Грибковые инфекции ногтей были предметом широких исследований на протяжении всего XX века, особенно второй его половины. В последние годы были проведены масштабные исследования эпидемиологии, этиологии, клинических особенностей заболевания и эффективности его терапии. Тем не менее, проблема онихомикозов и сегодня остается весьма актуальной. Несмотря на наличие современных средств диагностики, нескольких десятков противогрибковых средств, распространенность заболевания остается повсеместной, а лечение далеко не всегда оказывается эффективным и предохраняет от рецидивов. В настоящей работе обобщены данные собственных и зарубежных исследований, результаты которых сформировали современные взгляды на проблему онихомикозов, а также определили рациональные подходы к терапии и профилактике заболевания.
Эпидемиология. По данным западноевропейских эпидемиологических исследований 1980-90 гг., распространенность онихомикозов среди всего населения составляет не более 3-7 % [8]. Однако традиционно принято считать, что реально заболевание поражает не менее 10-20 %. Наибольший вклад в изучение современной эпидемиологии онихомикозов внесло общеевропейское исследование "Ахиллес", проводившееся в 1997-98 гг., в ходе которого было обследовано более 19 тыс. человек. Согласно данным этого исследования, распространенность онихомикоза по показателям общей обращаемости к врачу составила 22 %, а к дерматологу - 30 %.
Онихомикозы поражают преимущественно лиц среднего и пожилого возраста. Распространенность онихомикозов возрастает с 3 % у детей и подростков до 45 % у пожилых лиц. При анализе российского сегмента этого исследования нами было установлено, что средний возраст больных составлял 47 лет (в остальных европейских странах - около 44), а доля пациентов старше 65 лет - 29,9 % (в Европе - 18 %), что свидетельствует о наличии отечественных эпидемиологических особенностей онихомикоза.
Основными предрасполагающими к онихомикозу факторами, по данным проекта "Ахиллес", являются периферические ангиопатии (21 %), ожирение (17 %) и различные деформации стопы (15 %). Четвертым (8 %) по значимости фактором оказался сахарный диабет, при котором распространенность заболевания возрастает в 3 раза [13].
Поражение ногтей при онихомикозе, как правило, является вторичным по отношению к инфицированию кожи, окружающей ноготь. Можно выделить два основных источника заражения - семейный, при заражении от одного пораженного микозом стоп или онихомикозом члена семьи другого, и общественный, при заражении в местах общего пользования (бассейны, спортивные залы, сауны и др.). Со вторым источником связана высокая распространенность онихомикоза у шахтеров, металлургов, спортсменов, военнослужащих.
Этиология. Известны 3 группы возбудителей онихомикозов: дерматофиты, дрожжевые грибы рода Candida и плесневые грибы-недерматофиты. Дерматофиты считаются главными возбудителями онихомикоза. На их долю приходится от 60 % до 90 % случаев этого заболевания. В анализе, проведенном нами в 1994-96 гг. по материалам микробиологической лаборатории ЦКБ, совокупная встречаемость дерматофитного онихомикоза составила около 87,5 % [10]. В исследовании "Ахиллес", где были задействованы лучшие из современных методик выделения возбудителей и крупные референтные лаборатории, встречаемость строго дерматофитной этиологии соответствовала 74 % при наличии 5 % так называемой "смешанной" этиологии. Главным дерматофитом-возбудителем онихомикоза считается Trichophyton rubrum. На втором месте - Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale. По нашим данным, соотношение этих возбудителей в России составляет 10:1 (в проекте "Ахиллес" - приблизительно 4:1). Это имеет важное эпидемиологическое значение, поскольку именно руброфития кожи и ногтей характеризуется семейной передачей инфекции, длительным течением, вовлечением и распространенным поражением многих ногтей и окружающей кожи, устойчивостью к терапии.
Доля недерматофитных возбудителей онихомикоза в нашем первом исследовании составила 12,3 % (9,6 % плесневых грибов и 2,7 % Candida spp.). В исследовании "Ахиллес" доля плесневых грибов в этиологии составила 11 %, а плесневых - 10 %. Анализируя российский сегмент проекта, мы установили, что в нем доля плесневых грибов существенно превышала таковую дрожжевых: 21 % и 2 % соответственно. Мы связываем это с возрастными особенностями российских пациентов. Среди плесневых грибов наиболее важными являются Aspergillus spp. (5-11 %), в т.ч. редкие виды аспергилл и впервые описанные нами A. ustus [6]. Несколько реже встречается вид Scopulariopsis brevicaulis, еще реже - Scytalidium spp. Среди прочих плесневых грибов преобладают разные представители Dematiaceae, а также Fusarium и Acremonium spp [3].
Патогенез. Патогенез онихомикоза определяется, с одной стороны, особенностями анатомического строения и физиологии органа ногтя и составляющих его тканей, а с другой - особенностями гриба-возбудителя. Недооценка значения любого из этих факторов до недавнего времени приводила к ошибочным выводам в отношении подходов к лечению больных онихомикозами.
Внедрению грибов в область ногтя предшествует повреждение или разрушение ограничивающих ее структур. Поэтому наиболее частым фактором, предрасполагающим к развитию онихомикоза, является травма ногтя и окружающих его образований. Чаще всего к онихомикозу ведет не одномоментное сильное повреждение, а многочисленные последовательные микротравмы, например, при ношении тесной обуви, деформации стопы, синдроме диабетической стопы. Окклюзия и мацерация окружающей ноготь кожи также приводят к воспалению и повреждению естественных границ ногтя.
Наиболее частый сценарий развития онихомикозов - проникновение гриба под ногтевую пластинку из-под ее свободного края. Так развивается наиболее распространенная дистальная форма онихомикоза, обусловленная T. rubrum. Возбудитель продвигается в ногтевой пластинке и на ее стыке с ногтевым ложем в направлении корня ногтя, опережая скорость линейного роста ногтей с обратно направленным вектором. В противном случае, по мере отрастания ногтевой пластинки массы гриба смещались бы к свободному концу и удалялись. По нашему мнению, именно более быстрым отрастанием ногтей, объясняется малая распространенность онихомикозов в детском возрасте. Напротив, медленное отрастание ногтей после 60-70 лет обусловливает высокую заболеваемость онихомикозом в данной возрастной группе и трудности его лечения [5, 8].
Развитие онихомикоза на фоне уже существующих повреждений ногтя и при медленном его отрастании предопределяет возможность инфекции, обусловленной самыми разными возбудителями, даже со слабо выраженными патогенными свойствами. Долгое время дерматологи отрицали саму возможность онихомикоза, вызванного недерматофитами. Утверждалось, что только дерматофиты (особенно T. mentagrophytes) способны продвигаться в ткани ногтя, разрушая слои кератина с помощью ферментов-кератиназ. Однако впоследствии аналогичные ферменты были описаны у Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis и разных видов Candida. Для ряда плесневых грибов способность разрушать вещество ногтя была доказана экспериментально [3].
Клинические проявления. Разные клинические формы, отдельные симптомы и различия в степени их тяжести могут наблюдаться при онихомикозе практически любой этиологии. Тем не менее, выделяют определенные сочетания симптомов, характеризующие дерматофитный, кандидный или плесневой онихомикоз. Отечественные исследователи всегда описывали разные клинические формы и симптомы онихомикоза отдельно для каждой группы инфекций, вызываемых каким-то одним или несколькими возбудителями (трихофития ногтей, эпидермофития ногтей, руброфития ногтей и т. д.). Однако повсеместное изменение этиологической структуры онихомикозов и распространение недерматофитных инфекций с аналогичными проявлениями уже не позволяет ассоциировать какие-либо клинические формы заболевания с определенной этиологией.
В целом, наиболее рациональной на сегодня можно считать классификацию онихомикозов N. Zaias [13], выделившего поверхностную, дистально-латеральную подногтевую и проксимальную подногтевую формы. Их названия отражают глубину расположения возбудителя: на поверхности ногтевой пластинки или под ней, и место внедрения: сверху, со свободного или боковых краев ногтевой пластинки, или из-под проксимального валика ногтя. Эти формы отражают особенности патогенеза заболевания, определяют его прогноз и поэтому влияют на подход к терапии.
Наиболее характерные проявления дистальной формы - это онихолизис, т. е. видимая утрата прозрачности ногтевой пластинки из-за ее нарушенной связи с ложем, и подногтевой гиперкератоз - реактивное утолщение ногтевого ложа. Выраженный гиперкератоз традиционно описывался отечественными дерматологами как "гипертрофическая" форма онихомикоза.
Диагностика. Основой лабораторной диагностики онихомикозов в России остается исследование под микроскопом патологического материала, предварительно обработанного раствором щелочи (10-20 % раствор КОН). Выделение культуры гриба как стандартный метод диагностики недоступен большинству лабораторий и почти нигде не проводится. Однако, даже при постоянном использовании посевов, процент положительных культур относительно невысок. По данным нашего исследования [10], выделить культуру возбудителя удавалось не более чем в 36 % случаев. С внедрением более совершенных методик сбора материала и культивирования этот показатель повышается до 50-60 %. Даже в этом "идеальном" случае от трети до половины этиологии онихомикоза остается скрытой от врача [3]. Это создает проблему при применении противогрибковых средств с ограниченным спектром действия.
Подходы к терапии. Для выбора правильного подхода к лечению онихомикоза врачу приходится брать в расчет сразу несколько факторов и, прежде всего, форму заболевания. Например, при поверхностной форме онихомикоза достаточно проведения местной терапии, которая неэффективна при проксимальном подногтевом онихомикозе. Дополнительные факторы обусловливают стратегию лечения при дистальной форме онихомикоза. Так, при поражении, захватывающем лишь часть ногтя у свободного края, можно ограничиться местной терапией, тогда как при распространенном поражении не обойтись без системной терапии. При выраженном гиперкератозе проведение одной системной терапии недостаточно, и ее следует сочетать с местной (комбинированная терапия). Объем лечения зависит и от того, где поражены ногти - при вовлечении ногтей на стопах потребуется наиболее длительная схема терапии [8, 9]. Особенность онихомикоза в России - большая доля пожилых пациентов - заставляет учитывать и возрастной фактор. У пожилых лиц скорость роста ногтей снижена в среднем на 25 % по сравнению с молодыми. На фоне патологии сосудов и трофических нарушений замедление роста может быть еще более выраженным. Важность учета скорости отрастания ногтя перед началом лечения обусловлена тем, что современные противогрибковые средства в терапевтических дозах не способны к радикальной элиминации возбудителя при онихомикозе. Механизм их действия при этом заболевании сводится к подавлению роста гриба на время роста ногтевой пластинки. Иными словами, пока действует противогрибковый препарат, рост ногтевой пластинки опережает встречный (приостановленный) рост гриба, смещая его кнаружи [4, 5]. Однако, если ногти растут медленно, то для достижения такого эффекта требуется большая сила воздействия, определяемая концентрацией и дозой препарата.
Для определения схемы и продолжительности системной терапии нами разработан индекс КИОТОС [2]. Индекс представляет собой универсальный инструмент для принятия терапевтических решений при онихомикозе. В соответствии с КИОТОС подход к терапии (местная, системная или комбинированная, необходимость удаления ногтевой пластинки) выбирается на основании комплекса клинических факторов, оказывающих наибольшее влияние на эффективность лечения. К ним отнесены: клиническая форма онихомикоза, распространенность поражения и выраженность подногтевого гиперкератоза. Степени изменения этих показателей соответствуют деления трехбалльной шкалы, а конечное значение клинического показателя КИ рассчитывается по специальной формуле.
При показателях, требующих системной терапии (КИ более 3), дополнительно рассчитывается ростовой показатель (РИ), учитывающий основные факторы, определяющие скорость отрастания ногтевой пластинки. К ним отнесены локализация поражения и возраст пациента. Эти показатели также оцениваются по трехбалльной шкале, а конечное значение РИ рассчитывается по формуле.
Единое значение КИОТОС, являющееся произведением показателей КИ и РИ, указывает на необходимую продолжительность системной терапии. В целом, основные схемы системной терапии наиболее применимы при значениях КИОТОС выше 10, чему соответствует распространенное поражение или локализация процесса на медленно растущих ногтях. При КИОТОС от 16 и выше необходимы увеличение продолжительности лечения или комбинированная терапия. При этом на основе КИОТОС возможна последовательная комбинированная терапия, в рамках которой местные антимикотики назначаются не одновременно, а после стандартного курса системной терапии, когда КИОТОС снижается до значений, соответствующих местной терапии. Для более удобного расчета КИОТОС практикующими врачами нами разработаны особая линейка и программное обеспечение - калькулятор "КИОТОС". Индекс является также удобным средством для проведения клинических исследований при онихомикозе, поскольку на его основе возможно формирование сопоставимых групп сравнения. Это было подтверждено в проведенных нами ретроспективном и проспективном исследованиях [11, 12].
Тактика лечения и выбор препарата. Выбрав подход к терапии, врачу остается предложить своему пациенту препарат для осуществления намеченной программы лечения. Современный выбор средств лечения онихомикоза достаточно широк - 5 системных и не менее 10 местных противогрибковых препаратов. Однако далеко не все из них являются приемлемыми при большинстве клинико-этиологических вариантов онихомикоза. Больше всего вопросов возникает при выборе средства для системной терапии.
Старые системные препараты, давно используемые в лечении грибковых инфекций, гризеофульвин и кетоконазол существенно уступают по эффективности любому из трех современных средств - Орунгалу (итраконазол), Дифлюкану (флуконазол) и Ламизилу (тербинафин). Относительная дешевизна старых препаратов перестает быть их преимуществом, если учесть низкую эффективность монотерапии, высокую вероятность рецидива и развитие побочных эффектов при длительном применении, необходимом для излечения.
Основными противогрибковыми препаратами-конкурентами при онихомикозе считаются Орунгал и Ламизил [1]. Многие исследования, проведенные в последние годы, имели задачей сравнение эффективности этих средств, причем разница между их опубликованными результатами достигала 50 %.
Одна из ошибок исследователей и врачей, сравнивающих эффективность Орунгала и Ламизила при онихомикозе, состоит, на наш взгляд, в том, что они рассматривают эти препарата как равноценную замену друг другу. В частности, это касается тех случаев, когда врачи предполагают, что все без исключения варианты онихомикоза можно лечить либо одним, либо другим препаратом.
При этом не учитывается, что Орунгал и Ламизил отличаются друг от друга спектром противогрибкового действия, фармакокинетическими свойствами, сродством к роговым структурам ногтя, профилем безопасности и схемой применения.
Широкий спектр действия Орунгала позволяет использовать его при онихомикозе любой этиологии. Орунгал действует и на дерматофиты, и на дрожжевые, и, что особенно важно с учетом отечественных особенностей этиологии, на плесневые грибы, включая Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis и Dematiaceae. Ламизил является препаратом ограниченного спектра действия, однако обладает исключительной активностью в отношении дерматофитов из рода Trichophyton, к которым относятся главные возбудители онихомикоза T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale. Таким образом, если дерматофитная этиология онихомикоза установлена, то лечение можно проводить любым препаратом. Плесневая или дрожжевая этиология предопределяет выбор Орунгала. Под вопросом остается выбор препарата при неустановленной этиологии. Именно этот вопрос постоянно встает перед отечественными врачами, не имеющими возможности подтвердить этиологию выделением культуры возбудителя [1, 10].
При выборе препарата, в зависимости от необходимой продолжительности лечения, ориентируются на известные сроки, в течение которых этот препарат задерживается в ногте. При использовании Орунгала по распространенной схеме пульс-терапии (по 400 мг/сут. в течение первой недели месяца) эти сроки составляют от 11 до 14 мес. в зависимости от числа пульсов (3 или 4). Этот период является наибольшим среди современных системных антимикотиков. Таким образом, при онихомикозе, требующем длительного присутствия препарата в ногте (значения КИОТОС от 12 и выше), предпочтительней применение Орунгала. При необходимости число пульсов можно увеличить, оценивая сохраняющееся в ходе лечения значение КИОТОС.
Особенностью схемы пульс-терапии является ее безопасность, связанная с периодами, когда препарат отсутствует в крови. Тем самым "дается отдых" органам и системам, связанным с трансформацией и выведением препарата (прежде всего, печени), чего при постоянном применении (в случае Ламизила, кетоконазола, гризеофульвина) не происходит. Это позволяет также назначать Орунгал одновременно с другими препаратами, что особенно важно при лечении пожилых пациентов. Вместе с тем, другие современные препараты - флуконазол и Ламизил также имеют вполне удовлетворительный профиль безопасности и отличаются низким риском побочных и токсических явлений [7, 8].
Схемы пульс-терапии системными антимикотиками характеризуются более высокой приемлемостью для пациентов, которые легче переносят это лечение. Продемонстрировано и фармакоэкономическое преимущество пульс-терапии перед стандартными схемами.
Проблема рецидивов. До тех пор, пока в практике дерматологов не появились современные системные антимикотики, рецидивы после лечения онихомикозов были довольно распространенной проблемой. Внедрение новых средств позволило повысить эффективность лечения и за счет этого - снизить частоту рецидивов. Данные в отношении антирецидивной эффективности современных антимикотиков начали накапливаться только после проведения крупных сравнительных исследований середины 1990 гг. Тем не менее, истинная картина частоты рецидивов и возобновления симптомов онихомикоза до сих пор не вполне ясна. Считается, что в настоящее время частота рецидивов этого заболевания составляет около 10 %.
С целью изучения сравнительной эффективности и безопасности лечения онихомикозов нами были исследованы отдаленные результаты их лечения и частота рецидивов у 169 больных, получивших монотерапию системными антимикотиками (Орунгал, Ламизил и кетоконазол) в 1997-2000 гг. Длительность лечения составляла от 2 до 6 мес., что зависело от тяжести клинических проявлений. Во всех случаях лечение проводилось до полного клинико-микологического излечения, не ограничиваясь рамками стандартной схемы.
Наилучшие результаты были отмечены у больных, получавших Орунгал, при этом частота рецидивов составила 4,47 %. У больных, получавших Ламизил и кетоконазол, рецидивы отмечались соответственно в 1,9 (8,33 %) и 2,1 (9,52 %) раза чаще. Наименьшей частотой рецидивов характеризовались пациенты, получавшие терапию большей продолжительности. При этом у больных, получавших 3-месячную системную терапию, рецидивы отмечались в 4 раза чаще, чем у пациентов, получавших 4- или 5-месячную терапию. Большинство рецидивов отмечено у больных после 1 года наблюдения (5,32 %), после 2 лет частота сократилась в 4,5 раза (1,18 %), после 3 - снизилась до 0,59 %.
Динамика частоты рецидивов, убывающей с каждым годом, может свидетельствовать о все еще недостаточно полном по объему лечении, в ряде случаев не адекватном клиническим характеристикам. Отсутствие рецидивов или уменьшение их частоты в отдаленные сроки наблюдения не позволяет выдвигать на первый план проблему реинфекции. По результатам данного исследования, представляется очевидным, что возобновление симптомов онихомикоза происходит, как правило, вскоре после окончания лечения и представляет собой рецидив, следствие неполноценной терапии. Таким образом, участившиеся в последнее время дискуссии о якобы неясной границе между рецидивом и реинфекцией после лечения онихомикоза во многом утрачивают актуальность.
Профилактика онихомикозов. Профилактические мероприятия при онихомикозе сводятся к недопущению развития инфекции у еще не болевших (первичная профилактика) и предупреждению рецидивов или реинфекции у болевших и получивших лечение пациентов (вторичная профилактика). Соответственно уровню профилактических мероприятий мы выделяем личную (индивидуальную) профилактику в отношении отдельных лиц и общественную профилактику, цель которой - предотвращение распространения инфекции среди групп населения. Разновидностью последней является профессиональная профилактика, направленная на предотвращение онихомикоза в отдельных предрасположенных к этому заболеванию коллективах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры).
Меры первичной личной профилактики включают личную гигиену, уход за ногтями, устранение или компенсацию факторов риска, профилактическое использование местных антимикотиков при посещении мест общего пользования, а также своевременное выявление и излечение микоза стоп.
Первичная общественная профилактика во многом обеспечивается санитарно-гигиеническим просвещением населения. Его задачи включают не только рекомендации о том, как избежать заражения, но и разъяснение необходимости лечения для уже болеющих онихомикозом, т. е. своевременных выявления и санации источника инфекции на уровне популяции. Не секрет, что многие больные с многолетним течением инфекции получали лечение в то время, когда не существовало современных высокоэффективных антимикотиков. Такие больные, испытав неудачи терапии и страдая от рецидивов, нередко разочаровываются в возможностях медицины и не верят в излечение онихомикоза. Этим пациентам следует разъяснять возможность излечения и повышать их мотивацию к лечению.
Перспективным является современный вариант общественной профилактики - проекты типа "горячая линия", направленные на привлечение населения с помощью СМИ и предусматривающие телефонную врачебную консультацию с заочной экспресс-диагностикой онихомикоза, способную обеспечить мотивацию обратившихся к проведению терапии.
Другой задачей общественной профилактики являются мероприятия в местах общего пользования, включающие их дезинфекцию и выявление больных микозом стоп или онихомикозом среди обслуживающего персонала и посетителей.
Не всегда заметная для врачей граница между рецидивом и реинфекцией может осложнять меры вторичной профилактики онихомикоза. Мы считаем, что такая граница всегда должна быть четко очерчена. Лучше всего это сделать перед началом лечения онихомикоза и во время его проведения (таблица 1).
