Нестабильная стенокардия - тяжелое кардиологическое заболевание, с которым часто сталкиваются как врачи общей практики, так и специалисты-кардиологи. В США с подозрением на острый коронарный синдром ежегодно госпитализируются 2,5 млн. пациентов, у 1,5 млн. из которых диагностируется нестабильная стенокардия. У остальных обнаруживается острый инфаркт миокарда (с подъемом интервала ST или без него) [10].
Новая нозологическая классификация острого коронарного синдрома, подразделяющая его на инфаркт миокарда с подъемом интервала ST, без него и нестабильную стенокардию, позволяет более адекватно осуществлять выбор терапевтических мероприятий, необходимых для успешного лечения тех или иных категорий пациентов. Так, например, ранняя тромболитическая терапия позволяет снизить летальность среди пациентов с инфарктом с подъемом интервала ST, но бесполезна, а, возможно, даже вредна, при инфаркте миокарда без подъема интервала ST и нестабильной стенокардии. Необходимо подчеркнуть, что при лечении двух последних состояний используется сходная терапевтическая стратегия. В этой связи, с точки зрения лечения, указанные состояния часто объединяются [28].
Патогенез нестабильной стенокардии
В настоящее время существует точка зрения (Braunwald, 1998) согласно которой нестабильная стенокардия имеет пять основных причин: тромбоз, механическая обструкция коронарного сосуда, динамическая обструкция (спазм в микро- или макрососудистом русле), воспаление или инфекция и повышение потребности миокарда в кислороде [4]. Нестабильная стенокардия возникает в результате взаимодействия этих факторов, причем доминирующее значение имеют обычно тромбоз и механическая обструкция. Временная или субтотальная обструкция, обусловленная богатым тромбоцитами "белым тромбом", образующимся на поврежденной атеросклеротической бляшке, в большинстве случаев, как предполагается, является основной причиной возникновения эпизода нестабильной стенокардии. Такой тромб отличается от богатого фибрином "красного тромба", ассоциирующегося с полной коронарной закупоркой при инфаркте миокарда с повышением интервала ST.
Однако некоторые европейские исследователи центральную роль в патогенезе нестабильной стенокардии отводят воспалению [2, 11]. Обнаружено, что повышенные концентрации маркеров острой воспалительной реакции, таких как С-реактивный протеин, при нестабильной стенокардии определяются значительно чаще, чем при стабильной хронической стенокардии. При повышение концентрации С-реактивного белка коррелирует с неблагоприятными исходами нестабильной стенокардии. Имеются указания на существование различных субпопуляций Т лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов и цитокинов, также способных играть определенную роль в патогенезе нестабильной стенокардии. Вероятно, воспалительные изменения в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов действительно вовлечены в процессы их разрушения с последующим тромбозом и играют важную роль на заключительном этапе большинства эпизодов нестабильной стенокардии.
Факторы риска
Американское Руководство по нестабильной стенокардии, изданное в 1994 г, выделяет группу пациентов с высоким риском летальных исходов. Клиническими факторами риска, позволяющими предполагать неблагоприятный прогноз нестабильной стенокардии, являются: отек легких, хрипы в легких, продолжительный (более 20 минут) болевой синдром в состоянии покоя, ритм галопа, появление или усиление митральных шумов, гипотензия, изменения в комплексе ST [5]. К группе высокого риска относятся пожилые пациенты и больные с инфарктом миокарда в анамнезе. Наиболее высок риск при наличии кардиогенного шока - летальность 60 %.
Напротив, пациенты без связанной с физической нагрузкой и ночной стенокардии, с неизмененной картиной ЭКГ или при отсутствии ее отрицательной динамики относятся к категории низкого риска.
Показатели ЭКГ имеют критическое значение с точки зрения дифференциальной диагностики, терапевтической тактики и прогноза при остром коронарном синдроме. Например, инверсия зубца Т при первичной электрокардиографии ассоциируется с более низким риском летальности или повторного инфаркта в течение ближайших 6 месяцев, чем повышение или снижение комплекса ST. Однако неизмененная ЭКГ не исключает неблагоприятный прогноз - даже при проведении тромболитической терапии риск летального исхода или развития инфаркта миокарда составляет у этой категории пациентов с нестабильной стенокардией 8,2 % [6].
Среди лабораторных показателей при нестабильной стенокардии наибольшее значение имеют концентрация кретинфосфокиназы МВ (но не общей), отражающей наличие миокардиального некроза, и уровень кардиальных тропинов, в частности, T и I. В целом повышение концентрации кардиальных тропинов является неблагоприятным прогностическим маркером и указывает на необходимость применения низкомолекулярных гепаринов и ингибиторов тромбоцитарных IIb/IIIb гликопротеиновых рецепторов [16].
Базисная терапия
До сих пор стандартной первичной терапией болевого синдрома при нестабильной стенокардии являются нитраты, вводимые различными путями, и морфин (внутривенно). При остром или недавнем инфаркте миокарда доказана полезность применения бета-блокаторов (внутривенно или внутрь), но при нестабильной стенокардии их эффект менее выражен - частота ее прогрессирования с развитием инфаркта миокарда снижается только на 13 % [27]. Тем не менее, при отсутствии противопоказаний бета-блокаторы продолжают рекомендоваться в качестве рутинного метода лечения нестабильной стенокардии.
Спорным остается вопрос использования блокаторов кальциевых каналов. В настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой длительно действующие представители этого класса (дилтиазем и верапамил), снижающие частоту сердечных сокращений, могут использоваться при нестабильной стенокардии для контроля ее симптоматики в качестве препаратов второй или третьей линии после нитрататов и бета-блокаторов, особенно если последние плохо переносятся. Имеются данные, что применение верапамила и дилтиазема ассоциируется с некоторым снижением смертности, частоты возникновения повторных инфарктов и резистентной к терапии стенокардии [24]. Напротив, дигидропиридины короткого действия, такие как нифедипин, вызывающие тахикардию, противопоказаны при остром коронарном синдроме, так как способны повышать летальность. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью применение блокаторов кальциевых каналов должно избегаться из-за повышения риска смертности [12].
Антитромбины
Для лечения нестабильной стенокардии, ведущим патогенетическим фактором которой является тромбоз, широко применяются нефракционированный гепарин* и более современные низкомолекулярные гепарины, представляющие собой подвергнутые ферментной или химической деградации фрагменты нефракционированного гепарина. Антикоагулянтные эффекты гепаринов инициируются связыванием с антитробином III, что ведет к ингибированию тромбина, блокированию образования фибриногена и т. д.
*В России используется целый ряд перпаратов гепарина натрия, производимыми компаниями Gedeon Richter, ICN Parmaceuticals, Leciva, B.Braun Melsungen, Московским эндокринным заводом.
Нефракционированный гепарин в равной степени ингибирует тромбин и фактор свертывания Ха, тогда как низкомолекулярные гепарины оказывают более выраженное ингибирующее действие на фактор Ха (соотношение эффекта по отношению к тромбину - от 1:2 до 1:4). Кроме того, они в меньшей степени, по сравнению с обычным гепарином, связываются с белками плазмы, что увеличивает продолжительность их полужизни и позволяет обеспечивать необходимый эффект за счет 1-2 введений в день, не требует мониторирования антикоакулянтной активности и использования внутривенного насоса. Низкомолекулярные гепарины не могут, однако, использоваться взамен обычного гепарина при вызываемой последним аутоиммунной тромбоцитотопении [26]. В этом случае полезными могут быть гирудин и его аналоги*, оказывающие прямое ингибирующее действие на свободный и связанный с тромбами тромбин, не опосредованное антитромбином (гепарин ингибирует только свободный тромбин) [19].
*Например, лепирудин (Рефлюдан; Hoechst Marion Roussel).
В многочисленных клинических испытаниях продемонстрировано, что при нестабильной стенокардии своевременно назначаемый нефракционированный гепарин снижает риск возникновения инфаркта миокарда и выраженность ишемии. Его эффект на смертность, однако, не столь очевиден. Мета-анализ исследований, в которых комбинировались аспирин и нефракционированный гепарин, показал, что последний по сравнению с одним аспирином снижает летальность или развитие инфаркта миокарда на 20 % [20]. К недостаткам обычного гепарина следует отнести технические сложности при его использовании и относительно высокую частоту кровотечений, которые могут являться дополнительной независимой причиной гибели пациентов.
Как уже отмечалось, низкомолекулярные гепарины отличает удобство применения. Однако, как показали сравнительные клинические испытания, при нестабильной стенокардии низкомолекулярный гепарин далтепарин натрия* существенно не превосходил нефракционированный гепарин с точки зрения снижения смертности, частоты возникновения инфаркта миокарда и рецидивирования ангинозного синдрома как в течение 6 (9,3 % и 7,6 % соответственно), так и 45 дней наблюдения (12,3 % в обеих группах). Частота побочных эффектов в группах сравнения также была сходной [14].
*В России зарегистрирован Фрагмин (Pharmacia & Upjohn).
Другой низкомолекулярный гепарин - эноксапарин натрия*, вводившийся подкожно (1 мг/кг каждые 12 часов) в течение 2-8 дней, при нестабильной стенокардии превосходил по эффективности нефракционированный гепарин, более выражено снижая суммарный риск летального исхода, инфаркта миокарда и рецидива стенокардии (на 19,8 % и 23,3 % на 14 и 30 день наблюдения соответственно). Однако по изолированному показателю летальности различий между группами не было обнаружено [9].
*В России зарегистрирован Клексан (Aventis).
В другом исследовании у почти 4 тыс. пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST эноксапарин (30 мг внутривенно, затем по 1 мг/кг подкожно) снижал сочетанный риск смерти, инфаркта миокарда и потребности в неотложной реваскулиризации на 14,6 % и 12,3 % на 14 и 43 день наблюдения соответственно [1].
Таким образом, низкомолекулярные гепарины, особенно эноксапарин, являются хорошей альтернативой нефракционированному гепарину, по крайней мере, не уступая ему по эффективности, но превосходя по удобству и простоте применения. Фармакоэкономический анализ показывает, что высокая цена эноксапарина, самого дорогого низкомолекулярного гепарина, компенсируется снижением потребности в реваскуляризации, более высокой эффективностью и снижением расходов, связанных с введением препарата и мониторированием.
Так как тромботические процессы, клинические проявления нестабильной стенокардии могут продолжаться после завершения ее обострения, в настоящее время изучается вопрос целесообразности долговременного использования низкомолекулярных гепаринов после выписки из стационара. Однако пока эта проблема остается нерешенной, так как по некоторым данным очень длительное (до нескольких месяцев) применение препаратов этого ряда не ведет к дальнейшему усилению их первичного эффекта [1, 14].
Антитромбоцитарные препараты
Установлено, что при нестабильной стенокардии аспирин один или в сочетании с гепарином снижает риск инфаркта миокарда и смерти (по некоторым данным, до 50 %) [22]. Другой антитромбоцитарный препарат, тиклопидин*, ингибирующее действие которого на агрегацию тромбоцитов опосредуется аденозиндифосфатом, снижает частоту инфарктов (в т. ч. с летальным исходом) у пациентов с нестабильной стенокардий на 46 % (по сравнению со стандартной терапией, не включающей аспирин) [18]. Использование тиклопидина ограничивается, однако, такими его побочными реакциями, как нейтропения и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, а также медленным началом действия.
*В России известен под торговыми наименованиями Аклотин, Тагрен, Тиклид, Тиклопидин Поли.
Сходный с тиклодипином механизм действия имеет клопидогрел (Плавикс), обладающий, однако, более благоприятным профилем безопасности и быстрым началом развития эффекта. По антитромбоцитарной эффективности в рамках вторичной профилактики он сходен с аспирином в дозе 375 мг [7]. Клопидогрел может использоваться взамен тиклопидина, если аспирин противопоказан по причине гиперчувствительности или непереносимости
Ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов
Активация IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов на мембранах тромбоцитов и опосредованное ими связывание тромбоцитов с фибриногеном и фактором Виллебранда рассматриваются в настоящее время как завершающий этап формирования тромбоцитарных тромбов. В последние годы несколько ингибиторов этих рецепторов вошли в арсенал лекарственных средств, используемых для лечения нестабильной стенокардии.
Одним из них является абциксимаб*, представляющий собой Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител, существенно отличающийся от эптифибратида и тирофибана - двух других представителей этого класса лекарственных средств, вошедших в клиническую практику. В отличие от последних абциксимаб, помимо IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, связывается витронектином и Мас-1 рецепторами.
*В России зарегистрирован под торговой маркой РеоПро (Lilly).
Так как абциксимаб обладает высоким уровнем сродства с IIb/IIIa гликопротеиновыми рецепторами, тромбоциты очень долго (12 часов и более) восстанавливают свою функцию после прекращения действия препарата.
Клинические испытания по изучению эффективности и безопасности ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при нестабильной стенокардии достаточно многочислены.
Так, продемонстрирована их полезность у пациентов, подвергаемых реваскуляризационной ангиопластике. При использовании абциксимаба на 30 день наблюдения смерть, инфаркт миокарда или неотложная реваскуляризация отмечены у 4,8 % пациентов, тогда как в группе плацебо - у 12,8 %. В другом исследовании абциксимаб также существенно понижал частоту тяжелых и фатальных осложнений нестабильной стенокардии (11,4 % и 15,9 % в группах абциксимаба и плацебо соответственно) [8, 15].
Весьма перспективной кажется сочетанная терапия ингибиторами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов и гепарином прогностически неблагоприятных случаев нестабильной стенокардии. Как оказалось, тирофибан в комбинации с гепарином снижал частоту негативных результатов лечения (смерть, инфаркт миокарда, рецидив стенокардии) в значительно большей степени, чем один гепарин (12,9 % и 17,9 % соответственно). Характерно, что этот дополнительный эффект сохранялся очень длительно (через 6 месяцев наблюдения), отмечался он и на фоне реваскуляризации [21]. При этом следует отметить, что монотерапия тирофибаном была прекращена вскоре после начала испытаний из-за повышения смертности среди пациентов этой группы.
Эффективность еще одного ингибитора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, эпифибратида, при нестабильной стенокардии была подтверждена в крупном международном мультицентровом исследовании. Ценность этих результатов состоит в том, что положительный эффект данного препарата проявлялся при всех использованных лечебных стратегиях (медикаментозная терапия, ангиопластика, аорто-коронарное шунтирование) и во всех географических зонах [13].
При нестабильной стенокардии с высоким риском неблагоприятных исходов удачной оказалась и комбинация ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов с аспирином и гепарином, причем положительный эффект, как и в предыдущем исследовании, отмечался при любой лечебной стратегии [3].
Другие лекарственные средства
Положительная роль гиполипидемических препаратов из класса ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статины) при лечении пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и повышение уровня холестерина фракции липротеидов низкой плотности хорошо известно. Недавние клиническое исследование продемонстрировало, что длительное лечение правастатином на 29 % снижает смертность, среди пациентов с различными уровнями холестерина, имевших в анамнезе госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [17]. Всем пациентам с нестабильной стенокардией следует рекомендовать измерение концентрации холестерина и проведение лечения статинами, направленное на снижения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности до уровня ниже 100 мг/дл.
Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении инфаркта миокарда и постинфарктной сердечной недостаточности считается хорошо доказанной. Недавно появились новые результаты, свидетельствующие, что один из представителей этого класса лекарственных средств, рамиприл, снижает летальность при любых сердечно-сосудистых заболеваниях, в т. ч. и при нестабильной стенокардии [23].
Стратегические подходы к лечению нестабильной стенокардии
На сегодняшний день превалирующей является точка зрения, согласно которой пациенты с острой и рецидивирующей ишемией миокарда и угрожающими жизни осложнениями должны подвергаться коронарной ангиографии и реваскуляризации. В последние несколько лет активно обсуждаются результаты ранней консервативной или ранней инвазивной стратегии, направленной на стабилизацию состояния пациентов с нестиабильной стенокардией. Ранняя консервативная стратегия базируется на учете факторов риска, используя при этом клинические данные и неинвазивные методы обследования, и исповедующие ее специалисты прибегают к коронарной ангиографии только у пациентов с рецидивирующей симптоматикой заболевания, и при наличии неоспоримых доказательств ишемии миокарда. В рамках инвазивной стратегии коронарная ангиография является рутинной процедурой, после чего при отсутствии анатомических противопоказаний осуществляется реваскуляризация с использованием того или иного метода.
Сравнение ранней консервативной и инвазивной стратегий с использованием тромболитической терапии у 1473 пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема ST продемонстрировало их сходную эффективность [25]. Однако в данные других исследований такого рода достаточно противоречивы. Тем не менее, создается впечатление, что ранняя инвазивная стратегия при лечении нестабильной стенокардии не всегда оправданна с точки зрения отдаленных результатов. Интересно, что в странах, где популярность инвазивных реваскуляризационных процедур особенно высока, общее снижение смертности, связанной с нестабильной стенокардией, не было отмечено.
Можно предположить, что появление неинвазивных тестов на степень ишемии миокарда, позволяющих прогнозировать неблагоприятные реакции и осложнения, например, с использованием дипиридамола (Курантила), повысит в будущем популярность консервативной стратегии лечения нестабильной стенокардии.
Таким образом, выбор лечения нестабильной стенокардии является весьма сложной задачей. На госпитальном этапе и в ходе амбулаторного лечения он должен базироваться на тщательном учете имеющихся факторов риска в их динамике.
При стационарном лечении пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов может быть использована следующая комбинированная лечебная стратегия, как правило, включающая аспирин, нефракционированный гепарин, ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, бета-блокаторы в сочетании с нитратами или без них. Нарастание неблагоприятных явлений может потребовать проведения коронарной ангиографии с последующей реваскуляризацией. Показанием к проведению этих мероприятий могут быть и положительные результаты тестов на ишемию миокарда.
При низком риске неблагоприятных исходов стационарная медикаментозная терапия должна включать аспирин, низкомолекулярные гепарины, бета-блокаторы в сочетании с нитратами или без них.
При амбулаторном лечении нестабильной стенокардии (при отрицательных результатах тестов на ишемию) целесообразно использование аспирина, бета-блокаторов, статинов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (при дисфункции левого целудочка), тиклопидина или клопидогрела (для пациентов с наличием стентов). Использование такой схемы способно обеспечить при нестабильной стенокардии наилучшие результаты лечения.
