Введение
Аутоиммунные заболевания печени представляют собой значимую медицинскую проблему с точки зрения как своевременной диагностики, так и терапии. Терапия таких заболеваний, как аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит, – чрезвычайная важная и в то же время трудная задача, сопряженная не только с обеспечением достойного качества жизни больных, но и с обеспечением максимальной выживаемости перед предстоящей трансплантацией.
Длительное время основным, если не сказать единственным, компонентом терапии данных заболеваний были глюкокортикоиды [1, 2], которые в комбинации, например, с азатиоприном или в режиме монотерапии обеспечивали индукцию клинической и лабораторной ремиссии, прежде всего при АИГ.
Внедрение в клиническую практику урсодеоксихолевой кислоты позволило значительно улучшить качество жизни и несколько увеличить выживаемость больных с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом. Однако, несмотря на это, зачастую ни больной, ни его врач не могут быть полностью удовлетворены результатами принятого на сегодня стандарта лечения. Следует также подчеркнуть, что и имеющийся сейчас арсенал лекарственных средств не всегда и не во всех случаях может быть применен в полном объеме: хорошо известно, например, о невозможности использования цитостатиков при АИГ на стадии сформированного цирроза печени с признаками печеночноклеточной недостаточности. До сих пор дискутируется вопрос о целесообразности назначения глюкокортикоидов при первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите [3]. Вот почему поиск и разработка новых препаратов с высокоселективным воздействием на основные звенья патогенеза АИГ, первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита имеют огромное практическое значение. В настоящей публикации авторы сочли необходимым ознакомить аудиторию специалистов в области терапии хронических заболеваний печени, в т. ч. и аутоиммунных, с новыми перспективными подходами к рациональной терапии АИГ.
Принципы этиопатогенетической терапии АИГ
Основным средством этиопатогенетической терапии АИГ были и пока остаются глюкокортикоиды. Учитывая, что больным АИГ, как правило, предстоит длительная терапия, предпочтение отдают метилированным аналогам преднизолона (Метипред, Урбазон) в силу их наименьшей способности вызывать синдром Кушинга и связанные с ним осложнения (артериальную гипертензию, остеопороз, ожирение, гипергликемию, хроническую надпочечниковую недостаточность, снижение устойчивости к инфекциям).
Глюкокортикоиды в режиме монотерапии или в комбинации с азатиоприном позволяли достигать клинико–лабораторной ремиссии приблизительно в 80 % случаев в течение первых трех лет с начала лечения [3]. Глюкокортикоиды достоверно повышают выживаемость больных АИГ за счет торможения прогрессирования печеночного воспаления, фиброза и цирроза печени [3, 4]. Казалось бы, данный фармакологический подход и его результаты в терапии АИГ вполне можно было бы назвать успешными. Но почему же во многих публикациях и докладах ведущих специалистов, занимающихся терапией АИГ, так настоятельно звучит мысль о необходимости разработки новых лекарственных средств и новых подходов к лечению этого заболевания? Дело в том, что приблизительно у 13 % больных АИГ, получающих глюкокортикоиды, развиваются тяжелые побочные эффекты, лимитирующие терапию уже в первые 3 года лечения. Кроме того, более чем у 50 % больных, у которых, казалось бы, достигнута клинико–лабораторная ремиссия и предпринята попытка остановки лечения, болезнь рецидивирует. Семьдесят два процента больных возвращаются к исходному клиническому статусу при отмене лечения, если полноценный объем последнего был лимитирован развившимися осложнениями [5].
Между тем стали появляться новые лекарственные средства, особенно в области трансплантологии, механизм действия которых вписывался в рамки наших представлений о патогенезе АИГ. Эти средства характеризовались хорошей переносимостью и относительно низкой частотой клинически значимых побочных эффектов по сравнению, например, с глюкокортикоидами. Применение таких средств в терапии АИГ стало возможным, в т. ч. и в результате формирования более четких представлений о патогенезе АИГ (табл. 1).
Основные группы современных лекарственных средств для лечения АИГ
Особые надежды возлагают на препараты с «множественным» механизмом воздействия на патогенетические звенья АИГ. Опыт их использования пока незначителен, но предварительные результаты позволяют рассматривать их как некий базис в терапии АИГ (табл. 2).
Циклоспорин (Сандиммун–Неорал). Высокоселективный ингибитор фосфатазной активности кальцинейрина. Действие препарата ассоциировано с нарушением транскрипции ИЛ–2 и подавлением активации зависимого звена цитокинового каскада. В дозах 5–6 мг/кг/сут препарат использовали для лечения рецидивов АИГ после отмены глюкокортикоидов. Предварительные результаты применения циклоспорина у взрослых и детей с АИГ не позволяют рассматривать его как препарат первой линии ввиду достаточно высокой частоты серьезных побочных эффектов (почечная недостаточность, артериальная гипертензия, новообразования) [6, 7].
Такролимус. Ингибитор экспрессии рецептора ИЛ–2. В настоящее время считается “золотым” стандартом в поддерживающей терапии у реципиентов печени. Основное фармакологическое действие препарата реализуется нарушением цикла клеточной пролиферации, в особенности цитотоксических T–лимфоцитов. В одном из исследований было показано, что такролимус в дозе 4 мг 2 раза в день значительно снижает уровни билирубина и аминотрансфераз. Общая продолжительность терапии этим препаратом в данном исследовании, однако, была незначительной и составила в среднем 3 месяца. После отмены лечения АИГ рецидивировал у трети больных [8]. В другом исследовании такролимус использовали в течение 25 месяцев у 11 больных АИГ; при этом дозировку препарата корректировали по сывороточной концентрации (1,7–10,7 нг/мл). Было показано, что в таких дозах такролимус значительно снижает уровни аминотрансфераз и улучшает гистологическую картину печени. Авторы исследования позиционируют такролимус как препарат для лечения больных с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов и пациентов, изначально резистентных к глюкокортикоидам. При этом, однако, подчеркивается, что нужны дополнительные исследования для оценки безопасности и переносимости такролимуса при длительной терапии АИГ [9].
Микофенолата мофетил (Селлсепт). Производное микофеноловой кислоты. Ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, в результате чего блокируется превращение инозинмонофосфата в ксантозинмонофосфат, что значительно подавляет синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов. В двух исследованиях препарат использовали в дозе 1 г 2 раза в день у больных АИГ, резистентных к глюкокортикоидам, и у пациентов с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов. В одном исследовании нормализация клинико–лабораторных показателей и улучшение гистологической картины печени отмечались у 5 из 7 больных [10]. Сходные результаты были достигнуты и в другом исследовании: нормализация клинико–лабораторных показателей и гистологическое улучшение наблюдались у 8 из 12 больных [11]. С другой стороны, данные еще одного исследования свидетельствуют о невысокой эффективности микофенолата мофетила: у 5 из 8 больных отмечено лишь улучшение клинико–лабораторных показателей (но неполная их нормализация, как в предыдущих исследованиях). При этом достоверного улучшения гистологической картины печени у этих 5 больных не было [12]. При этом, правда, ни одному из включенных в исследование пациентов не отменяли преднизолон.
Таким образом, требуется дальнейшее изучение клинической эффективности, безопасности и переносимости микофенолата мофетила у больных АИГ. Чрезвычайно интересны в этой связи опубликованные недавно результаты исследования, в котором оценивали сравнительную эффективность такролимуса и микофенолата мофетила у больных АИГ [13]. Это многоцентровое исследование было проведено в Канаде членами Канадской ассоциации по изучению печени (CASL). В исследование включили 16 больных, резистентных к традиционной иммуносупрессивной терапии АИГ (метилпреднизолон + азатиоприн). Пациентов слепым методом рандомизировали на 3 группы:1–я получала монотерапию микофенолата мофетилом, 2–я – монотерапию такролимусом, 3–я – комбинированное лечение такролимусом и микофенолата мофетилом. По результатам оценки клинико–лабораторного и гистологического ответа на лечение микофенолата мофетил значительно превосходил такролимус. В 1–й группе больных эффективность лечения превышала 64 % и достоверно превышала эффективность лечения во 2–й и 3–й группах.
Будесонид (Буденофальк). Глюкокортикоид II поколения, характеризующийся быстрым метаболизмом в печени; метаболиты тоже обладают глюкокортикоидной активностью. Препарат назначали больным с невысокой клинико–лабораторной активностью АИГ, резистентным к традиционной иммуносупрессивной терапии, в дозе 3 мг 3 раза в день [14]. По результатам этого исследования сделан вывод: будесонид можно использовать как замену «традиционных» глюкокортикоидов (метилпреднизолона, преднизолона). Справедливости ради следует отметить, что в настоящее время пока только в Европе проводится исследование, призванное оценить место будесонида в терапии АИГ.
Меркаптопурин. Этот активный метаболит азатиоприна, так же как и сам азатиоприн, подавляет синтез пуринов, но при этом не является полным аналогом азатиоприна. Назначение меркаптопурина в дозе 50 мг/сут с последующим повышением дозы до 1,5 мг/кг/сут обычно приводит к улучшению клинико–лабораторных показателей у больных АИГ, резистентных к предшествующей терапии азатиоприном [15]. Столь значительную разницу в результатах лечения азатиоприном и меркаптопурином связывают с различиями во всасывании и печеночном метаболизме этих препаратов. Меркаптопурин, повышая концентрацию тиогуаниновых нуклеотидов, способствует их накоплению в гемопоэтическом компартменте, что приводит к миелосупрессии. В клиренсе меркаптопурина участвует тиопурин–S–метилтрансфераза [15].
Урсодеоксихолевая кислота (Урсофальк). Этот препарат в дозах 13–15 мг/кг/сут вызывает слабый желчегонный эффект, но в большей степени действует как цитопротектор и иммуномодулятор. В экспериментальных работах была продемонстрирована способность урсодеоксихолевой кислоты подавлять экспрессию антигенов HLA I класса и синтез ИЛ–2, ИЛ–4 и интерферона–гамма . Кроме того, показано, что урсодеоксихолевая кислота ингибирует NO–синтазу и тем самым снижает продукцию активных форм кислорода [16].
В небольшом японском исследовании урсодеоксихолевую кислоту назначали на протяжении 2 лет в дозе 600 мг/сут 8 больным АИГ в виде монотерапии. Такое лечение привело к улучшению клинико–лабораторных и гистологических показателей. Справедливости ради следует отметить, что у всех больных была легкая форма АИГ [17]. Сходные результаты получили и в Северной Америке у больных АИГ, резистентных к глюкокортикоидам [18]. Вообще же роль урсодеоксихолевой кислоты как в монотерапии, так и в комбинированной терапии АИГ до конца не изучена, и еще предстоит провести исследования, призванные ответить на вопрос: кому этот препарат может быть назначен в качестве лекарственного средства первой линии, а кому – только в комплексном лечении?
Существующие и перспективные подходы к фармакотерапии АИГ
Группа экспертов по АИГ Американской гепатологической ассоциации рекомендует следующие варианты фармакотерапии АИГ (табл. 3).
Подходы к повышению эффективности фармакотерапии АИГ достаточно многообразны, и данные экспериментальных исследований внушают в этом смысле определенный оптимизм. Возможные будущие направления терапии АИГ суммированы в табл. 4.
Синтетические пептиды впервые применили в клинике у больных ревматоидным артритом [19]. Изученный механизм действия синтетических пептидов позволяет рассматривать их в качестве кандидатов для терапии АИГ.
Растворимые антигены CD4+ Т–лимфоцитов, применявшиеся у реципиентов костного мозга, также считаются перспективным средством лечения АИГ [20].
Вакцинация T–лимфоцитами – один из возможных путей подавления пролиферации цитотоксических T–лимфоцитов [21].
Терапия малыми дозами иммунодепрессантов, уже апробированная при сахарном диабете типа 1, ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, вирусных гепатитах, показала, что такое лечение стимулирует продукцию противовоспалительных цитокинов, в то время как большие дозы зачастую приводят к обратному эффекту [22].
Малые ингибирующие РНК блокируют репликацию и/или транскрипцию отдельных последовательностей ДНК. Таким образом, подавляется экспрессия генов–мишеней. Уже продемонстрировало мощное ингибирующее воздействие таких препаратов на репликацию вирусов гепатита B и C in vitro. У больных с молниеносным гепатитом было показано ингибирующее воздействие малых ингибирующих РНК на экспрессию Fas–лиганда, что предупреждало апоптоз [23].
Генотерапия направлена на коррекцию синтеза цитокинов и редукцию фиброза. К настоящему времени уже проведены пилотные исследования на животных моделях [24].
