На протяжении многих десятилетий сахарный диабет типа 2 (СД2) остается ведущей проблемой современной эндокринологии во всем мире. Распространенность этого заболевания высока на всех континентах. По-прежнему сохраняются высокие темпы роста численности больных в различных возрастных и расовых популяциях, что подтверждает факт неэффективности проводимых программ профилактики. С каждым годом число больных СД2 увеличивается на 6–7 %, и сегодня их численность составляет от 2 до 4 % всего населения земного шара. В нашей стране, по данным официальной статистики МЗСР РФ, СД страдают более 2 млн человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тыс. новых случаев этого заболевания, из которых 88 % приходится на долю СД2.
Как известно, СД – это серьезная хроническая болезнь, которая сопряжена с высоким риском развития специфических сосудистых осложнений и является ведущей причиной инвалидизации, ухудшения качества жизни пациентов и сокращения ее продолжительности. Твердо установлено, что риск развития терминальной стадии нефропатии с хронической почечной недостаточностью возрастает при СД в 15–20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии – в 10–25 раз, гангрены – в 20 раз. У больных СД2 в 2–3 раза чаще, чем в общей популяции, регистрируются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда, в 3–4 раза чаще развивается недостаточность кровообращения, хуже прогноз в отношении цереброваскулярных заболеваний и поражения периферических сосудов. Ранняя смертность, обусловленная СД, приводит к потере 12–14 лет жизни по причине сердечно-сосудистых катастроф более чем в 75–80 % случаев. Многочисленные международные многоцентровые исследования, начиная с Pirart J. (1978) и до исследования UKPDS (1998), а также STENO-2 (1999), Kumamoto Study (2000), EURODIAB (2001), неоспоримо доказали связь выраженной хронической гипергликемии с развитием микро- и макрососудистых осложнений у больных СД, что заставляет расценивать ее как ключевую причину формирования указанных состояний.
Однако, согласно гипотезе “тикающих часов”, сформулированной в июле 2005 г. Vinik A.I., часовой механизм “бомбы” запускается задолго до развития клинических проявлений СД. Мета-анализ клинических исследований, включавших 95 783 больных, показал взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и повышения уровня глюкозы в плазме крови. При этом гликемия была ниже, чем принятые на сегодняшний день пограничные значения для СД2. В исследовании Norfolk cohort of the European Prospective investigation of cancer and nutrition также показана четкая взаимосвязь между смертностью мужчин от сердечно-сосудистых заболеваний и степенью нарушения углеводного обмена. Сердечно-сосудистая смертность увеличивается уже при повышении уровня гликозилированного гемоглобина (НbA1c) > 6 %, а каждый последующий 1 % НbA1c увеличивает ее риск на 28 % независимо от возраста, уровня артериального давления (АД), концентрации холестерина, массы тела и табакокурения.
Необходимость раннего выявления гипергликемии подтверждает и исследование Hamman R., который в рамках Diabetes Prevention Program (DPP) исследовал 890 человек на предмет наличия ретинопатии. Ретинопатия была выявлена у 7,6 % лиц в группе из 302 пациентов с предиабетическими нарушениями гликемии и у 12,5 % – в группе из 588 больных СД2. Из этого следует, что характерное для СД2 поражение сосудов глазного дна формируется раньше, чем ставится диагноз “диабет”. Однако, несмотря на важность надежного гликемического контроля, снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений возможно только при внедрении в практику комплексного, многофакторного подхода к коррекции всех факторов риска.
Согласно современной концепции развития СД2, его патогенез обусловлен двумя основными дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) и нарушением секреции инсулина на уровне b-клеток поджелудочной железы, приводящими к развитию хронической гипергликемии. На момент манифестации СД2 отмечается снижение секреторной активности b-клеток в среднем на 50–70 %, нарушаются пульсовый характер секреции инсулина и его способность подавлять продукцию глюкозы в печени. ИР мышечной и жировой ткани приводит к снижению транспорта глюкозы в клетки и гликогенеза в миоцитах. Другим звеном развития и прогрессирования гипергликемии является резистентность жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, ассоциированному с перегрузкой портальной системы высокими концентрациями свободных жирных кислот (СЖК), активацией процесса глюконеогенеза, повышением синтеза липопротеидов в печени, уровней липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов.
Следует отметить прямое токсическое действие СЖК на b-клетки поджелудочной железы. Сегодня ИР, предшествующая длительной компенсаторной гиперинсулинемии, наравне с феноменом “липотоксичности” признана ведущим патофизиологическим нарушением при СД2. Гипергликемия замыкает “порочный круг”, вызывая снижение чувствительности b-клеток к глюкозному стимулу, что усиливает процессы апоптоза и выраженность секреторного дефекта островковых клеток. Ослабление эффектов инсулина на уровне гепатоцитов проявляется отсутствием его ингибирующего влияния на глюконеогенез, снижением синтеза гликогена, активацией гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы.
Важнейшая роль ИР, превалирующая у 83 % больных СД2, объясняет тесную связь данной патологии с другими компонентами метаболического синдрома, такими как абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия, нарушения гемостаза, микроальбуминурия, ранний атеросклероз и ИБС, артериальная гипертензия. Имеются убедительные данные о тесной взаимосвязи ИР с факторами воспаления, нарушением фибринолиза, оксидативным стрессом и эндотелиальной дисфункцией. Именно ИР может обусловливать прогрессирование СД2 и нарастание гипергликемии, определять необходимость интенсификации гипогликемической терапии, а также формировать целый кластер сердечно-сосудистых факторов риска, артериальную гипертензию, ускоренный атерогенез. Таким образом, имеет место еще одна заманчивая мишень для терапевтического воздействия.
Известно, что лечение СД2 представляется сложной задачей, требует достижения строгого метаболического контроля, нормализации АД и липидного обмена, уменьшения висцерального жирового депо, что диктует необходимость выбора новых мишеней для лечебных мероприятий и многофакторной тактики терапии. Современное лечение СД2 должно быть патогенетически обоснованным и учитывать гетерогенность возможных нарушений. Таким образом, подбор гипогликемической терапии должен осуществляться с учетом всех указанных факторов. С одной стороны, она направлена на достижение целевых уровней гликемии, НbA1c, важнейших метаболических показателей (холестерина, триглицеридов и др.), с другой – должна учитывать возможный риск гипогликемических реакций, увеличения массы тела, других побочных эффектов, влияние на качество жизни больного. В соответствии с данными медицины, основанной на доказательствах, устранение или уменьшение выраженности периферической и печеночной ИР позволяет добиваться такой многоплановой эффективности. Все чаще возникает обоснованная необходимость сочетания препаратов с различными механизмами действия.
Одним из перспективных вариантов комбинированной терапии представляется сочетание метформина с росиглитазоном (Авандией), способствующее устранению периферической и печеночной ИР. Именно эта комбинация позволяет осуществлять максимально возможную на современном этапе коррекцию чувствительности тканей-мишеней к действию инсулина. Следует особо подчеркнуть, что механизмы действия метформина и росиглитазона, их взаимодействие с клетками-мишенями принципиально различаются, что позволяет воздействовать на гетерогенные этиологические факторы. Если метформин в основном блокирует продукцию глюкозы в печени, то росиглитазон влияет на процесс передачи инсулинового сигнала, вызывая увеличение пула белков – транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 в клетках и повышение их активности.
На фоне применения метформина ускоряется утилизация глюкозы инсулинзависимыми тканями, что в основном обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также потенцированием неокислительного пути обмена глюкозы (синтез гликогена) и подавлением глюконеогенеза из лактата. Преимуществом метформина является достижение гликемического контроля без риска развития гипогликемических состояний и нарастания веса, что важно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых осложнений СД2.
Реализация эффектов росиглитазона осуществляется путем его связывания с рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR-g), на ядерных мембранах, которые регулируют синтез белков, участвующих в углеводном и липидном обмене. Активация PPAR-g оказывает влияние на экспрессию генов молекул – переносчиков глюкозы (в частности, GLUT-4) и снижает липолиз в адипоцитах, что приводит к уменьшению уровня СЖК в крови и тканях-мишенях. Дополнительными эффектами росиглитазона являются стимуляция дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, которые обладают большей чувствительностью к инсулину, снижение экспрессии гена фактора некроза опухоли a, который повышает ИР и подавляет секрецию инсулина b-клетками, усиление секреции адипонектина, обладающего кардиопротективными свойствами. Важнейшие метаболические эффекты росиглитазона осуществляются за счет изменения активности липолитических процессов в висцеральной жировой ткани и снижения уровня СЖК. Отмечено, что при применении росиглитазона в дозе 4 мг уровень СЖК уменьшался в среднем на 7,8 %, а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) увеличивался на 11,4 %. При применении 8 мг росиглитазона уровень СЖК уменьшался более выраженно (в среднем на 14,7 %), а уровень ЛПВП возрастал на 14,2 %.
В множестве международных клинических исследований было установлено, что комбинация метформина с росиглитазоном (Авандией) высокоэффективно повышает утилизацию глюкозы в тканях, позволяя достичь стабильную и длительную компенсацию СД2, улучшает функцию b-клеток и не приводит к прибавке веса. Такая комбинация патогенетически оправдана, т. к. позволяет добиваться синергического, взаимодополняющего воздействия входящих в нее препаратов на ИР, обеспечивая надежный метаболический контроль, снижая риск прогрессирования диабета и развития его микро- и макрососудистых осложнений. Не менее важно, что эта комбинация не вызывает увеличения частоты гипогликемических реакций, а ее эффективность не зависит от кратности приема пищи. Сочетание метформина и росиглитазона может быть рекомендовано пациентам различного возраста и с различными сопутствующими заболеваниями, за исключением сердечной недостаточности.
На сегодняшний день в нашей стране зарегистрирована фиксированная низкодозовая комбинация метформина и росиглитазона под названием Авандамет. Появление этого препарата открывает более широкие возможности лечения больных СД2 в плане достижения целевого гликемического контроля и сохраняет секреторные резервы b-клеток. Внедрение Авандамета в широкую клиническую практику позволяет упростить схемы лечения и повысить приверженность больных терапии, обеспечивает уменьшение дозы каждого отдельного компонента при большей эффективности и снижает риск развития побочных эффектов.
В 2007 г. завершилось крупномасштабное международное двойное слепое сравнительное исследование, посвященное оценке эффективности различных комбинаций сахароснижающих препаратов: Авандамета и препаратов сульфонилмочевины (ПСМ; глибенкламида или гликлазида) в раздельной комбинации с метформином. В исследование включались больные, исходно получавшие терапию метформином в дозе не менее 850 мг/сут с уровнем НbA1c ‡ 7 %, а общая продолжительность исследования составила 52 недели наблюдения. В первую очередь в задачи научной программы входило сопоставление эффективности Авандамета и раздельных комбинаций ПСМ и метформина у пациентов с СД2 и избыточным весом и/или ожирением в течение года терапии.
Кроме того, тщательно оценивали функциональное состояние b-клеток поджелудочной железы, переносимость различных медикаментозных комбинаций и побочные явления, развившиеся на фоне их применения. В клиническое исследование вошло 818 больных, соответствующих всем критериям включения и исключения, которые после 4-недельного отмывочного периода были рандомизированы в две группы. В группу, получавшую Авандамет, вошли 294 пациента, а в группу, получавшую раздельную комбинацию ПСМ (глибенкламид или гликлазид) и метформина, – 302 человека. Дозы препаратов титровались до максимально рекомендованных в течение первых 12 недель терапии и в последующем оставались без изменений.
В результате анализа полученных данных были получены следующие результаты:
- По сахароснижающей эффективности, которая в первую очередь оценивалась по уровню НbA1c, Авандамет был абсолютно сопоставим с раздельной комбинацией ПСМ и метформина (DНbA1c составила -0,75 % в 1-й группе и -0,86 % – во 2-й; р > 0,005).
- Снижение уровня НbA1c в группе, получавшей Авандамет, сопровождалось статистически значимым улучшением функции b-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали многие параметры, включая отношение проинсулина к инсулину. Такой динамики не наблюдалось в группе больных, получавших ПСМ и метформин.
- Выраженность нарушений секреторной активности b-клеток поджелудочной железы, которая оценивалась по коэффициенту функциональной недостаточности, была значительно выше в группе, лечившейся в течение 52 недель ПСМ и метформином.
- Число больных, отмечавших хотя бы 1 эпизод гипогликемии на фоне гипогликемической терапии, в группе Авандамета было достоверно меньше, чем в группе сравнения (6 против 30 %).
- Число пациентов, имевших биохимически подтвержденные эпизоды гипогликемии и симптоматические гипогликемии на фоне гипогликемической терапии, в группе Авандамета было также достоверно меньше, чем в группе сравнения (1/294 [< 1 %] против 21/301 [7 %]).
- Все основные параметры липидного обмена (уровни ЛПВП, ЛПНП, общего холестерина) повысились у больных на фоне лечения Авандаметом, однако уровни триглицеридов и СЖК достоверно снизились. В группе больных, получавших ПСМ и метформин, произошло снижение уровней ЛПНП, общего холестерина и не столь значительное, но повышение уровня ЛПВП, в то время как уровни триглицеридов и СЖК остались без изменений.
- Параметры диастолического АД и важнейших кардиоваскулярных маркеров, таких как высокочувствительный С-реактивный белок и ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), достоверно снизились в группе Авандамета и остались без изменений у пациентов группы сравнения.
- Оба вида комбинированной терапии хорошо переносились, количество побочных явлений было незначительным и сравнимым между обеими группами больных.
- За 52 недели наблюдения в группе лечившихся Авандаметом было зарегистрировано 12 (4 %) пациентов, отметивших развитие отеков, против 3 (1 %) в группе сравнения; 16 (5 %) случаев нефатальных серьезных побочных событий против 11 (4 %) в группе сравнения; по 2 человека умерли в обеих группах.
Таким образом, полученные в указанном исследовании данные убедительно свидетельствуют о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности и переносимости Авандамета при его очевидных преимуществах перед раздельной комбинацией ПСМ и метформина. Ранняя инициация комбинированной терапии Авандаметом у пациентов с СД2 оправданна, поскольку в результате комплексного воздействия на основные звенья патогенеза заболевания она обеспечивает достижение хорошего гликемического контроля в течение длительного периода. Кроме того, Авандамет позволяет улучшать параметры метаболического контроля, уменьшать дозировку используемых препаратов, а значит, повышать безопасность терапии и снижать вероятность побочных эффектов.
