Смешанные анаэробно–аэробные инфекции занимают ведущее положение в хирургической патологии органов брюшной, грудной полостей и мягких тканей, а их удельный вес достигает 70–80 %. При этом видовой состав изолятов близок к нормальной микрофлоре пораженного органа или его области [1]. К числу анаэробных бактерий относятся разные по морфологии микроорганизмы (табл. 1), способные удовлетворять свои энергетические потребности в отсутствии кислорода (не более 0,5 % для строгих анаэробов и от 2 до 8 % для умеренно–облигатных анаэробов) [2]. Они формируют нормальную микрофлору человека, и в отдельных локусах (прямая кишка, ротовая полость) их количество на несколько порядков превышает число аэробных (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и др.) и факультативно анаэробных (семейство Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. и др.) микроорганизмов (табл. 2).
Экзогенные анаэробные моноинфекции встречаются относительно редко и в основном связаны с клостридиями. Обычно это пищевые отравления, ботулизм, столбняк, гастроэнтерит и некротический энтерит, мионекроз. У больных с обструктивными или перфоративными повреждениями терминальных отделов подвздошной и толстой кишки Clostridium spp. (в первую очередь, C. perfringens и C. septicum) могут участвовать в развитии перитонита, интраабдоминального абсцесса и сепсиса. Бактериемия, обусловленная C. septicum, наблюдается у 70–85 % пациентов с карциномой толстой кишки, лейкемией или лимфомой [32]. Токсигенные штаммы C. difficile, колонизирующие толстый кишечник, вызывают псевдомембранозный колит, который лечится приемом внутрь метронидазола или ванкомицина. Бензилпенициллин остается препаратом выбора при клостридиальной инфекции. Редко возникающая к нему резистентность у C. perfringens связана с модификацией ПСБ 1 (пенициллинсвязывающего белка) [33]. Резистентность заметно выше у C. ramnosum, C. clostridiforme, C. butiricum, продуцирующих индуцибельные бета–лактамазы [34]. Высоко активны и другие бета–лактамы: пиперациллин, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат, карбапенемы; из препаратов других групп – метронидазол, хлорамфеникол.
Значение неспороносных грамположительных анаэробов в патологии человека часто недооценивается, так как они очень чувствительны к действию кислорода даже при использовании транспортных сред и в отличие от других анаэробов при посеве растут более 48 часов. Среди палочковидных бактерий Actinomyces spp. являются наиболее типичными условными патогенами. Они входят в состав микрофлоры ротовой полости, фекалий и могут вызывать гастроинтестинальные инфекции, а также актиномикозы разной локализации, чаще экзогенного происхождения [3, 4]. Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. колонизируют толстый кишечник, где снижение их пороговой концентрации сопровождается явлениями дисбактериоза. Применительно к интраабдоминальной патологии они выделяются при абсцессах толстого и нижних отделов тонкого кишечника, встречаются при перитонитах, высеваются из крови при абдоминальном сепсисе [5, 6, 10, 11]. Абсцессы кишечника могут быть связаны с Eggerthella spp., Pseudoramibacter spp., Eubacterium spp., входящими в состав нормальной микрофлоры толстой кишки [8, 9, 12]. Turicibacter spp. были выделены из крови при остром аппендиците [13].
Большинство палочковидных анаэробов чувствительны к карбокси– и уреидопенициллинам, цефокситину, карбапенемам и хлорамфениколу. Метронидазол не активен против Actinomyces spp. (МПК90 варьирует от 25 до >125 мкг/мл и более), а 92 % культур Eubacterium spp. сохраняют к нему чувствительность [35].
Среди ГПАК в фекалиях 20–38 % приходится на долю изолятов Finegoldia magna (ранее – Peptostreptococcus magnum), удельный вес которых среди всех копрокультур анаэробов составляет 5–12 % [15]. Они могут вызывать интраабдоминальные абсцессы, так же как Micromonas micros и Anaerococcus prevotii (ранее принадлежали к Peptostreptococcus spp. [18, 19]), Peptostreptococcus anaerobius (единственный вид, представляющий в настоящее время одноименный род; составляет до 13–18 % от ГПАК в фекалиях [14, 16]) и Peptoniphilus spp. (ранее Peptostreptococcus spp. [14]), выделенные и при перитоните. Peptococcus niger и Ruminococcus spp., являясь частью нормофлоры толстого кишечника, выделяются при ректальных абсцессах, перитоните и абдоминальном сепсисе [14, 17].
До 96 % ГПКА чувствительны к бета–лактамам, несколько ниже их чувствительность к клиндамицину и метронидазолу (84 и 88 % соответственно) [36].
Грамотрицательные анаэробы выделяются более чем у 50 % больных при неспецифических инфекциях. Среди них основное место занимает группа Bacteroides fragilis, включающая разные виды, из которых наибольшее клиническое значение имеют B. fragilis и B. thetaiotaomicron, прежде всего при абдоминальных инфекциях, а также инфекциях других локализаций. Bacteroides fragilis превалируют среди нормальной микрофлоры желудочно–кишечного тракта, в незначительном количестве встречаются в нижних отделах генитального тракта и практически отсутствуют в ротовой полости и среди микрофлоры верхних дыхательных путей. Они продуцируют бета–лактамазы, что определяет профиль их антибиотикоустойчивости [19, 20].
Так называемые пигментированные грамотрицательные анаэробные палочки (прежде относились к группе Bacteroides melaninogenicus) подразделяются на сахаролитические виды, составляющие род Prevotrlla, и несахаролитические – род Porphyrpmonas. Часть видов этих бактерий представляют нормальную микрофлору кишечного тракта и могут вызывать интраабдоминальные инфекции, сопровождающиеся бактериемией. Из них P. bivia и P. distens представляют интерес в связи с устойчивостью к природным пенициллинам, аминопенициллинам, цефалоспоринам [37]. Fusobacterium spp. могут явиться причиной интраабдоминальных абсцессов, бактериемии [24]. Прочие грамотрицательные палочковидные анаэробы играют гораздо менее значительную роль при интраабдоминальных инфекциях (табл. 1).
Грамотрицательные кокки – Acidaminococcus spp., Megasphaera spp., Veillonella spp. – являются частью фекальной флоры и ротовой полости и очень редко вызывают интраабдоминальные инфекции [29, 30, 38].
Отличительной особенностью неспецифических анаэробных инфекций является их полимикробная этиология с участием аэробных и факультативно анаэробных бактерий – представителей нормальной микрофлоры. Это в значительной мере усугубляет и без того сложную проблему этиологической диагностики анаэробных инфекций. Без соблюдения специальных требований к взятию материала, условий его транспортировки и использования отработанной технологии изучения в лаборатории трудно оценить истинную роль анаэробов в патологии. Достаточно сказать, что удлинение сроков между получением материала и его посевом в анаэробных условиях губительно сказывается на жизнедеятельности микроорганизмов. Так как исследование на анаэробы требует дополнительных временных и материальных затрат, оно не всегда доступно в рутинной практике, поскольку нередко трудно соблюсти баланс между получением всеобъемлющей микробиологической информации в изучаемом образце и сроками проведения анализа, когда его результаты еще не утратили значение.
Поскольку антианаэробная терапия чаще всего проводится эмпирически, важно знать тенденции формирования резистентности клинических изолятов к антимикробным препаратам (табл. 3). Европейские данные по группе Bacteroides fragilis [40], как и результаты российских исследователей [39], свидетельствуют о неэффективности ампициллина и снижении активности цефокситина (антибиотик из группы цефамицинов, отличающихся антианаэробным спектром), более выраженном в нашей стране, несмотря на то, что этот препарат не применяется в отечественной практике. Обращает на себя внимание рост устойчивости бактероидов к клиндамицину, единичные штаммы резистентны к имипенему. Ингибиторозащищенные аминопенициллины (в данном случае ампициллин/сульбактам) и цефоперазон/сульбактам, а также метронидазол сохраняют свою активность против разных групп анаэробов (как указывалось выше, исключение составляют актиномицеты) и имеют целый ряд преимуществ по сравнению с другими антианаэробными препаратами.
Обладая бактерицидной активностью, метронидазол хорошо сочетается с бета–лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, сульфаниламидами, ко–тримоксазолом, что особенно важно при комбинированной терапии инфекций полимикробной этиологии, каковыми и являются интраабдоминальные инфекции. При тяжелых формах инфекций с участием анаэробов возможна ступенчатая терапия, хотя и изначальное проведение пероральной терапии достаточно эффективно ввиду высокой биодоступности метронидазола. Хорошее проникновение в органы и ткани (70–94 % от сывороточных концентраций [41]) выгодно отличает метронидазол от других антимикробных средств и позволяет применять его при любых формах интраабдоминальной инфекции, в т. ч. при панкреонекрозах, где в очаге воспаления создаются концентрации (наряду с уровнями фторхинолонов и карбапенемов), превышающие МПК для большинства возбудителей [42]. При многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций комбинацией метронидазола с ципрофлоксацином при инфузионной и ступенчатой терапии в сравнении с имипенемом были получены одинаковые показатели исходов заболеваний (82–84 % излечения) [43], но фармакоэкономические преимущества были на стороне ступенчатой терапии [44]. Обычная практика применения метронидазола при тяжелых интраабдоминальных инфекциях подразумевает его комбинацию с ципрофлоксацином, либо с цефалоспоринами III–IV поколений, либо с аминогликозидами (амикацин, нетромицин).
Из других антианаэробных лекарственных средств наиболее часто используют ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам), пиперациллин/тазобактам, линкосамиды в комбинации с антибиотиками широкого спектра, карбапенемы в качестве монотерапии. В целом ряде сравнительных рандомизированных исследований доказана высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефоперазона/сульбактама в режиме монотерапии при разных формах интраабдоминальной инфекции, показаны его преимущества перед комбинацией аминогликозида с линкосамидом при сопоставимости результатов лечения с имипенемом (о чем мы писали ранее [45]).
Перспективным препаратом для проведения монотерапии смешанных анаэробно–аэробных инфекций является моксифлоксацин. При изучении его активности в отношении 350 аэробных и 550 анаэробных изолятов у пациентов с инфекциями органов брюшной полости антимикробный эффект был получен соответственно в 90,8 и 97,1 % случаях, что позволяет рассматривать этот препарат в качестве возможного эффективного средства для лечения хирургических инфекций, вызванных микробными ассоциациями [46]. В сравнительном рандомизированном исследовании показано, что лечение осложненных абдоминальных инфекций моксифлоксацином (сначала внутривенное, затем пероральное) сопровождалось частотой клинического излечения, сопоставимой с показателями, полученными при внутривенном введении пиперациллина/тазобактама с последующим переходом на пероральный прием амоксициллина/клавуланата [47].
Таким образом, особенностью интраабдоминальных хирургических инфекций является наличие анаэробного компонента в полимикробной этиологии, что требует обязательного применения препаратов с антианаэробной активностью в схемах комбинированной или монотерапии в ранние сроки независимо от получения результатов микробиологического исследования.
