют важность пошаговой дифференциальной диагностики причин синдрома гипогликемии, требующей обязательного первоначального доказательства истинной гипогликемии с помощью выявления триады Уиппла в процессе проведения стандартной пробы с 72 часами голодания. Обе пациентки имели практически идентичные жалобы и анамнез. Однако в первом случае органический гиперинсулинизм был подтвержден, во втором – под «маской» гипогликемии протекало паническое расстройство. Соблюдение четкого алгоритма диагностики имеет крайне важное значение, т.к. вследствие его несоблюдения могут возникать диагностические ошибки, а именно – пациенты с органическим гиперинсулинизмом будут длительно и безуспешно лечиться по поводу самых разных диагнозов (эпилепсия, диэнцефальный синдром, психозы, неврастения и др.) и, наоборот, пациентам с недоказанным органическим гиперинсулинизмом будут назначаться сложные и дорогостоящие методы диагностики с целью поиска инсулином (проинсулином). Только соблюдение поэтапного алгоритма диагностики позволит исключить назначение необоснованных обследований, своевременно выставить диагноз, улучшить качество жизни и прогноз пациентов.
Согласие пациентов. Отсутствует.
