ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современные аспекты терапии аутоиммунного гепатита

И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков

Современные аспекты терапии аутоиммунного гепатита
Для лечения аутоиммунных заболеваний печени, представляющих собой весьма значимую медицинскую проблему, традиционно применяют глюкокортикоиды. Однако такая терапия во многих случаях малоэффективна и сопряжена со множеством тяжелых побочных эффектов. В последнее время апробируются принципиально новые подходы к фармакотерапии аутоиммунного гепатита, основанные на понимании механизмов аутоиммунной реакции. Предпринимаются попытки применения при этом заболевании циклоспорина, такролимуса, микофенолата мофетила, будесонида, меркаптопурина, урсодеоксихолевой кислоты. В обзоре также представлены перспективные подходы к лечению аутоиммунного гепатита.

Введение

Аутоиммунные заболевания печени представляют собой значимую медицинскую проблему с точки зрения как своевременной диагностики, так и терапии. Терапия таких заболеваний, как аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит, – чрезвычайная важная и в то же время трудная задача, сопряженная не только с обеспечением достойного качества жизни больных, но и с обеспечением максимальной выживаемости перед предстоящей трансплантацией.

Длительное время основным, если не сказать единственным, компонентом терапии данных заболеваний были глюкокортикоиды [1, 2], которые в комбинации, например, с азатиоприном или в режиме монотерапии обеспечивали индукцию клинической и лабораторной ремиссии, прежде всего при АИГ.

Внедрение в клиническую практику урсодеоксихолевой кислоты позволило значительно улучшить качество жизни и несколько увеличить выживаемость больных с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом. Однако, несмотря на это, зачастую ни больной, ни его врач не могут быть полностью удовлетворены результатами принятого на сегодня стандарта лечения. Следует также подчеркнуть, что и имеющийся сейчас арсенал лекарственных средств не всегда и не во всех случаях может быть применен в полном объеме: хорошо известно, например, о невозможности использования цитостатиков при АИГ на стадии сформированного цирроза печени с признаками печеночноклеточной недостаточности. До сих пор дискутируется вопрос о целесообразности назначения глюкокортикоидов при первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите [3]. Вот почему поиск и разработка новых препаратов с высокоселективным воздействием на основные звенья патогенеза АИГ, первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита имеют огромное практическое значение. В настоящей публикации авторы сочли необходимым ознакомить аудиторию специалистов в области терапии хронических заболеваний печени, в т. ч. и аутоиммунных, с новыми перспективными подходами к рациональной терапии АИГ.

Принципы этиопатогенетической терапии АИГ

Основным средством этиопатогенетической терапии АИГ были и пока остаются глюкокортикоиды. Учитывая, что больным АИГ, как правило, предстоит длительная терапия, предпочтение отдают метилированным аналогам преднизолона (Метипред, Урбазон) в силу их наименьшей способности вызывать синдром Кушинга и связанные с ним осложнения (артериальную гипертензию, остеопороз, ожирение, гипергликемию, хроническую надпочечниковую недостаточность, снижение устойчивости к инфекциям).

Глюкокортикоиды в режиме монотерапии или в комбинации с азатиоприном позволяли достигать клинико–лабораторной ремиссии приблизительно в 80 % случаев в течение первых трех лет с начала лечения [3]. Глюкокортикоиды достоверно повышают выживаемость больных АИГ за счет торможения прогрессирования печеночного воспаления, фиброза и цирроза печени [3, 4]. Казалось бы, данный фармакологический подход и его результаты в терапии АИГ вполне можно было бы назвать успешными. Но почему же во многих публикациях и докладах ведущих специалистов, занимающихся терапией АИГ, так настоятельно звучит мысль о необходимости разработки новых лекарственных средств и новых подходов к лечению этого заболевания? Дело в том, что приблизительно у 13 % больных АИГ, получающих глюкокортикоиды, развиваются тяжелые побочные эффекты, лимитирующие терапию уже в первые 3 года лечения. Кроме того, более чем у 50 % больных, у которых, казалось бы, достигнута клинико–лабораторная ремиссия и предпринята попытка остановки лечения, болезнь рецидивирует. Семьдесят два процента больных возвращаются к исходному клиническому статусу при отмене лечения, если полноценный объем последнего был лимитирован развившимися осложнениями [5].

Между тем стали появляться новые лекарственные средства, особенно в области трансплантологии, механизм действия которых вписывался в рамки наших представлений о патогенезе АИГ. Эти средства характеризовались хорошей переносимостью и относительно низкой частотой клинически значимых побочных эффектов по сравнению, например, с глюкокортикоидами. Применение таких средств в терапии АИГ стало возможным, в т. ч. и в результате формирования более четких представлений о патогенезе АИГ (табл. 1).

Основные группы современных лекарственных средств для лечения АИГ

Особые надежды возлагают на препараты с «множественным» механизмом воздействия на патогенетические звенья АИГ. Опыт их использования пока незначителен, но предварительные результаты позволяют рассматривать их как некий базис в терапии АИГ (табл. 2).

Циклоспорин (Сандиммун–Неорал). Высокоселективный ингибитор фосфатазной активности кальцинейрина. Действие препарата ассоциировано с нарушением транскрипции ИЛ–2 и подавлением активации зависимого звена цитокинового каскада. В дозах 5–6 мг/кг/сут препарат использовали для лечения рецидивов АИГ после отмены глюкокортикоидов. Предварительные результаты применения циклоспорина у взрослых и детей с АИГ не позволяют рассматривать его как препарат первой линии ввиду достаточно высокой частоты серьезных побочных эффектов (почечная недостаточность, артериальная гипертензия, новообразования) [6, 7].

Такролимус. Ингибитор экспрессии рецептора ИЛ–2. В настоящее время считается “золотым” стандартом в поддерживающей терапии у реципиентов печени. Основное фармакологическое действие препарата реализуется нарушением цикла клеточной пролиферации, в особенности цитотоксических T–лимфоцитов. В одном из исследований было показано, что такролимус в дозе 4 мг 2 раза в день значительно снижает уровни билирубина и аминотрансфераз. Общая продолжительность терапии этим препаратом в данном исследовании, однако, была незначительной и составила в среднем 3 месяца. После отмены лечения АИГ рецидивировал у трети больных [8]. В другом исследовании такролимус использовали в течение 25 месяцев у 11 больных АИГ; при этом дозировку препарата корректировали по сывороточной концентрации (1,7–10,7 нг/мл). Было показано, что в таких дозах такролимус значительно снижает уровни аминотрансфераз и улучшает гистологическую картину печени. Авторы исследования позиционируют такролимус как препарат для лечения больных с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов и пациентов, изначально резистентных к глюкокортикоидам. При этом, однако, подчеркивается, что нужны дополнительные исследования для оценки безопасности и переносимости такролимуса при длительной терапии АИГ [9].

Микофенолата мофетил (Селлсепт). Производное микофеноловой кислоты. Ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, в результате чего блокируется превращение инозинмонофосфата в ксантозинмонофосфат, что значительно подавляет синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов. В двух исследованиях препарат использовали в дозе 1 г 2 раза в день у больных АИГ, резистентных к глюкокортикоидам, и у пациентов с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов. В одном исследовании нормализация клинико–лабораторных показателей и улучшение гистологической картины печени отмечались у 5 из 7 больных [10]. Сходные результаты были достигнуты и в другом исследовании: нормализация клинико–лабораторных показателей и гистологическое улучшение наблюдались у 8 из 12 больных [11]. С другой стороны, данные еще одного исследования свидетельствуют о невысокой эффективности микофенолата мофетила: у 5 из 8 больных отмечено лишь улучшение клинико–лабораторных показателей (но неполная их нормализация, как в предыдущих исследованиях). При этом достоверного улучшения гистологической картины печени у этих 5 больных не было [12]. При этом, правда, ни одному из включенных в исследование пациентов не отменяли преднизолон.

Таким образом, требуется дальнейшее изучение клинической эффективности, безопасности и переносимости микофенолата мофетила у больных АИГ. Чрезвычайно интересны в этой связи опубликованные недавно результаты исследования, в котором оценивали сравнительную эффективность такролимуса и микофенолата мофетила у больных АИГ [13]. Это многоцентровое исследование было проведено в Канаде членами Канадской ассоциации по изучению печени (CASL). В исследование включили 16 больных, резистентных к традиционной иммуносупрессивной терапии АИГ (метилпреднизолон + азатиоприн). Пациентов слепым методом рандомизировали на 3 группы:1–я получала монотерапию микофенолата мофетилом, 2–я – монотерапию такролимусом, 3–я – комбинированное лечение такролимусом и микофенолата мофетилом. По результатам оценки клинико–лабораторного и гистологического ответа на лечение микофенолата мофетил значительно превосходил такролимус. В 1–й группе больных эффективность лечения превышала 64 % и достоверно превышала эффективность лечения во 2–й и 3–й группах.

Будесонид (Буденофальк). Глюкокортикоид II поколения, характеризующийся быстрым метаболизмом в печени; метаболиты тоже обладают глюкокортикоидной активностью. Препарат назначали больным с невысокой клинико–лабораторной активностью АИГ, резистентным к традиционной иммуносупрессивной терапии, в дозе 3 мг 3 раза в день [14]. По результатам этого исследования сделан вывод: будесонид можно использовать как замену «традиционных» глюкокортикоидов (метилпреднизолона, преднизолона). Справедливости ради следует отметить, что в настоящее время пока только в Европе проводится исследование, призванное оценить место будесонида в терапии АИГ.

Меркаптопурин. Этот активный метаболит азатиоприна, так же как и сам азатиоприн, подавляет синтез пуринов, но при этом не является полным аналогом азатиоприна. Назначение меркаптопурина в дозе 50 мг/сут с последующим повышением дозы до 1,5 мг/кг/сут обычно приводит к улучшению клинико–лабораторных показателей у больных АИГ, резистентных к предшествующей терапии азатиоприном [15]. Столь значительную разницу в результатах лечения азатиоприном и меркаптопурином связывают с различиями во всасывании и печеночном метаболизме этих препаратов. Меркаптопурин, повышая концентрацию тиогуаниновых нуклеотидов, способствует их накоплению в гемопоэтическом компартменте, что приводит к миелосупрессии. В клиренсе меркаптопурина участвует тиопурин–S–метилтрансфераза [15].

Урсодеоксихолевая кислота (Урсофальк). Этот препарат в дозах 13–15 мг/кг/сут вызывает слабый желчегонный эффект, но в большей степени действует как цитопротектор и иммуномодулятор. В экспериментальных работах была продемонстрирована способность урсодеоксихолевой кислоты подавлять экспрессию антигенов HLA I класса и синтез ИЛ–2, ИЛ–4 и интерферона–гамма . Кроме того, показано, что урсодеоксихолевая кислота ингибирует NO–синтазу и тем самым снижает продукцию активных форм кислорода [16].

В небольшом японском исследовании урсодеоксихолевую кислоту назначали на протяжении 2 лет в дозе 600 мг/сут 8 больным АИГ в виде монотерапии. Такое лечение привело к улучшению клинико–лабораторных и гистологических показателей. Справедливости ради следует отметить, что у всех больных была легкая форма АИГ [17]. Сходные результаты получили и в Северной Америке у больных АИГ, резистентных к глюкокортикоидам [18]. Вообще же роль урсодеоксихолевой кислоты как в монотерапии, так и в комбинированной терапии АИГ до конца не изучена, и еще предстоит провести исследования, призванные ответить на вопрос: кому этот препарат может быть назначен в качестве лекарственного средства первой линии, а кому – только в комплексном лечении?

Существующие и перспективные подходы к фармакотерапии АИГ

Группа экспертов по АИГ Американской гепатологической ассоциации рекомендует следующие варианты фармакотерапии АИГ (табл. 3).

Подходы к повышению эффективности фармакотерапии АИГ достаточно многообразны, и данные экспериментальных исследований внушают в этом смысле определенный оптимизм. Возможные будущие направления терапии АИГ суммированы в табл. 4.

Синтетические пептиды впервые применили в клинике у больных ревматоидным артритом [19]. Изученный механизм действия синтетических пептидов позволяет рассматривать их в качестве кандидатов для терапии АИГ.

Растворимые антигены CD4+ Т–лимфоцитов, применявшиеся у реципиентов костного мозга, также считаются перспективным средством лечения АИГ [20].

Вакцинация T–лимфоцитами – один из возможных путей подавления пролиферации цитотоксических T–лимфоцитов [21].

Терапия малыми дозами иммунодепрессантов, уже апробированная при сахарном диабете типа 1, ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, вирусных гепатитах, показала, что такое лечение стимулирует продукцию противовоспалительных цитокинов, в то время как большие дозы зачастую приводят к обратному эффекту [22].

Малые ингибирующие РНК блокируют репликацию и/или транскрипцию отдельных последовательностей ДНК. Таким образом, подавляется экспрессия генов–мишеней. Уже продемонстрировало мощное ингибирующее воздействие таких препаратов на репликацию вирусов гепатита B и C in vitro. У больных с молниеносным гепатитом было показано ингибирующее воздействие малых ингибирующих РНК на экспрессию Fas–лиганда, что предупреждало апоптоз [23].

Генотерапия направлена на коррекцию синтеза цитокинов и редукцию фиброза. К настоящему времени уже проведены пилотные исследования на животных моделях [24].

Список литературы

  1. Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:365–77.
  2. Czaja AJ, Carpenter HA. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. J Hepatol 2004;40:644–50.
  3. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Gastrointestinal and Liver Disease, 7th Edition, Saunders 2003, Philadelfia.
  4. Czaja AJ, Menon KVN, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology 2002;35:890–97.
  5. Vierling JM, Flores PA. Evolving new therapies of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002;6:825–50.
  6. Alvarez F, Ciocca M, Canero-Velasco C. Short – term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999; 30:222–7.
  7. Malekzadeh R, Nasser-Moghaddam S, Kaviani MJ. Cyclosporin – a is a promising alternative to corticosteroids in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2001;46:1321–27.
  8. Van Thiel DH, Wright H, Carroll P. Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune hepatitis: results of an open – label preliminary trial. Am J Gastroenterol 1995;90:771–76.
  9. Aqel BA, Machicao V, Rosser B. Efficaсy of tacrolimus in the treatment of steroid refractory autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2004;38:805–09.
  10. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis patients resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 2000;33: 371–75.
  11. Devlin SM, Swain MG, Urbansky SJ. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory to standart therapy. Can J Gastroenterol 2004;18:312–26.
  12. Czaja AJ, Carpenter HA. Empiric therapy of autoimmune hepatitis with mycofenolat mofetil: comparison with conventional treatment for refractory disease. J Clin Gastroenterol (in press).
  13. Chatur N, Ramji A, Bain VG. Transplant immunosuppressive agents in non – transplant chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experiencе with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Liver Int 2005;25:723–27.
  14. Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of treatment – dependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2000;119: 1312–16.
  15. Pratt DS, Flavin DP, Kaplan MM. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6 – mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology 1999;110:271–74.
  16. Czaja AJ, Carpenter HA, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic autoimmune hepatitis: a randomized placebo – controlled treatment trial. Hepatology 1999;30:1381–86.
  17. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Gastrointestinal and Liver Disease, 7th Edition, Saunders 2003, Philadelfia.
  18. Acute and chronic liver diseases: Immunologic mechanisms and therapy. Postgraduate Course of ASLD. 2005, р. 139–46.
  19. Guinan EC, Boussiotis VA, Neuberg D. Transplantation of anergic histoncompatible bone marrow allografts. N Engl J Med 1999;340: 1704–14.
  20. Acute and chronic liver diseases: Immunologic mechanisms and therapy. Postgraduate Course of ASLD. 2005, р. 139–46.
  21. Lohse AW, Diense HP, Meyer zum Buschenfelde Kh. Supression of murine experimental autoimmune hepatitis by T – cells vaccination or immunosupression. Hepatology 1999;27:1536–43.
  22. Wardrop RM, Whitacre CC. Oral tolerance in the treatment inflammatory autoimmune diseases. Inflamm Res 1999;48:106–19.
  23. Song E, Lee S-K, Wang J. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis. Nature Medicine 2003;9:347–51.
  24. Touhi VK, Mathisen PM. Gene therapy for autoimmune diseases. In: Manns MP, Paumgartner G, Leuschner U. Immunology and Liver, 114 Falk Symposium 2000, p. 376–85.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.