Ежедневно кардиологи, врачи общей практики сталкиваются в своей работе с больными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), состояние которых отягощено сопутствующим психическим неблагополучием – чаще всего депрессивными или тревожно-депрессивными расстройствами. Установлено, что 16-23% из 12,5 млн. американцев с ишемической болезнью сердца (ИБС) страдают так называемой большой депрессией. Если учитывать и легкие депрессивные расстройства, а также дистимию, то это количество будет еще больше [1].
Исследования, проведенные за последние годы в нашей стране, показали, что распространенность депрессивных и тесно связанных с ними тревожных расстройств в России высока как в популяции в целом, так и среди больных ССЗ. По данным недавно завершившегося исследования ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, распространенность клинически значимых депрессивных расстройств в мужской неорганизованной популяции г. Москвы составляет 9% и более, распространенность тревожных расстройств превышает 10% [2]. Депрессией различной степени тяжести страдает каждый третий больной, перенесший инфаркт миокарда (ИМ), операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) и каждый второй больной, перенесший мозговой инсульт [3,4]. При артериальной гипертензии (АГ) частота тревожно-депрессивных расстройств различной степени тяжести (в т.ч. легкой) доходит по некоторым данным до 40% [4]. Английские исследователи [5] установили, что 19% больных АГ страдают паническими атаками – состоянием, которое у нас иногда обозначают терминами вегетативный криз или диэнцефальный пароксизм и которое является наиболее выраженным проявлением вегето-сосудистой дистонии.
Депрессивные расстройства характеризуются очень высоким риском снижения трудоспособности и инвалидизации. Они имеют и большую социальную значимость, поскольку при депрессии страдает не только сам больной, но и его близкие – семья, родные и даже лечащий врач. В англоязычной литературе пациента с тревожно-депрессивной симптоматикой принято характеризовать термином «heart sink patient» – это больной, при виде которого сердце врача «замирает», так как пациент постоянно жалуется, просит о направлении на многочисленные обследования, госпитализации и т.д. Эффективность лечебных мероприятий при этом крайне низка.
Депрессия отягощает и осложняет клиническое течение ССЗ. Частота сердечно-сосудистых катастроф и смертность среди больных, имеющих сочетание ССЗ и депрессии, выше, чем среди пациентов, страдающих одной болезнью – сердечно-сосудистой или психической. Аналогичная взаимосвязь отмечается и при тревожных расстройствах. Так, по данным 7-летнего проспективного исследования [6], независимыми предикторами смертности больных, перенесших ИМ, помимо тяжести ИБС, были депрессия (OR = 1,04), тревога (OR = 1,19) и недостаток социальной поддержки (OR = 3,46). Совокупный анализ результатов целого ряда исследований свидетельствует о том, что уровень смертности у больных, перенесших острые коронарные синдромы и страдающих депрессией, в 3-6 раз выше, чем у пациентов, не имеющих признаков депрессии [3]. В некоторых исследованиях выявлен так называемый дозозависимый эффект: чем тяжелее депрессия, тем выше риск развития опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений и выше показатели смертности. Так, в ходе завершившегося в 2000 г. проспективного исследования с участием около 6000 пожилых американцев (в возрасте 65 лет и старше), было установлено, что риск общей смертности за период 6-летнего наблюдения у лиц с выраженной депрессией был на 60% выше, чем у имевших стертую депрессивную симптоматику [7].
Депрессия повышает и риск мозговых катастроф. Например, 13-летнее исследование The Baltimore Epidemiologic Catchment Area Study, включавшее более 1700 пациентов, показало, что наличие депрессии в 2,6 раза повышает риск развития мозговых инсультов (с учетом и независимо от наличия АГ, ИБС, сахарного диабета и курения) [8]. Аналогичные данные были получены в 10-летнем проспективном исследовании, недавно проведенном в Японии [9].
Необходимо отметить, что депрессия у больных, перенесших острые коронарные синдромы или операции на сердце, – это не преходящее явление, а довольно стойкое состояние, сохраняющееся, по меньшей мере, в течение года после перенесенного ИМ или операции АКШ. Депрессия тесно ассоциирована с плохим комплайнсом (приверженностью) больных к лечению и выполнению врачебных рекомендаций по коррекции факторов риска ССЗ. Для пациентов с депрессией характерна повышенная агрегация тромбоцитов, пониженная активность антисвертывающей системы крови, которые повышают вероятность тромбообразования. Вследствие присущей больным депрессией гиперреактивности симпатической нервной системы и гиперпродукции катехоламинов, а также кортизола, у них понижается вариабельность сердечного ритма, возрастает риск аритмий, нарушается метаболизм липидов. Считается, что эти механизмы вносят вклад в более высокие показатели смертности у больных с депрессией.
Депрессивные и тревожные расстройства часто сочетаются. Частота коморбидности этих состояний достигает 70%. Как правило, симптомы тревоги предшествуют развитию депрессии. В то же время тревожная симптоматика может маскировать депрессию и затруднять ее распознавание. Известно, что в условиях общемедицинской практики распознавание депрессивных и тревожно-депрессивных расстройств остается неудовлетворительным. С учетом негативного влияния депрессии на течение и прогноз соматических заболеваний, в первую очередь ССЗ, своевременная диагностика депрессии и ее последующее лечение приобретают большую значимость.
Гиподиагностика депрессий обусловлена, с одной стороны, недостаточным знанием кардиологов и врачей общей практики принципов ее диагностики, с другой - скептическим отношением некоторых из них к важности выявления психологического неблагополучия у своих пациентов и неверия в возможность его адекватного лечения. Между тем на сегодняшний день в распоряжении клиницистов имеются современные высокоэффективные лекарственные средства для лечения депрессии. Таких препаратов немало, но, с точки зрения безопасности при ССЗ селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые широко используются для лечения депрессий у кардиологических больных в США и европейских странах изучены недостаточно.
СИОЗС тормозят обратное проникновение серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона и не оказывают существенного влияния на другие нейромедиаторы. Свое название СИОЗС получили из-за большей селективности в отношении блокирования обратного захвата серотонина, чем обратного захвата норадреналина (по меньшей мере, в 10 раз). Кроме того, СИОЗС имеют незначительное сродство к альфа1-адренорецепторам, м-холинорецепторам, гистаминовым Н1-рецепторам, что обеспечивает их хорошую переносимость. СИОЗС, в отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА), не обладают способностью к блокированию медленных натриевых каналов, поэтому они безопаснее при передозировке.
Назначение ТЦА кардиологическим больным крайне нежелательно вследствие их негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Известно, что применение амитриптилина и других ТЦА в терапевтических дозах сопровождается рефлекторной тахикардией и ортостатической гипотонией, особенно у пожилых больных, удлинением интервалов PQ, QRS и QT, а также неблагоприятными поведенческими эффектами, такими как сонливость, снижение уровня внимания, ухудшение памяти, затруднение интеллектуальной деятельности, нарушение тонкой координации движений.
В отличие от ТЦА препараты группы СИОЗС имеют благоприятный кардиальный профиль. S. Roose и соавт. [10], изучавшие безопасность СИОЗС у больных ИБС (47% - перенесли ИМ) с сопутствующей депрессией, показали, что 7-недельная терапия флуоксетином в дозе 60 мг/сут не вызывает каких-либо кардиальных осложнений, не влияет на уровень артериального давления (АД), проводимость и желудочковую эктопическую активность. Вместе с тем установлено статистически достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 5 уд/мин.
Особенно отчетливо достоинства СИОЗС при назначении больным кардиальной патологией проявляются при их сопоставлении с ТЦА. Проспективное рандомизированное контролируемое 6-недельное сравнительное исследование пароксетина (в суточной дозе до 40 мг) и нортриптилина (аналог амитриптилина) у больных ИБС с депрессией, перенесших ИМ не ранее, чем за 3 месяца до включения в исследование, наглядно показало преимущества СИОЗС [11]. Терапия пароксетином не сопровождалась статистически значимыми изменениями уровня АД, ЧСС, нарушениями сердечного ритма и проводимости. По причине кардиальных осложнений из исследования досрочно выбыл только 1 больной из группы пароксетина и 7 пациентов из группы нортриптилина (всего в исследовании участвовал 81 больной). На фоне нортриптилина было отмечено увеличение средней ЧСС на 11% (с 75 до 83 уд/мин), наблюдалось также статистически значимое повышение числа случаев ортостатической гипотонии и нарушений процесса реполяризации миокарда по данным ЭКГ. При этом препараты были одинаково эффективны в отношении купирования депрессивных нарушений у больных ИБС.
В 2002 г. были опубликованы окончательные результаты исследования SADHART (Sertraline Antidepressant Heart Attack Trial), проведенного в 40 медицинских центрах и клиниках США, Канады и Австралии за период с 1997 по 2001 гг. В исследование были включены 369 больных с большой депрессией (средний балл по шкале Гамильтона – 19,6), 74% из которых перенесли ИМ и 26% - нестабильную стенокардию. Целью SADHART было изучение эффективности и безопасности сертралина, а также влияния этого препарата на кардиальный профиль и показатели смертности у больных ИБС с клинически выраженной депрессией. Исследование было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым. 24-недельная терапия сертралином в дозе 50-200 мг/сут не оказала существенного влияния на уровень АД, ЧСС, проводимость миокарда и сократимость (фракцию выброса) левого желудочка. Однако в исследовании не обнаружено значимого влияния терапии сертралином на показатели смертности.
Хотя все СИОЗС имеют сходный механизм действия, отдельные препараты этой группы различаются по химической структуре, а также по степени связывания с несеротониновыми рецепторами ЦНС, т.е. по степени селективности. Наибольшей селективностью в группе СИОЗС обладает циталопрам, что обеспечивает его хорошую переносимость и безопасность у наиболее уязвимых групп больных (пожилые пациенты, больные ССЗ с органическими поражениями нервной системы).
Циталопрам характеризуется минимальным, по сравнению с другими антидепрессантами, риском взаимодействий с другими препаратами. Большинство лекарственных средств выводится из организма в ходе оксидантного метаболизма, катализируемого системой изоферментов печени – цитохромов (ЦТХ) Р-450. Взаимодействие с системой ЦТХ одного лекарственного препарата может воздействовать на фармакокинетику и фармакодинамику другого (или других), принимаемого единовременно. Как свидетельствуют исследования, циталопрам обладает незначительной способностью к взаимодействию с ЦТХ печени и не оказывает значимого влияния на концентрацию в плазме крови и действие других лекарственных средств [13]. В этой связи циталопрам хорошо комбинируется с препаратами, которые регулярно принимают больные ССЗ – бета-адреноблокаторами, нитратами, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, диуретиками, препаратами дигиталиса.
Нами проведено исследование [14] клинической эффективности циталопрама (Ципрамил) и безопасности его применения у больных ИБС через 3-6 месяцев после перенесенного ИМ. 42-дневный курс лечения Ципрамилом в суточной дозе 20 мг (1 таблетка 1 раз в день, вечером) обеспечил значительный антидепрессивный эффект (снижение суммарного балла по опроснику депрессии Бека на 50% и более от исходного уровня) у 89% пациентов. Больные отмечали улучшение настроения, нормализацию сна (облегчение засыпания, увеличение продолжительности сна, исчезновение чувства невыспанности), улучшение аппетита, уменьшение чувства беспокойства, страха за сердце, раздражительности. Препарат оказывал некоторый стимулирующий эффект: уменьшалась утомляемость, возрастала двигательная активность, работоспособность. Помимо улучшения психологического статуса, отмечалась редукция соматических жалоб, в т.ч. на боли и неприятные ощущения в области сердца, перебои в работе сердца, чувство похолодания и онемения конечностей. На фоне лечения наблюдалась положительная динамика показателей качества жизни больных (увеличение суммарного показателя качества жизни к концу курса лечения на 28,4%; p <0,001). Кардиальный профиль Ципрамила у больных ИБС, перенесших ИМ, был благоприятным. Препарат не влиял на уровень АД, ЧСС, не оказывал аритмогенного и проишемического эффектов (по данным суточного мониторирования ЭКГ). Переносимость Ципрамила у 74% больных была отличной, у 21% – хорошей. Сходные данные относительно благоприятного кардиального профиля и хорошей переносимости циталопрама были получены в ходе мета-анализа нескольких исследований с участием 1400 пациентов, 30% из которых были лицами пожилого возраста [15].
Для лечения депрессий легкой степени тяжести у кардиологических больных рекомендуются следующие дозы СИОЗС: циталопрам – 20 мг/сут, сертралин – 50 мг/сут, флуоксетин – 20 мг/сут, флувоксамин - 50 мг/сут, пароксетин – 20 мг/сут. Эти дозы являются начальными и одновременно оптимальными терапевтическими при депрессиях легкой и средней тяжести, т.е. кардиологу или врачу общей практики при назначении СИОЗС в большинстве случаев не требуется проводить титрацию дозы. Важно учитывать некоторую отсроченность клинического эффекта большинства антидепрессантов: выраженный антидепрессивный эффект СИОЗС отмечается к концу первых двух недель терапии. Желательно проинформировать об этом больного с тем, чтобы он не ожидал немедленного положительного эффекта от приема антидепрессанта. В случае недостаточной эффективности указанные выше дозы могут быть увеличены.
Некоторые препараты группы СИОЗС (циталопрам, пароксетин) обладают не только антидепрессивным, но и противотревожным (анксиолитическим) действием, в связи с чем они эффективны у больных со смешанными тревожно-депрессивными расстройствами, а также при наличии у больных депрессией сопутствующей тревожной симптоматики, панических атак, фобических синдромов. СИОЗС могут оказывать мягкое активирующее действие (например, циталопрам, флуоксетин).
Побочные эффекты СИОЗС минимальны, особенно при назначении препаратов в рекомендованных дозах. При применении СИОЗС описаны нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (сухость во рту, тошнота, диарея), а также сонливость, головные боли, головокружение, тремор, потливость. Эти побочные эффекты отмечаются редко, как правило, в первые 2 недели лечения и редуцируются самостоятельно. В большинстве случаев отмены препарата не требуется.
К преимуществам СИОЗС можно отнести удобный режим дозирования. При депрессивных расстройствах легкой и умеренной степени тяжести, как правило, рекомендуется однократный прием антидепрессанта (1 таблетка 1 раз в сутки).
При лечении депрессий у больных ССЗ целесообразно придерживаться следующих основных принципов:
- отдавать предпочтение антидепрессантам нового поколения с благоприятным кардиальным профилем (например, препаратам группы СИОЗС);
- не превышать рекомендуемые дозы антидепрессантов;
- учитывать некоторую отсроченность клинического эффекта большинства антидепрессантов;
- соблюдать определенную длительность курсового приема – не менее 1,5 месяцев.
При выраженных депрессивных расстройствах длительность лечения может быть увеличена до 4-6 месяцев и более, в зависимости от состояния пациента. Для антидепрессантов нового поколения привыкание, а также синдром отмены не характерны. Эта особенность действия позволяет проводить отмену антидепрессанта одномоментно, без предварительного снижения дозы, даже после длительного (несколько месяцев) курса лечения.
