Введение
По мере развития медицины наследственные болезни приобретают все больший удельный вес в структуре заболеваемости и широкое распространение в популяции. Известно, что мультифакториальные заболевания являются результатом взаимодействия наследственных факторов и неблагоприятных условий внешней среды, относительная роль которых различна в каждом конкретном случае. Этиопатогенетическую основу мультифакториальных заболеваний составляют функционально ослабленные варианты определенных генов (генов «предрасположенности»), повреждающий эффект которых реализуется на фоне действия неблагоприятных факторов внешней среды. Группа мультифакториальных заболеваний обладает важными характерными отличиями: высокой частотой распространения в общей популяции; значительной вариабельностью возрастных проявлений основных клинических симптомов; более ранним началом с некоторым утяжелением клинических проявлений в нисходящих поколениях семейных случаев; существованием четких половых различий в популяционной частоте отдельных типичных клинических форм данного заболевания [3]. Совокупность указанных факторов лежит в основе клинического полиморфизма мультифакториальных заболеваний, который, во-первых, определяется наличием многообразных стертых и субклинических вариантов, образующих непрерывный переход от выраженных форм болезни до нормы; а во-вторых, основан на множественных переходных вариантах патологии между типичными манифестными формами заболевания [2]. В качестве примера таких болезней рассмотрим целиакию.
Определение
Согласно генетической классификации, целиакию относят к болезням с наследственной предрасположенностью и она представляет собой хроническое мультифакториальное заболевание, при котором реализация генетической конституции индивида происходит под воздействием комплекса факторов среды с формированием мутантного фенотипа болезни [3, 8]. Целиакия – хроническое полисиндромное, аутоиммунное, генетически детерминированное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью глютена со структурно-функциональными изменениями слизистой оболочки тонкой кишки, нарушением процессов мембранного пищеварения и всасывания питательных веществ у генетически предрасположенных лиц [5, 6, 15, 17].
Классификация и клиническая характеристика
Клиническая картина целиакии весьма разнообразна. Вариабельность клинического течения заболевания у больных, имеющих одинаковые HLA-гетеродимеры, позволяет предполагать влияние на клиническую картину других генетических факторов, отличных от DQ2и DQ8. Несмотря на разнообразные классификации целиакии, в настоящее время практически отсутствует классификация, адаптированная к практике. Известная классификация, выделяющая 5 клинических форм, не предусматривает все клинические особенности заболевания, характеризуя целиакию с точки зрения морфологической структуры изменений слизистой оболочки тонкой кишки. Разнообразие клинических проявлений привело к попыткам систематизировать клиническую симптоматику целиакии. В основу рабочей клинической классификации последней положены ее манифестные формы с учетом клинического полиморфизма. Для понимания клинических проявлений болезни и выбора тактики лечения больных предложены следующие клинические формы: с преобладанием диареи, с преобладанием констипации, атипичная (внекишечная), бессимптомная [4].
К кишечным, или интестинальным, проявлениям относят жалобы, обусловленные нарушениями стула и переваривания питательных веществ.
Синдром диареи. Клиническая картина заболевания характеризуется диареей с полифекалией и стеатореей, развитием синдрома нарушенного всасывания различной степени тяжести. Систематические поносы являются одним из наиболее постоянных симптомов заболевания. Следует отметить, что даже при небольшой частоте дефекаций имеет место значительная полифекалия. Частыми симптомами являются дискомфорт, вздутие живота, нарастающее в вечерние часы, диспепсические явления в виде нарушения аппетита, тошноты и даже рвоты. Выраженные боли в животе не характерны, однако могут наблюдаться тупые боли разлитого характера во всех отделах живота, связанные с вздутием [8, 13, 17].
Синдром констипации. В нетипичных случаях наблюдаются стойкие запоры, которые служат основанием ошибочного диагноза синдрома раздраженного кишечника, чаще у взрослых. Запоры сопровождаются интермиттирующими болями в животе, метеоризмом, урчанием, чувством неполного опорожнения кишечника [4].
Синдром динамической кишечной непроходимости. Приступы протекают с яркой клиникой механической непроходимости. Причиной кишечной непроходимости служат нарушения моторики кишечника. Они обусловлены атонией гладкой мускулатуры кишечника вследствие нарушения минерального обмена (дефицит калия в организме) и снижения активности гастроинтестинальных гормонов.
Нарушение процессов пищеварения при целиакии сопровождается изменениями функционального состояния и других органов пищеварительного тракта. Достаточно частыми клиническими симптомами могут быть парадонтит, гингивит, стоматит. У подавляющего большинства больных наблюдается патология гепатогастродуоденального комплекса на фоне повышенной секреторной функции желудка и инфицированности Нelicobacter рylori. К основным нозологическим формам гепатогастродуоденальной патологии относят хронический дуоденит, хронический гастрит, функциональные заболевания желудка, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, дисфункциональные расстройства желчного пузыря и желчевыводящих путей. Изменения со стороны печени наблюдаются в виде жировой дистрофии: умеренная гепатомегалия без выраженных отклонений в биохимических пробах печени, синдром гипербилирубиемии. Изменения поджелудочной железы проявляются внешнесекреторной недостаточностью, выражающейся как снижением концентрации панкреатических ферментов, так и замедлением их высвобождения [14].
Заболевание чрезвычайно полиморфно, затрагивает различные органы и системы, может проявляться только внекишечными расстройствами. К последним относят клинические симптомы, обусловленные нарушением процессов всасывания питательных веществ, поражением органов и систем вне пищеварительного аппарата.
Важное значение имеет нарушение витаминного обмена. При тяжелом течении мальабсорбции происходит нарушение всех его видов, хотя клинически выраженные признаки полигиповитаминоза проявляются поздно. Ранние проявления гиповитаминоза обусловлены дефицитом витаминов группы В (глоссит, стоматит, гингивит). Значительно страдает всасывание жирорастворимых витаминов – А, D, Е и К (нарушение трофики в виде сухости и шелушения кожи, снижение тургора) [5, 12, 23, 25].
Геморрагический синдром проявляется в виде кровотечений (гематурия, метроррагия) и множественных подкожных кровоизлияний, часто наблюдается гингивит – десны рыхлые, легко кровоточат. Выявляется среди 5 % больных целиакией и является следствием значительного дефицита витаминов С, Р и К [11].
Изолированная железодефицитная анемия впервые развивается у большинства пациентов в детском возрасте, у остальных – в различные периоды жизни, часто выявляется во время беременности. Как правило, анемия рефрактерна к терапии препаратами железа. В ряде случаев она возникает раньше других проявлений нарушения абсорбции или даже является единственным симптомом [25].
Заболевание может сопровождаться нарушениями со стороны эндокринной системы: более чем у половины больных целиакией имеет место патология щитовидной железы, проявляющаяся аутоиммунным тиреоидитом; у женщин наблюдается нарушение менструального цикла с развитием вторичной гипо- или аменореи – часто на фоне дефицита массы тела. Репродуктивные расстройства, такие как бесплодие, спонтанные аборты, хроническая невынашиваемость беременности у женщин и бесплодие у мужчин, могут быть следствием эндокринных нарушений [7, 9, 10].
К числу поражений кожи относятся герпетиформный и буллезный дерматит, псориаз, атопический нейродермит, алопеция. Они характеризуются хроническим рецидивирующим течением, полиморфностью, герпетиформностью и симметричностью высыпаний, сопровождаются интенсивным зудом, ознобом, жжением и парастезиями. Локализациями полиморфной сыпи являются локти, разгибательные поверхности предплечий, бедер, ягодицы, спина. Не поражается кожа ладоней и подошв [12].
Расстройство костного метаболизма развивается на фоне синдрома мальабсорбции и нарушения метаболизма витамина D. Изменения характеризуются остеопенией, остеопорозом и остеомаляцией (недостаточность минерализации костного матрикса). Нарушения обмена коллагена и других белков костной ткани обычно объединяют в группу скелетных дисплазий. Нарушения костного метаболизма часто проявляются болевым синдромом, деформацией и спонтанными переломами костей, дефектами зубной эмали, в связи с чем многие больные обращаются к ревматологам и ортопедам [26, 27].
Проявления белковой недостаточности при целиакии: потеря массы тела, гипопротеинемия, гипопротеинемические отеки, локализующиеся чаще всего в области голеней и стоп. В тяжелых случаях обнаруживается асцит [5, 21].
Аллергические проявления включают непереносимость некоторых пищевых продуктов, респираторную аллергию, бронхиальную астму [23].
К числу неврологических симптомов относятся нарушение общего состояния организма, слабость, снижение работоспособности вплоть до стойкой ее утраты, раздражительность, агрессивность, мышечная слабость, парестезии, невропатии, низкая социальная адаптация [29].
Бессимптомная форма заболевания длительно протекает субклинически. При тщательном знакомстве с анамнезом можно выявить отставание в физическом развитии в детском возрасте, снижение уровня гемоглобина, аллергические эпизоды или незначительные признаки гиповитаминоза. Единственными проявлениями болезни в этих случаях могут быть внекишечные манифестации генетического и аутоиммунного генеза: бесплодие, остеопения, афтозный стоматит, аллергия. Подтверждением диагноза служит положительный результат генетического исследования.
К ассоциированным с целиакией заболеваниям относят герпетиформный дерматит, болезни щитовидной железы, системную красную волчанку, инсулинозависимый диабет, хронические болезни печени, включая аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания сосудов (васкулиты), ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аллергические заболевания, IgA-дефицит, нефропатию [9, 12, 23–25, 28].
Вопросы этиологии и патогенеза
Многочисленные исследования были направлены на изучение патогенеза целиакии, механизмы которого связаны с доказанными экзогенными факторами – глиадином и внешними факторами риска. Отмечается четкая ассоциация заболевания с HLA-комплексом, молекулы которого представляют собой центральные элементы иммунного ответа, опосредованного Т-клетками. Многие исследователи придерживаются мнения, будто пептиды глютена, накапливаясь в результате неполного дезамидирования, оказывают непосредственное токсическое воздействие на эпителий ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки. Токсичность связана с двумя основными последовательностями, содержащимися в белках злаков и состоящими из четырех аминокислот: Про-Сер-Гли-Гли и Гли-Гли-Гли-Про. Обладая иммуногенностью, дипептиды нерасщепленного глютена проникают в собственную пластинку слизистой оболочки кишки, связываются со специфическими рецепторами энтероцитов, межэпителиальными лимфоцитами и лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки, стимулируют антигенпрезентирующие клетки, Т-лимфоциты с последующим высвобождением интерлейкина-15 и активацией воспалительной реакции клеточного и гуморального иммунитета с модификацией структуры слизистой оболочки [1, 17].
В настоящее время предметом пристального внимания стало изучение роли генетических факторов, внешней среды и иммунных механизмов в генезе целиакии. Изучение генетических основ предрасположенности к целиакии в последние годы связано с HLA-системой человека и ее ролью в поддержании иммунологического гомеостаза организма [3, 18, 22]. Гены, ответственные за непереносимость глютена, локализованы на 5-й и 11-й хромосомах. Один из генов контролирует иммунную реакцию Т-клеток, другой кодирует аминокислотную последовательность тяжелых цепей иммуноглобулинов и регулирует иммунный ответ при воздействии глиадина на слизистую оболочку [5, 22]. Целиакия представляет собой модель заболевания с генетической гетерогенностью и различными модификациями иммунологической реактивности как возможными вариантами иммунного ответа на глютен [15, 22].
Диагностика
Диагностика целиакии представляет определенные трудности, причиной которых служат системность поражения, полисиндромность проявлений, редкая встречаемость классических случаев заболевания, отсутствие специфических и чувствительных серологических тестов, которые используются для широкого скринингового исследования. Срок от начала заболевания до постановки диагноза составляет от нескольких месяцев до многих лет. Большинству пациентов точный диагноз ставится через несколько лет. Алгоритм обязательной диагностики включает тщательное изучение анамнестических и клинических данных с учетом полисиндромного подхода (кишечные и внекишечные проявления); генетическое исследование крови: HLA-типирование (наличие аллелей DQ2 и DQ8); изучение показателей крови с определением уровней антиглиадиновых антител, антител к трансглютаминазе, эндомизию, ретикулину; копрологическое исследование; исследование микробиоценоза (полимеразная цепная реакция); фиброгастродуоденоскопия с биопсией проксимальных отделов тонкой кишки; исследование гистоморфологических и морфометрических показателей биоптата слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, степени инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами до и после назначения аглютеновой диеты; ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы [16].
Лечение
Целенаправленное обследование больных позволяет выбирать адекватные способы коррекции в соответствии c выявленным заболеванием, сочетанной патологией органов пищеварения и с учетом установленной формы целиакии.
Этиотропной терапии для лечения целиакии не существует, т.к. причиной развития заболевания является полная или частичная несостоятельность дипептидаз, расщепляющих белковые компоненты злаковых. Эффективной может быть патогенетическая терапия, направленная на патогенетические звенья заболевания и заключающаяся в строгом пожизненном соблюдении безглютеновой диеты – исключении из рациона продуктов, содержащих злаковые культуры [4–6, 13]. Клиническое улучшение наступает через 4 недели. Через 6 месяцев после назначения безглютеновой диеты у большинства пациентов происходит восстановление ультраструктуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и уменьшение лимфоплазмоцитарной инфильтрации. Однако полная ремиссия заболевания в условиях приверженности безглютеновой диете достигается на фоне применения симптоматической терапии.
Симптоматическая терапия, направленная на устранение или уменьшение отдельных проявлений целиакии, включает следующие группы препаратов: ингибиторы протонной помпы (пантопразол, рабепразол, омепразол), антибиотики (полусинтетические пенициллины), препараты противомикробного действия ( метранидазол, нифурател), прокинетики (итоприд, тримебутин), препараты про- и пребиотического действия (Бактистатин, Нормофлорин, Флоролакт и т.д.), ферментные препараты (Креон, Мезим форте 10000), адсорбенты (лигнин, висмута нитрат), цитопротекторы (висмута трикалия дицитрат), слабительные препараты (лактулоза, флоролакт), холеретические и холекинетические препараты (гимекромон, урсодеоксихолевая кислота, хофитол), спазмолитические средства (мебеверин, дротаверин, симетикон).
Заместительная терапия при целиакии является важным и необходимым компонентом лечения, направленным на регуляцию функций ЦНС, эндокринной системы, ферментативных процессов и функционирования иммунной системы, способствует восполнению дефицита естественных метаболитов организма: витаминов (водорастворимых – группы В, С, фолиевой кислоты; жирорастворимых – Е, D, А), макро- и микроэлементов (калия, кальция, фосфора, железа, магния, йода, селена, хрома, цинка).
Таким образом, аглютеновая диета, являясь патогенетической, не отвечает основным современным физиологическим требованиям, которые базируются на концепции сбалансированного и адекватного питания. Рассматривая потребление пищи как способ поддержания постоянного молекулярного состава организма, аглютеновая диета, исключающая из рациона злаковые компоненты, приводит к дефициту микроэлементного состава и витаминов с развитием соответствующей симптоматики [19]. С точки зрения принципов сбалансированного питания важнейшее значение придается соотношению между основными пищевыми веществами – белками, жирами и углеводами. Особое внимание уделяется сбалансированности пищевых веществ, не синтезируемых в организме, к которым относят аминокислоты, полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, макро- и микроэлементы, балластные вещества. Соблюдение длительной аглютеновой диеты приводит к дефициту суточного потребления пищевых волокон, что негативно влияет на моторику пищеварительного тракта и жизнедеятельность микрофлоры [20].
Представление о болезни как об отклонении от нормального ферментного и метаболического статуса организма позволяет определять роль сбалансированного питания как фактора регуляции обмена веществ с учетом клинико-патогенетических особенностей, а главным критерием в определении показаний к дифференцированному назначению диетотерапии является правильно поставленный диагноз. Соблюдение диетических рекомендаций больными целиакией оказывает положительный эффект и повышает эффективность медикаментозного лечения [4–6, 15, 17].
Разработка и внедрение новых высокотехнологичных методов анализа генома человека, в т.ч. с использованием микрочип-технологий, составляют методическую основу нового научно-практического направления – предиктивной (предсказательной) медицины, которая занимается изучением наследственной предрасположенности и раскрывает возможность использования персонифицированного подхода к лечению заболеваний с наследственной предрасположенностью.
